Содержание к диссертации
Введение
Глава первая Обзор литературы 13
1.1. Основные механизмы атерогенеза, современные концепции 13
1.2. Генетические основы дислипидемий и атеросклероза 18
1.3. Проблема рестеноза после чрескожных коронарных вмешательств 33
1.4. Гиполипидемическая терапия во вторичной профилактике коронарной болезни сердца и ее осложнений 42
1.5. Влияние генетических факторов на эффективность терапии статинами 53
Глава вторая Характеристика больных и методы исследования 62
2.1. Клиническая характеристика больных 62
2.2. Методы исследования 66
2.2.1. Электрокардиография 66
2.2.2. Эхокардиография 67
2.2.3. Стресс-эхокардиография с тредмил- тестом 68
2.2.4. Коронарография 70
2.2.5. Лабораторная диагностика 71
2.2.6. Молекулярно-генетический анализ 73
2.3. Статистический анализ 74
Глава третья Собственные наблюдения 76
3.1. Сравнительный анализ клинических, эхокардиографических, ангиографических, лабораторных данных за период наблюдения в двух группах больных ИБС, в зависимости от достижения клинических конечных точек после ЧКВ 77
3.1.1. Сравнительная клиническая характеристика больных на начало наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек 77
3.1.2. Динамика объемных показателей и сократительной функции ЛЖ за период наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек 83
3.1.3. Данные стресс-эхокардиография с тредмил-тестом за период наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек 86
3.1.4. Данные коронарографии и характеристика выполненных первичных ЧКВ в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек 89
3.1.5. Динамика показателей функциональной активности тромбоцитов в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек 93
3.1.6. Динамика показателей липидограммы за период наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек 95
3.1.7. Отдаленные результаты лечения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек 100
3.2. Влияние генетических факторов метаболизма липидов на отдаленные результаты плановых чрескожных коронарных вмешательств 104
3.2.1. Влияние генетического полиморфизма липопротеинлипазы LPL rs285 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС 116
3.2.2. Влияние генетического полиморфизма липопротеинлипазы LPL rs328 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС 128
3.2.3. Влияние генетического полиморфизма липопротеинлипазы LPL rs2083637 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС 139
3.2.4. Влияние генетического полиморфизма липопротеинлипазы LPL rs 10096633 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС 148
3.2.5. Влияние генетического полиморфизма ангиотензин-1 превращающего фермента (АСЕ) (Ins/Del) rs4341 на клинические результаты ЧКВ у больных ИБС 157
3.2.6. Влияние генетического полиморфизма пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 PCSK9 rs505151 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС 165
3.3. Влияние генетических факторов на эффективность терапии статинами у пациентов после плановых чрескожных коронарных вмешательств 173
3.3.1. Влияние генетического полиморфизма Аполипопротеина Е АроЕ rs405509 на эффективность терапии статинами и клинические результаты у пациентов после плановых ЧКВ 179
3.3.2. Влияние генетического полиморфизма АРОЕ rs429358+rs7412 на эффективность терапии статинами и клинические результаты у пациентов после плановых ЧКВ 189
3.4. Предикторы развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС в средне-отдаленные сроки после чрескожных коронарных вмешательств 199
3.5. Описание клинических случаев развития неблагоприятных сердечно сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств, анализ причин 202
3.5.1. Развитие рестеноза стента 202
3.5.2. Развитие рестеноза стента и прогрессирование коронарного атеросклероза вне зоны стентирования 213
3.5.3. Развитие тромбоза стента, прогрессирование коронарного атеросклероза 220
Глава четвертая Обсуждение полученных результатов 227
Выводы 283
Практические рекомендации 283
Литература 283
- Генетические основы дислипидемий и атеросклероза
- Сравнительная клиническая характеристика больных на начало наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек
- Влияние генетического полиморфизма пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 PCSK9 rs505151 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС
- Развитие тромбоза стента, прогрессирование коронарного атеросклероза
Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в области разработки стентов и совершенствующиеся подходы к медикаментозному сопровождению, развитие рестеноза стента, прогрессирование коронарного атеросклероза, тромбоз коронарной артерии, остаются основными факторами, определяющими развитие сердечно-сосудистых событий после интервенционных вмешательств (Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., 2008г.; Алекян Б.Г., 2017г.). Дальнейший прогресс в этой области будет строиться вокруг стратегий, которые еще более повысят безопасность эндоваскулярных вмешательств и снизят частоту кардиальных осложнений после 4KB.
Атеросклероз, главная причина развития коронарной болезни
сердца- комплексное многофакторное заболевание, развивающееся в
результате взаимодействия множества факторов риска,
патофизиологических механизмов и участвующих в них генов. Нарушение метаболизма липидов и дислипидемия- один из ведущих механизмов, лежащий в основе развития заболевания. С другой стороны, патофизиология развития рестеноза после эндоваскулярных вмешательств также сложна и включает взаимодействие множества факторов. После коронарного стентирования ведущими компонентами патогенеза рестеноза являются: раннее формирование мелких агрегатов-тромбов, воспаление, гиперплазия неоинтимы сосуда (вследствие пролиферации гладкомышечных клеток и синтеза экстрацеллюлярного матрикса).
