Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Левожелудочково-артериальное взаимодействие при артериальной гипертонии: методологические аспекты и клиническое значение 12
1.2. Анализ интенсивности волны 22
1.3. Влияние артериальной нагрузки на структуру и функции левого желудочка при артериальной гипертонии 33
1.4. Эффекты антигипертензивной терапии на параметры левожелудочково-артериального взаимодействия и пульсовой волны 38
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Характеристика пациентов с неосложненной нелеченой артериальной гипертонии, включенных в исследование 40
2.2. Методы исследования
2.2.1 Клиническое измерение артериального давления 42
2.2.2 Суточное мониторирование артериального давления 42
2.2.3 Оценка характеристик центральной пульсовой волны и параметров артериальной ригидности 42
2.2.4 Оценка структурно-функционального состояния миокарда 43
2.2.5 Проба с изометрической нагрузкой 45
2.2.6 Оценка левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка
2.3. Клинико-фармакологическое исследование 46
2.4. Статистический анализ результатов исследования 49
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1. Результаты изучения характеристик левожелудочково-артериального взаимодействия, эффективности работы левого желудочка, артериальной ригидности и их клинических ассоциаций у больных артериальной гипертонией среднего возраста 50
3.2. Характеристика левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка у пациентов молодого возраста з
3.3. Параметры левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка в ответ на изометрическую физическую нагрузку 81
3.4 Параметры левожелудочково-артериального взаимодействия и энергетики сердца в ответ на изометрическую физическую нагрузку после монотерапии бисопрололом и комбинированной терапии бисопрололом/амлодипином 91
3.5 Результаты изучения эффектов 4-недельной терапии бисопрололом, с переходом на комбинацию бисопролол/амлодипин 93
ГЛАВА 4. Обсуждение 99
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список литературы
- Влияние артериальной нагрузки на структуру и функции левого желудочка при артериальной гипертонии
- Клиническое измерение артериального давления
- Оценка левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка
- Характеристика левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка у пациентов молодого возраста
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Артериальная гипертония (АГ) является ведущим фактором риска развития сердечно
сосудистых заболеваний, в том числе, сердечной недостаточности. - основной
причины смертности населения в Российской Федерации, несмотря на достигнутые
успехи в медикаментозном и профилактическом лечении [Бойцов С.А., 2016].
Сердце и сосуды – основные органы-мишени АГ. Концепция левожелудочково-
артериального взаимодействия (ЛЖАВ), или взаимодействия между сердцем как
насосом и артериальной системой как нагрузкой, позволяет описать
функционирование сердца и сосудов как единой системы, адаптацию сердечнососудистой системы к физической нагрузке, по-новому взглянуть на патогенез сердечной недостаточности, а так же дает открывает возможности для поиска новых терапевтических мишеней для профилактики ее развития при АГ [Кобалава Ж.Д. 2014, Wohlfahrt P., 2015]. ЛЖАВ определяется отношением артериального эластанса (Eа) к левожелудочковому (Ees). Эластансы - это комплексные характеристики артериальной системы и желудочков сердца, которые определяются сложным взаимодействием структурных и функциональных параметров. Еа отражает постнагрузку на ЛЖ и формируется импедансом аорты, артериальным комплайнсом, артериальной жесткостью, общим периферическим сосудистым сопротивлением, продолжительностью систолы и диастолы. Ees является независимым от постнагрузки, преднагрузки и ЧСС и характеризует жесткость ЛЖ в конце систолы [Guarracino F, 2013, Saba P, 2014].
Левожелудочково-артериального взаимодействие при АГ изучено недостаточно, результаты проведенных исследований, противоречивы. Характер изменения ЛЖАВ в ответ на физическую нагрузку до конца не ясен, данные исследований противоречивы - от сохранения Ea/Ees в оптимальном диапазоне за счет пропорционального роста эластансов до возможности выявления нарушений при проведении нагрузочных проб [Bombardini T, 2013, Kuznetsova Т, 2012]
Остается не ясным, на каком этапе появляется нарушение ЛЖАВ при АГ - до или
после развития ремоделирования ЛЖ, его гипертрофии и диастолической
дисфункции. Этот аспект обусловливает актуальность выполнения исследования у
молодых людей с верифицированной АГ, а также с использованием современных
методов оценки центральной гемодинамики. Центральное АД лучше отражает
нагрузку на ЛЖ чем периферическое, так как определяется эластическими характеристиками крупных артерий, структурно-функциональным состоянием артерий среднего калибра и микроциркуляторного русла и является показателем, косвенно отражающим состояние всего сердечно-сосудистого русла.