Интенсивно увеличивается количество опубликованных данных о роли генетических факторов, участвующих в регуляции липидного метаболизма, влияющих на риск атеросклероза и коронарной болезни сердца, в развитии рестеноза после 4KB.
Выявление маркеров, определяющих высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после 4KB, может являться важным базисом для выработки оптимальной тактики лечения. Изучение генетических особенностей пациентов, имевших развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств (4KВ), открывает возможности для более глубокого понимания патофизиологии, лежащей в основе их развития. Кроме того, генетические исследования в перспективе могут дать новое видение биологических механизмов, лежащих в основе развития атеросклероза, рестеноза после 4KB и позволят наметить новые стратегии в профилактике и лечении.
Цель исследования. Определить клиническую значимость генетических маркеров, участвующих в метаболизме липидов, их влияние на результаты лечения больных ИБС, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам (4KB).
Задачи исследования.
-
Оценить влияние полиморфизма генов, участвующих в метаболизме липидов, на эффективность терапии статинами у больных ИБС после 4KB.
-
Оценить отдаленные результаты лечения больных ИБС, подвергающихся 4KВ, в зависимости от генетического статуса.
-
Изучить взаимосвязь негативных результатов 4KB в отдаленном периоде (неблагоприятные кардиальные события, обусловленные развитием рестеноза и/или прогрессированием атеросклероза) с наличием генетических маркеров, ответственных за метаболизм липидов.
Научная новизна. Диссертационная работа является первым в нашей стране исследованием, посвященным вопросам влияния генетических
факторов липидного метаболизма на эффективность терапии статинами и результаты лечения больных ИБС, подвергающихся плановым чрескожным коронарным вмешательствам. Научная новизна исследования определяется:
1) Проведен комплексный систематический анализ факторов риска и причин развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в средне-отдаленные сроки после 4KB; 2) Установлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в средне-отделенные сроки после 4KB являются: функциональная активность тромбоцитов на фоне антитромбоцитарной терапии, показатели липидного спектра (преимущественно уровни ЛПНП и общего холестерина) на фоне терапии статинами, а также носительство полиморфных аллелей гена липопротеинлипазы (rs285 (Т), rs328 (G), rs2083637 (G), rsl0096633 (T)); 3) На основании проведенного исследования впервые установлено влияние четырех полиморфизмов гена липопротеинлипазы на результаты чрескожных коронарных вмешательств: rs285 (Т), rs328 (G), rs2083637 (G), rs10096633 (T); 4) Выявлено влияние полиморфизма АСЕ (Ins/Del) rs4341 на риск развития рестеноза стента после 4KB (увеличение риска в 6,3 раза у носителей генотипа ID); 5) Установлена взаимосвязь полиморфизма АпоЕ (аполипопротеина Е) с недостаточной эффективностью терапии статинами у больных ИБС, направляемых на 4KB.
Практическая значимость. На основании проведенного исследования предложена программа диагностического и лабораторного мониторинга больных ИБС, направляемых на плановые 4KB, включающая регулярный контроль липидограммы, при этом уровень ЛПНП должен являться ведущим показателем липидного скрининга и тестирование
функциональной активности тромбоцитов для контроля эффективности липидснижающей и антитромбоцитарной терапии.
Определены предикторы развития неблагоприятных сердечнососудистых событий (инфаркт миокарда, возврат стенокардии, сердечнососудистая смерть) после 4KB. В том числе установлены генетические маркеры высокого риска развития неблагоприятных кардиальных событий после 4KB, что позволяет рекомендовать генетическое тестирование на наличие полиморфных аллелей гена липопротеинлипазы LPL (rs285 (Т), rs328 (G), rs2083637 (G), rs 10096633 (T)) больным, направляемым на 4KB.
Предложены рекомендации по разработке индивидуальной стратегии липидснижающей терапии пациентов, у которых не удается достигнуть целевых уровней липидограммы на фоне стандартных доз статинов и индивидуального подхода к разработке схемы антитромбоцитарной терапии при наличие высокой остаточной агрегационной функции тромбоцитов на фоне стандартных схем антитромбоцитарной терапии.
Реализация результатов исследования. Полученные результаты используются в клинической практике клинико-диагностического отделения ФГБУ «НМИЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева М3 РФ Полученные результаты и практические рекомендации могут быть рекомендованы для передачи в другие кардиохирургические и кардиологические центры и отделения, занимающиеся проблемой лечения больных ИБС.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XX ежегодной сессии ФГБУ «Научного центра сердечнососудистой хирургии им.А.Н.Бакулева М3 РФ с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2016 г.), на XXI ежегодной сессии ФГБУ «Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева М3 РФ с Всероссийской конференцией молодых ученых
(Москва, 2017 г.), на XXIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 20 17 г.).
Диссертация апробирована на объединенной научной конференции клинико-диагностического отделения, отделения рентгенохирургических методов исследования и лечения сердца и сосудов, отделения эндоваскулярных и интраоперационных методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, отдела клинической лабораторной диагностики (25.04.2018г.).
Положения, выносимые на защиту. Полиморфизм генов липидного метаболизма оказывает влияние на частоту развития неблагоприятных кардиальных событий у больных ИБС, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам, вследствие увеличения риска развития рестеноза/тромбоза стента и прогрессирования коронарного атеросклероза вне зон стентирования, а также влияет на эффективность терапии статинами
Полиморфизм гена Аполипопротеина Е (АроЕ rs429358+rs7412 и АроЕ rs405509) связан с недостаточным ответом на липидснижающую терапию статинами у больных ИБС. У носителей полиморфных аллелей липидснижающая терапия статинами в стандартных дозах не приводит к достижению целевых уровней общего холестерина и ЛПНП.
Установлено влияние полиморфизма гена липопротеинлипазы на результаты чрескожных коронарных вмешательств:
риск развития рестенозов и тромбозов стентов, прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях вне зон стентирования, неэффективности стандартной липидснижающей терапии увеличивается у носителей аллели Т rs285;
риск развития прогрессирования коронарного атеросклероза и тромбозов стента увеличивается у носителей аллелей G гз328 и G rs2083637;
повышение риска прогрессирования атеросклероза наблюдается у
носителей аллели Т rs 10096633.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ
(3 тезиса и 3 статьи) в рецензируемых научных журналах, определенных
Высшей Аттестационной Комиссией.
Структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов,
Генетические основы дислипидемий и атеросклероза
Таким образом, дислипидемия- один из ведущих механизмов атерогенеза. В 1913г. отечественными учеными Н.Аничковым и С.Халатовым была сформулирована липидная теория атеросклероза [4]. А в 1961г. в статье под заглавием «Факторы риска развития коронарной болезни сердца» ( Factors of Risk in the Development of Coronary Heart Disease ) доктор Уильям Канель и его коллеги опубликовали результаты исследования Framingham Heart Study, в котором установили взаимосвязь уровня общего холестерина плазмы крови с риском развития ишемической болезни сердца (Kannel et al. [105], 1961г.). Эпидемиологические исследования, такие как Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) показали, что повышение уровня общего холестерина плазмы крови сопровождается увеличением риска смерти. Увеличение общего холестерина на 1% сопровождается увеличением риска развития ИБС на 2% (MRFIT study. Martin MJ et al., 1986г. [133]). С тех пор были выявлены сотни биомаркеров, сочетающихся с риском коронарной болезни сердца.
На сегодняшний день липопротеины плазмы: ЛПНП, ЛПВП (низкие уровни), Липопротеин (а) и триглицериды установлены как факторы, сочетающиеся с высоким риском коронарной болезни сердца, во многих эпидемиологических обсервационных исследованиях (Di Angelantonio E. et al., 2009г. [66], . Sarwar N. et al., 2007г. [181], Erqou S. et al., 2009г. [70]. Уровни этих липидов во многом генетически детерминированы- около половины межиндивидуальных различий в их концентрации обусловлены носительством генетических вариантов.
Начиная с 70хх годов XX века (начиная с работ Goldstein J.L. и Brown M.S., 1974г.) с помощью различных генетических методов были идентифицированы гены, участвующие в липидном метаболизме, влияющие на риск атеросклероза и коронарной болезни сердца (см. Рис. № 2-6). Были выявлены гены, ответственные за развитие семейной гиперхолестеринемии, а также другие наследственные нарушения липидного метаболизма. Развитие этих патологических синдромов связано как с носительством редких генетических вариантов (которые имеют частоту в популяции 0,01), вызывающих мутации, приводящие к снижению/отсутствию или усилению функции кодируемого белка, так что это приводит к синтезу значительно измененного продукта.
Распространенные генетические варианты (частота встречаемости которых в популяции составляет 0,05), оказывающие умеренное воздействие на функцию гена, также модулируют уровни липидов в плазме, хотя это воздействие осуществляется в полигенной форме (т.е. принимает участие большое количество генов). Чрезвычайно перспективным направлением является использование метода всегеномного исследования ассоциаций (GWAS), в котором крупные когорты пациентов генотипируются на миллионы однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphisms (SNP)) целого генома. Затем для каждого SNP пациенты с одним генотипом сравниваются с пациентами с другим генотипом для оценки, существует ли фенотипическая разница. Такой подход позволяет выявлять геномные локусы, содержащие ген или его функциональный элемент, влияющие на фенотип. Относительно уровней липидов плазмы крови методом GWAS идентифицировано в исследовании на 100000 человек 95 локусов, влияющих на уровни ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов и общего холестерина (Teslovich T.M., et al., 2010г. [190]), в последующем исследовании (Wilier C.J. et al., 2013г. [213]) было идентифицировано 157 локусов.
Генетические локусы, влияющие на уровни ЛПНП.
Первоначальные исследования пациентов с семейной гиперхолестеринемией идентифицировали мутацию в гене рецептора ЛПНП- LDLR, вызывающую отсутствие функции данного гена, что сочетается с высокими уровнями ЛПНП, ранней манифестацией ИБС, проявляющейся еще в детстве (пионерские исследования Brown и Goldstain в 1985г. [46], [47]).