Артериальный и желудочковый эластанс, индекс ЛЖАВ и параметры центральной
гемодинамики рассматриваются в качестве потенциальной мишени для
терапевтического воздействия [Saba P.,2014], однако исследования эффектов антигипертензивных препаратов на комплекс этих параметров единичны. В большей степени изучены эффекты препаратов на характеристики центральной пульсовой волны, при этом установлены существенные межклассовые различия, которые не выявляются при оценке периферического АД [Manisty C., 2013, McGaughey T, 2016]. Бета-блокаторы (ББ) активно используются в качестве антигипертензивной терапии, однако в последнее время наметилась тенденция к понижению их значимости в ряде рекомендаций по лечению АГ. Это может быть связано с повышением индекс
прироста и, соответственно, меньшими возможностями в отношении снижения центрального САД, чем периферического, описанного для этого класса препаратов [Shah N., 2011, Aparicio L, 2015]. В связи с этим представляет интерес изучение эффектов комбинирования ББ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция, которые эффективно снижают аортальное систолическое АД как в отношении параметров центральной гемодинамики, артериальной ригидности, так и характеристик ЛЖАВ.
Таким образом, представляется актуальным изучение параметров ЛЖАВ покое и в условиях физической нагрузки у пациентов с АГ, не осложненной сердечной недостаточностью, анализ взаимосвязей ЛЖАВ с другими характеристиками состояния сердца и артериальной системы в разных возрастных группах, а также оценка эффектов антигипертензивной терапии.
Задачи исследования:
У пациентов с АГ I – II стадии, не получающих антигипертензивную терапию:
1. Изучить характеристики левожелудочково-артериального
взаимодействия и эффективности работы левого желудочка, проанализировать их
взаимосвязь с полом, возрастом, признаками ремоделирования левого желудочка,
характеристиками артериальной ригидности (скоростью распространения пульсовой
волны в аорте), отраженной волны, величиной периферического и центрального
аортального систолического АД.
2. У мужчин молодого возраста (18-27 лет) с АГ изучить параметры
левожелудочково-артериального взаимодействия и проанализировать их
соотношение с признаками субклинического изменения со стороны органов-
мишеней (концентрическое ремоделирование левого желудочка, гипертрофия
левого желудочка, повышенная артериальная ригидность).
-
Изучить изменение параметров левожелудочково-артериального взаимодействия и энергетики левого желудочка в ответ на острое повышение постнагрузки на левый желудочек в пробе с кистевой изометрической физической нагрузкой.
-
Оценить эффекты краткосрочной монотерапии бисопрололом с переходом на комбинированную терапию бисопрололом/амлодипином на характеристики контурного анализа центральной аортальной пульсовой волны и артериальной ригидности, параметры левожелудочково-артериального взаимодействия и энергетики левого желудочка в покое и в пробе с изометрической физической нагрузкой.
Научная новизна.
У пациентов c АГ I-II стадии, не получающих антигипертензивную терапию, на
основании изучения функционирования сердечно-сосудистой системы на основании
неинвазивной оценки индекса левожелудочково-артериального взаимодействия в
покое установлено, что 63% пациентов характеризуются нарушением
функционирования сердечно-сосудистой системы в виде снижения индекса
левожелудочково-артериального взаимодействия (ЛЖАВ) <0,5 (оптимальный
диапазон 0,5-1,2). Снижение индекса ЛЖАВ преимущественно обусловлено
повышением левожелудочкового эластанса. Показано, что независимыми
предикторами указанного типа нарушения ЛЖАВ являются комплексные характеристики ремоделирования артериального русла, отражающие параметры артериальной ригидности и отраженной волны - центральное аортальное систолическое давление и аугментация центральной пульсовой волны.
С использованием пробы с кистевой изометрической физической нагрузкой
впервые описана гетерогенность реакции левожелудочково-артериального
взаимодействия на изометрическую физическую нагрузку. Выделена группа пациентов (30%) с исходным индексом ЛЖАВ<0,5, реагирующих на изометрическую физическую нагрузку нормализацией данной величины за счет снижения исходно высокого желудочкового эластанса и повышения артериального эластанса. Такое изменение индекса ЛЖАВ в ответ на острое повышение постнагрузки может указывать на предрасположенность к срыву адаптации сердечно-сосудистой системы к физической нагрузке.