Биологический механизм, лежащий в основе развития гиперхолестеринемии заключается в том, что белковый продукт гена LDLR- рецептор ЛПНП, находится на плазматической мембране и отвечает за поглощение частиц ЛПНП из кровотока в клетку, внутри которой частицы ЛПНП деградируют. Нарушение функции данного рецептора приводит к значительному повышению уровней ЛПНП в плазме крови (Lehrman M.A. et al. 1985г. [123] [124]). Мутации в гене LDLR обуславливают от 85% до 90% случаев семейной гиперхолестеринемии. Распространенные мутации гена LDLR включают: инсерции, делеции, мисенс, нонсенс изменения, нарушающие основные этапы функционирования рецептора ЛПНП.
В дальнейшем были идентифицированы мутации в генах APOB и PCSK9 у пациентов с семейной гиперхолестериенемией (Soria L.F. et al., 1989г. [186], Abifadel M. et al., 2003г. [27]). Ген APOB кодирует Аполипопротеин B poB)- ключевой компонент частиц ЛПНП, являющийся белком, через который рецептор ЛПНП связывается с частицами ЛПНП- и способствует их поглощению клетками. Конкретные мутации APOB приводят к нарушению взаимодействия между рецептором ЛПНП и его лигандом АpoB, что приводит к увеличению концентрации ЛПНП в плазме, раннему развитию атеросклероза и ИБС.
PCSK9 кодирует белок пропротеин конвертазу субтилизин/кексинтип тип 9, которая является секретируемой протеазой, опосредующей деградацию рецептора к ЛПНП. PCSK9 секретируется в плазму печенью и связывается с подобной эпидермальному фактору роста (EGF) последовательностью внутри внеклеточного домена рецептора ЛПНП. После интернализации связывание PCSK9 с рецептором ЛПНП усиливается, не позволяя рецепторам ЛПНП циркулировать на поверхность клетки и приводя к их разрушению внутри клеток. Чрезмерная экспрессия PCSK9 у трансгенных мышей или инфузия рекомбинантного PCSK9 снижают уровень рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, приводя к гиперхолестеринемии (Young S.G. et al., 2012г. [218]).
Мутации гена PCSK9, вызывающие повышение функции белка PCSK9, приводят к развитию семейной гиперхолестеринемии, вследствие ингибирования удаления частиц ЛПНП из кровотока. Наоборот, мутации, вызывающие снижение функции белка PCSK9, приводят к увеличению уровней рецептора ЛПНП и уменьшению концентрации ЛПНП в сыворотке крови.
Таким образом, раскрытие биологической и клинической роли вариантов LDLR, APOB и PCSK9 дают сильный аргумент в пользу причинно-следственной связи между уровнями ЛПНП в сыворотке и риском ИБС. Мутации в данных генах вызывают нарушения механизмов одного биологического пути- поглощения частиц ЛПНП рецепторами ЛПНП, который непосредственно модулирует концентрацию ЛПНП в плазме (см. Рис. № 7).
Сравнительная клиническая характеристика больных на начало наблюдения в двух группах больных, в зависимости от достижения клинических конечных точек
При сравнении клинико- анамнестических данных на начало наблюдения по возрастным показателям, половому составу больные двух групп не различались. Средний возраст больных на начало наблюдения составил в 1 группе- 61,2±2,05 года, во 2 группе- 58,7±1,2 лет (р 0,05). 1 группу составили 23 (82%) мужчины и 5 (18%) женщин; 2 группу- 45 (80%) мужчин и 11 (20%) женщин (р 0,05).
Анализ традиционных факторов риска ИБС, наличие которых предрасполагает к прогрессированию атеросклеротического процесса, показал, что по основным факторам риска группы существенно не различались. Так, анамнез курения имели 14 (50%) пациентов 1 группы и 23 (41%) пациента во 2 группе (р 0,05). Артериальной гипертензией страдали 75% пациентов 1 группы и 71% во 2 группе (р 0,05). Малоподвижный образ жизни, гиподинамию отмечали 46% пациентов 1 группы и 38% 2 группы (р 0,05). Ожирением страдали 18 (64%) пациентов 1 группы и 36 (64%) 2 группы (р 0,05). Средний показатель индекса массы тела не различался существенно между группами. Так, в 1 группе он составил 28,1±0,87 кг/м2, во 2 группе- 29,0±1,0 кг/м2 (р 0,05). Сахарным диабетом страдали 6 (21%) пациентов 1 группы и 11 (20%) пациентов 2 группы (р 0,05). Семейный анамнез коронарной болезни сердца отмечался у 10 (36%) пациентов 1 группы и у 16 (29%) 2 группы (р 0,05).
В целом, следует отметить, что частота встречаемости всех основных факторов риска ИБС была выше в 1 группе, но различия между группами не достигали статистической значимости. Среди проанализированных факторов риска на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ (возврат стенокардии, инфаркт миокарда после ЧКВ, сердечнососудистая смерть) оказывали лишь слабое влияние анамнез курения (ф=0,085), малоподвижный образ жизни (ф=0,086), отягощенная наследственность по ИБС (ф=0,073). Остальные факторы риска не оказывали влияния на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (см. Табл. № ).
Длительность ИБС существенно не различалась у больных двух групп и составила в 1 группе 4,25±0,88 лет, во 2 группе- 3,25±1,05 лет (р 0,05). У большинства пациентов обеих групп до проведения первичного ЧКВ отмечались тяжелые проявления коронарной недостаточности- стенокардия высокого функционального класса. Стенокардия 1-2 ФК отмечалась в 1 группе у 4 (14%), во 2 группе- у 9 (16%) (р 0,05). Стенокардия 3-4 ФК имела место в 1 группе у 23 (82%) больных, во 2 группе- у 44 (79%) (р 0,05). Безболевая форма ишемии миокарда определялась у 1 (4%) пациента в 1 группе и у 3 (5%) больных во 2 группе (р 0,05). Инфаркт миокарда в анамнезе перенесли 11 (39%) больных 1 группы и 27 (48%) пациентов 2 группы (р 0,05). Среднее количество перенесенных в анамнезе инфарктов миокарда у 1 больного составило в 1 группе- 0,8±0,09, во 2 группе- 0,69±0,04 (р 0,05). НеР-волновой инфаркт миокарда перенесли в анамнезе 3 (10%) пациента 1 группы и 11 (19%) пациентов 2 группы (р 0,05). Q-волновой инфаркт миокарда перенесли 8 (29%) пациентов 1 группы и 16 (29%) пациентов 2 группы (р 0,05). Пациентов с постинфарктной аневризмой ЛЖ не было среди больных обеих групп.
Симптомы хронической сердечной недостаточности I-II ФК (NYHA) отмечались у 5 (18%) пациентов 1 группы и у 7 (13%) во 2 группе (р 0,05). Больных с тяжелыми проявлениями хронической сердечной недостаточности (III-IV ФК) не было среди пациентов, вошедших в данное исследование.
Мультифокальный атеросклероз- атеросклеротическое поражение двух и более сосудистых бассейнов (брахиоцефальных артерий, артерий нижних конечностей, почечных артерий, висцеральных артерий) несколько чаще встречался у больных 1 группы, но различия не достигали статистической значимости. Так наличие мультифокального атеросклероза было диагностировано у 7 (25%) пациентов 1 группы и у 6 (11%) пациентов 2 группы (р 0,05). Среди них поражение двух сосудистых бассейнов встречалось в 1 группе у 6 (21%) больных, во 2 группе- у 5 (9%) (р 0,05). Поражение трех сосудистых бассейнов встречалось в 1 группе у 1 (4%) больного, во 2 группе- также у 1 (2%) больного (р 0,05). Следует сказать, наличие мультифокального атеросклероза сочеталось с умеренным повышением риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ (ф=0,19). По частоте сопутствующих заболеваний группы существенно не различались. Язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки страдали 2 (7%) пациента 1 группы и 6 (11%) пациентов 2 группы (р 0,05). Хроническим заболеванием почек страдали 13 (46%) пациентов 1 группы и 18 (32%) 2 группы (р 0,05). Медикаментозная терапия. Медикаментозная терапия пациентов проводилась в соответствии с действующими клиническими рекомендациями (Рекомендации Американской Коллегии Кардиологов (ЛССЕ)/Американской Ассоциации Сердца (АНА)/Общества сердечно-сосудистой Ангиографии и Интервенций (SCAI) по чрескожным коронарным вмешательствам, 2011г., Рекомендации по реваскуляризации миокарда Европейского Общества Кардиологов (ESC) и Европейской Ассоциации Кардиоторакальных Хирургов (EACTS), 2014г., Рекомендации ACCF/AHA/Американской Коллегии Терапевтов (ЛCP)/Американской Ассоциации Торакальных Хирургов (ЛЛTS)/Ассоциации Медсестер Профилактики сердечнососудистых заболеваний(PCNЛ)/SCЛI/Общества Торакальных Хирургов (STS) по диагностике и лечению пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, 2012г., Рекомендации ESC по лечению стабильной коронарной болезни сердца, 2013г.).
В течение 1 года после выполнения ЧКВ все пациенты принимали двойную антиагрегантную терапию (аспирин 100мг/сут+клопидогрел 75мг/сут), затем- монотерапия аспирин в дозе 100мг/сут. Проводился контроль агрегационной функции тромбоцитов (до выполнения ЧКВ, непосредственно после ЧКВ, через 1 месяц, через 3 месяца, через 6 месяцев и 1 год после процедуры). При недостаточном ответе функции тромбоцитов на двойную антитромбоцитарную терапию, проводилась коррекция схемы терапии: исключались межлекарственные взаимодействия препаратов, имеющих конкурентный метаболизм в системе цитохрома Р450 (ингибиторы протонной помпы (омепразол), аторвастатин), коррекция сахароснижающей терапии у пациентов с сахарных диабетом, при необходимости увеличивалась доза аспирина до 300мг/сут или клопидогрела до 150мг/сут для достижения целевых уровней агрегационной способности тромбоцитов.