У молодых мужчин с АГ при изучении состояния органов-мишеней впервые
установлено, что снижение индекса ЛЖАВ <0,5 выявляется в 34% случаев и является
вторым по частоте выявления признаком субклинических изменений сердечно
сосудистой системы (концентрического ремоделирование левого желудочка выявлено
у 53%, гипертрофия левого желудочка - у 13,7%, СРПВ>10 м/с - у 21,6%). При этом
изолированное снижение индекса ЛЖАВ выявляется в 8%. Полученные данные
позволяют рассматривать нарушение левожелудочково-артериального
взаимодействия в ряду ранних признаков изменений сердечно-сосудистой системы при АГ в данной группе пациентов.
При изучении эффектов краткосрочной монотерапии бисопрололом с переходом
на комбинированную терапию бисопрололом/амлодпином в отношении параметров
артериальной ригидности и центральной аортальной пульсовой волны,
левожелудочково-артериального взаимодействия и его компонентов установлено, что повышение аугментации центрального аортального систолического на фоне монотерапии бисопрололом нивелируется при назначении комбинации с амлодипином. Монотерапия бисопрололом приводит к повышению индекса ЛЖАВ за счет снижения желудочкового эластанса без изменения артериального. Переход на указанную комбинацию с амлодипином уменьшает артериальный эластанс, приводя к возврату индекса ЛЖАВ к исходным значениям.
Практическая значимость.
Показана целесообразность дополнительной оценки индекса левожелудочково-артериального взаимодействия при проведении ЭХОКГ у молодых мужчин с АГ с целью более полного анализа субклинических изменений со стороны сердечнососудистой системы.
Показана целесообразность проведения пробы с изометрической физической нагрузкой пациентам с нелеченной АГ I-II стадии и индекса ЛЖАВ <0,5, при этом повышение данной величины до нормальных значений отражает снижение исходно высокого левожелудочкового эластанса, что потенциально может отражать возможность дезадаптации к физической нагрузке.
Установлено, что переход с монотерапии бета-адрноблокатором на его
комбинацию с дигидропиридиновым антагонистом кальция нивелирует
ассоциированное с бета-блокатором повышение аугментации центрального систолического аортального давления, эффективно снижает центральное и периферическое систолическое АД, уменьшает артериальную ригидность, оцененную по скорости распространения пульсовой волны.
Положения, выносимые на защиту.
1. У пациентов с АГ I – II стадии, не получающих антигипертензивную
терапию, нарушение левожелудочково-артериального взаимодействия (ЛЖАВ) в виде снижения индекса ЛЖАВ <0,5 выявляется в 63%, ассоциировано с женским полом и
параметрами, комплексно характеризующими артериальную ригидность, отраженную волну и постнагрузку на левый желудочек - аортальным систолическим давлением и индексом прироста давления в аорте.
-
У мужчин молодого возраста с АГ индекс ЛЖАВ<0,5 -распространенный признак субклинических изменений сердечно-сосудистой системы, частота выявления которого уступает таковой для концентрического ремоделирования левого желудочка, но превышает для гипертрофии левого желудочка и повышенной артериальной ригидности.
-
Реакция характеристик левожелудочково-артериального взаимодействия на острое повышение постнагрузки в пробе с изометрической физической нагрузкой гетерогенна. У 40% встречается тип реакции, указывающий на потенциальную возможность срыва адаптации сердечно-сосудистой системы к физической нагрузке в виду невозможности дальнейшего повышения исходно высокого левожелудочкового эластанса.
-
Переход с монотерапии бисопрололом на его комбинацию с амлодипином устраняет вызванное бета-блокатором повышение аугментации аортального систолического давления, эффективно снижает центральное и периферическое систолическое АД, уменьшает артериальную ригидность. Лечение комбинацией не влияет на иЛЖАВ за счет сбалансированного снижения желудочкового эластанса бета-блокатором и артериального эластанса - амлодипином. Внедрение в практику. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии Медицинского института РУДН, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР Медицинского института РУДН, в практической работе кардиологических и терапевтических отделений, отделения функциональной диагностики ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ.
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии Медицинского института РУДН, кафедры внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ 20 мая 2016 г. Материалы диссертации доложены на ХХV и XXVI Европейских конгрессах по артериальной гипертонии и сердечно-сосудистой профилактике (Милан, 2015, Париж 2016, Флоренция 2016).