Бетаадреноблокаторы (бисопролол) принимали большинство пациентов обеих групп: в 1 группе- 23 (82%) пациента, во 2 группе- 42 (75%) (р 0,05). Ингибиторы АПФ (Периндоприл, Квинаприл, Хинаприл) получали 19 (68%) пациентов в 1 группе и 43 (77%) во 2 группе (р 0,05). Антагонисты кальция (амлодипин) принимали несколько больше пациентов в 1 группе, что было необходимо для коррекции артериальной гипертензии: в 1 группе 11 (39%) пациентов, во 2 группе- 7 (13%) (р=0,01).
Все пациенты получали терапию статинами: аторвастатин 26 (92%) пациентов 1 группы и 48 (86%) 2 группы (р 0,05); розувастатин 1 (4%) пациент 1 группы и 4 (7%) пациента 2 группы (р 0,05); симвастатин 1 (4%) пациент 1 группы и 4 (7%) пациента 2 группы (р 0,05). Средняя суточная доза аторвастатина (на начало наблюдения) была несколько больше у пациентов 1 группы: в 1 группе она составила 21,3±1,57 мг/сут, во 2 группе- 17,0±1,37 мг/сут (р=0,049). Проводилась коррекция гиполипидемической терапии у тех пациентов, у которых не отмечалось достижения целевых уровней липидограммы в виде увеличения дозы статина или замены на розувастатин, у части пациентов к терапии статином добавлялся фибрат. Всем пациентам объяснялась необходимость обязательного приема статинов ( см.Табл. № 4)..
Влияние генетического полиморфизма пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 PCSK9 rs505151 на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ у больных ИБС
PCSK9 играет важную регуляторную роль в гомеостазе липидов. Связывание PCSK9 с EGF-A доменом рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) приводит к деградации рецептора. Уменьшение количества рецепторов липопротеинов низкой плотности, в свою очередь, вызывает пониженный метаболизм липопротеинов низкой плотности, что приводит к гиперхолестеринемии. Кроме того, молекулярные механизмы, регулирующие синтез PCSK9 и рецепторов ЛПНП во многом пересекаются, что может обусловливать снижение эффективности статинов.
Ген PCSK9 расположен на хромосоме 1p32.3. Идентифицированы мутации в гене PCSK9, приводящие как к повышению, так и снижению способности конвертазы разрушать рецептор-ЛПНП. В первом случае (мутации gain-of- function: E670G) имеет место снижение плотности рецепторов-ЛПНП на гепатоците. Это состояние приводит к развитию дислипидемии. Во втором случае (мутации loss-of-function: R46L, Y142X, C679X), напротив, происходит повышение экспрессии рецепторов-ЛПНП, снижение уровней ЛПНП. Учитывая важную роль, которую PCSK9 играет в метаболизме холестерина, не удивительно, что данная молекула стала активно изучаться как мишень для терапевтического воздействия в коррекции дислипидемии.
Полиморфизм PCSK9 rs505151 (также известный как E670G или 23968A G), в частности, носительство аллели G, приводит к развитию гиперхолестеринемии- повышению уровней ЛПНП (исследование TexGen). В связи с этим, нами было проведено изучение влияния данного полиморфизма на эффективность терапии статинами у больных ИБС и клинические результаты ЧКВ.
Частоты аллелей и генотипов PCSK9 rs505151 (E670G) у пациентов, вошедших в наше исследование, представлены в Табл. № 28 . Частота генотипа АА составила 0,86, генотипа AG- 0,14 , пациентов с генотипом GG не было в нашем исследовании. Частота аллели А составила- 0,93, аллели G 0,07. Частота аллелей и генотипов в нашем исследовании соответствовала аналогичным значениям в Азии, Европе, США и общей популяции (см. Табл. № 28-29). Частоты генотипов соответствовали теоретически ожидаемым и находились в равновесии Харди-Вайнберга (р 0,05) (см. Табл. № 12).
По возрастным показателям и среднему количеству перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе (до первичного ЧКВ) группы существенно не различались (см.Табл. № ).
Количество больных с мультифокальным атеросклерозом было несколько больше в группе носителей генотипа АА, но различия между группами были статистически недостоверны. Так, в 1 группе мультифокальный атеросклероз был диагностирован у 15 (21%) больных, во 2 группе- у 1 (8%) пациента (р 0,05). Из них, поражение 2 сосудистых бассейнов имело место у 10 (14%) больных 1 группы и у 1 (8%) пациента 2 группы (р 0,05). Поражение трех сосудистых бассейнов было выявлено только у 5 (7%) больных 1 группы, во 2 группе больных с поражением трех сосудистых бассейнов не было.
Операции на периферических сосудах за период наблюдения были выполнены 7 (10%) больным 1 группы: стентирование артерий нижних конечностей- 3 (4%) пациентам, каротидная эндартерэктомия- 3 (4%), стентирование почечной артерии- 1 (2%) пациенту. Пациентам 2 группы операции на периферических сосудах не выполнялись.
Влияние полиморфизма PCSK9 rs505151 (E670G) на эффективность терапии статинами у больных ИБС. Анализ показателей липидограммы пациентов двух групп на фоне регулярного приема статинов не выявил значимых различий между группами. Уровни ЛПНП были умеренно повышены в обеих группах, и существенно между группами не различались. ЛПНП в 1 группе- 2,49±0,12 мМоль/л, во 2 группе- 2,41±0,12 мМоль/л (р 0,05).
Уровни общего холестерина, ЛПВП, триглицеридов были на уровне целевых значений и между группами не различались. Показатели общего холестерина в 1 группе- 4,17±0,14 мМоль/л, во 2 группе- 4,2±0,16 мМоль/л (р 0,05). В 1 группе средние значения ЛПВП составили- 1,25±0,17 мМоль/л, во 2 группе- 0,92±0,08 мМоль/л (р 0,05). Средний уровень триглицеридов в 1 группе- 1,57±0,09 ммоль/л, во 2 группе- 1,4±0,34 ммоль/л (р 0,05). Индекс атерогенности также существенно между группами не различался: в 1 группе- 3,24±0,15, во 2 группе- 3,32±0,44 (р 0,05).
Характеристика выполненных эндоваскулярных вмешательств. Среднее количество пораженных коронарных артерий у 1 больного и индекс Syntax SCOR были сходными в обеих группах. Среднее количество пораженных коронарных артерий у 1 больного в 1 группе составило I, 99±0,09, во 2 группе- 2,17±0,23 (р 0,05). Syntax SCOR в 1 группе II, 7±0,71, во 2 группе- 12,0±1,59 (р 0,05).
Среднее количество стентированных коронарных артерий у 1 больного и среднее количество имплантированных стентов также были идентичными у больных обеих групп. В 1 группе в среднем у одного больного было стентировано 1,42±0,07 коронарные артерии, во 2 группе- 1,58±0,25 (р 0,05). В 1 группе у одного больного в среднем установлено 1,75±0,09 стентов, во 2 группе- 2,0±0,36 (р 0,05). По соотношению стентов с лекарственным покрытием и голометаллических различий между группами также не было: в 1 группе оно составило 63 (88%) и 9 (12%), во 2 группе - 10 (83%) и 2 (7%), соответственно (р 0,05).
Отдаленные клинические результаты ЧКВ. За период наблюдения после ЧКВ инфаркт миокарда перенесли 7 (10%) пациентов 1 группы и 1 (8%) пациент 2 группы (р 0,05).
Возврат стенокардии после ЧКВ несколько чаще отмечался у больных 2 группы, но различия не были статистически значимы. В 1 группе возврат стенокардии отмечался у 18 (25%) больных, во 2 группе- у 6 (50%) (р 0,05). В 1 группе возврат стенокардии 1-2ФК отмечался у 5 (7%) пациентов, 2- 3ФК- у 13 (18%) больных, не было стенокардии у 54 (75%) пациентов. Во 2 группе возврат стенокардии 1-2ФК имел место у 2 (17%) пациентов (р 0,05 в сравнении с 1 группой), 3-4 ФК у 4 (33%) (р 0,05 в сравнении с 1 группой), не было стенокардии у 6 (50%) пациентов (р 0,05 в сравнении с 1 группой). Случай сердечно-сосудистой смерти был зафиксирован у 1 (1%) больного 1 группы.
Общее количество неблагоприятных сердечно-сосудистых событий было несколько больше в группе носителей генотипа AG, но различия между группами были статистически незначимы: в 1 группе этот показатель составил 26 (36%), во 2 группе- 7 (58%) (р 0,05).
Данные коронарографии в отдаленные сроки после ЧКВ. Контрольная коронарография после ЧКВ была выполнена 29 больным в 1 группе и 7 пациентам во 2 группе. По частоте развития рестенозов внутри имплантированных стентов и прогрессированию коронарного атеросклероза вне зоны стентирования не было выявлено значимых различий между группами.
Развитие тромбоза стента, прогрессирование коронарного атеросклероза
С 2006г. пациент страдает ИБС, с этого времени отмечает появление сжимающих болей за грудиной при физических нагрузках. В 2007г. был госпитализирован в НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН для проведения обследования и лечения. При коронарографии было выявлено: стенозы ПКА в п/3 80%, в с/3 70%; ОВ- сужение в с/3 перед отхождением ВТК- 60%, ПМЖВ- без сужений. Правый тип коронарного кровообращения. В связи с наличием клинической картины стенокардии и развитием стресс-индуцированной ишемии миокарда при проведении стресс- теста в области задней стенки ЛЖ 2.10.2007г. пациенту было выполнено стентирование ПКА стентом RX DRIVER 4,5- 15,0мм. с хорошим ангиографическим и клиническим результатом. После процедуры приступов стенокардии пациент не отмечал. Был выписан из клиники с рекомендациями приема следующих препаратов: Плавикс 75 мг- 1 р/д в течение 1 года после процедуры, Аспирин-кардио 100мг- 1 р/д постоянно, Конкор 5 мг/сут, Липримар 20мг/сут.
С сентября 2008г. пациент стал отмечать возобновление приступов стенокардии с постепенным прогрессированием. 7.10.2008г. у пациента развился интенсивный затяжной приступ ангинозных болей, сопровождавшийся резкой слабостью, холодным потом, боли не купировались после приема 4 таблеток нитроглицерина. Была вызвана бригада скорой помощи, на ЭКГ зарегистрирована элевация сегмента ST в отведениях II, III, aVF, реципрокные изменения в грудных отведениях. С диагнозом острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST нижней стенки ЛЖ пациент был госпитализирован в НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. Пациенту в неотложном порядке была выполнена коронарография, при которой выявлено: окклюзия ПКА в п/3 (тромбоз), ПМЖВ- сужение в п/3 80%, ОВ- стеноз в с/3 перед отхождением ВТК- 80%. 7.10.2008г. в неотложном порядке было выполнено эндоваскулярное вмешательство на инфаркт-связанной коронарной артерии- реканализация и стентирование ПКА 2 стентами: Taxus 3,5-32 мм и Taxus 4,0-24 мм. с хорошим ангиографическим и клиническим эффектом. Состояние больного стабилизировалось. Затем 20.10.2008г. в плановом порядке пациенту было выполнено стентирование двух других пораженных коронарных артерий: средней трети ПМЖВ стентом Cypher 3.0-33.0мм с последующей постдилатацией его проксимального сегмента коронарным баллоном 3,515,0 мм (20 атм.) и с/3 ОВ стентом Endeavor Resolut 2,25-18.0 мм. При контрольной коронарографии- хороший ангиографический результат. После выполненных процедур приступов стенокардии нет. Пациент выписан из клиники с рекомендациями продолжить прием следующих препаратов: Плавикс 75мг- 1 р/д в течение 1 года после процедуры, Аспирин-кардио 300мг- 1 р/д в течение 6 месяцев, затем- 100мг/сут постоянно, Конкор 5 мг/сут, Липримар 20мг/сут.
Данные инструментальных и лабораторных обследований пациента за период наблюдения: 2007г. Данные эхокардиографии: КДО- 160мл, КСО- 70мл, ФВ ЛЖ- 55%. Сократительная функция: зон асинергии нет. Левое предсердие- 3.6 см. Клапанный аппарат без патологии.
Стресс-эхокардиография с тредмил-тестом: Порог толерантности- 2 ступень по Брюсу. Общее время нагрузки- 5 мин. Проба прекращена из-за развития типичного приступа стенокардии. По ЭХОКГ отмечается развитие гипокинеза задней стенки ЛЖ.
Проба положительная с развитием стресс-индуцированной ишемии миокарда в области задней стенки ЛЖ.
2008г. Данные эхокардиографии (7.10.2007г.): КДО- 180мл, КСО- 105мл, ФВ ЛЖ- 46%. Сократительная функция: акинез задней стенки ЛЖ на всем протяжении, умеренный гипокинез передней стенки ЛЖ. Митральный клапан: регургитация 1 ст. Трикуспидальный и аортальный клапаны- без патологии.
Данные эхокардиографии (18.10.2007г.): КДО- 180мл, КСО-95мл, ФВ ЛЖ-50%. Сократительная функция: умеренный гипокинез задней и передней стенок ЛЖ. Митральный клапан: регургитация 1 ст. Трикуспидальный и аортальный клапаны- без патологии. Правый желудочек- 2,7 см., правое предсердие- 3.0 см.
Анализ показателей липидограммы пациента за период наблюдения показал значительное повышение уровней общего холестерина и ЛПНП во всех временных точках исследования, не смотря на регулярный прием Липримара 20мг/сут (см. Табл. № 48).
Таким образом, анализ данного клинического случая показывает, у пациента, которому было выполнено первичное ЧКВ ПКА, через год после проведенного лечения развился острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST нижней стенки ЛЖ. При контрольной коронарографии был выявлен тромбоз стента в ПКА и прогрессирование атеросклероза в ПМЖВ и ОВ. В течение года после первичной эндоваскулярной процедуры пациент принимал лекарственную терапию, соответствующую современным клиническим рекомендациям: двойная антитромбоцитарная терапия (Аспирин 100мг/сут+Клопидогрел 75мг/сут), постоянный прием статинов (Липримар 20мг/сут), бетаадреноблокаторов (Конкор). Не смотря на принимаемую терапию анализ показателей липидограммы пациента за период наблюдения показал значительное повышение уровней общего холестерина и ЛПНП во всех временных точках исследования.
Таким образом, факторами, которые могли способствовать развитию тромбоза стента и прогрессированию коронарного атеросклероза в других коронарных артериях через 1 год после первичного ЧКВ, могут являться следующие:
1) Недостаточное снижение уровней атерогенных липидов сыворотки крови (общего холестерина и ЛПНП), не смотря на регулярный прием статинов;
2) Носительство следующих полиморфных генетических вариантов:
Носительство четырех полиморфных вариантов гена липопротеинлипазы, из них три гомозиготные варианты: LPL rs285 (ТТ), LPL rs328 (GG), LPL rs2083637(GG), LPL rs10096633 (СТ), которые связаны с повышением риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ;
Носительство полиморфного варианта гена АпоЕ (гомозиготного варианта) АроЕ rs405509 (СС)