Публикации: по результатам диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 125 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 17 отечественных и 198 зарубежных источников. Работа содержит 28 таблицы и 15 рисунков
Влияние артериальной нагрузки на структуру и функции левого желудочка при артериальной гипертонии
Отношение поток-давление и левожелудочково-артериальное взаимодействие могут быть использованы в частотном диапазоне импеданса аорты на входе. В общем, сосудистый импеданс выражает взаимосвязь между давлением и потоком в данном сосуде может быть рассчитан в частотном диапазоне соотношения между соответствующими гармоническими компонентами давления и потока волн при анализе Фурье (Рис.3). Импеданс на входе - это сложная характеристика, графически представленная «модулями» (амплитуды гармоник давления разделены по амплитуде соответствующих компонентов потока) и «фазами» (сдвиг фазы между компонентами гармоник потока и давления) как функция частоты гармоник (Рис.4). Считается, что входной импеданс аорты является наиболее точной оценкой постнагрузки на ЛЖ, т.к. включает в себя постоянный и пульсатильный компоненты артериальной нагрузки [90].
Профиль импеданса на входе такой же, как и во всех основных артериях. Модуль является относительно высоким при нулевой частоте (резистивный компонент, рассчитывается по среднему давлению и среднему потоку), и затем уменьшается с увеличением частоты до минимума, после чего он обычно возрастает до локального максимума, после чего снова падает (Рис.4). Фаза первоначально отрицательная, затем становится положительной примерно, как минимум модуля, затем становится снова отрицательной. Частота, на которой модуль достигает своего минимума, зависит от расстояния до артериального отрезка: больше в бедренной артерии, чем в брюшной аорте, и минимальна в восходящей аорте. Средние модули на высоких частотах соответствуют характеристическому импедансу в аорте33,34 и, таким образом, отражают жесткость аорты. Колебания модуля импеданса вокруг характеристического импеданса связаны с отраженной волной. Изменения свойств сосудов отражаются на профиле импеданса. Вазодилатация, сопровождающаяся снижением сосудистого сопротивления, уменьшает резистивный компонент импеданса, определяет исчезновение меньшего пика модуля и ослабляет колебания фазы [50,134]. Напротив, вазоконстрикция сопровождается ростом резистивного компонента импеданса без дальнейшего заметного изменения модулей и компонентов фазы [134] Импеданс аорты на входе - это хорошо известный индекс постнагрузки на ЛЖ у животных [130] и человека, он используется для оценки левожелудочково-артериального взаимодействия [131, 132]. Однако, сложность расчета, интерпретации и необходимость инвазивной оценки ограничивает его применение в клинической практике. Ограничение, связано с инвазивностью измерения, было преодолено с помощью допплеровской флоуметрии (для оценки потока в восходящей аорте) и тонометрии сонной артерии (для оценки центрального давления в аорте) [97, 120]. Исходя их этих неинвазивных параметров, могут быть рассчитаны модули и фаза импеданса аорты на входе. Kelly and Fitchett [97] продемонстрировали совпадение между значениями импеданса полученными с использованием этого метода и полученными инвазивным способом. Использование почти треугольной формы волны для расчёта импеданса и отраженной волны было предложено Westerhof с соавт. [201]. Этот подход еще более упрощает оценку артериальной функций, и делает ее возможной в клинической практике.Недавно, Qasem and Avolio [152] применяли этот метод, чтобы получить модель для прогнозирования СРПВ только по компонентам пульсовой волны, зараегистрированной на сонной артерии, в группе 46 пациентов. В этой небольшой группе было получено совпадение результатов [152]. Однако, более крупное исследование ASKLEPIOS ( 2500 пациентов, возраст 35-55 лет) [103] не подтвердило точность данного подхода по сравнению с допплеровской флоуметрией аорты. Более того, полученные измерения отраженной волны показали лишь умеренную корреляцию с референсным методом [103]. Учитывая эти данные, упрощенный подход для реконструкции волнового потока (в "треугольное приближение") не может быть рекомендован для оценки отношения давление/поток.
Клиническое измерение артериального давления
Таким образом, в исследуемой популяции больных с неосложненной АГ среднего возраста женщины характеризовались менее выраженными нарушениями морфофункционального состояния миокарда, однако, по сравнению с мужчинами, имели худшие параметры артериальной ригидности, более высокий желудочковый эластанс и 80% женщин имели сниженный индекс ЛЖАВ. Мужчины характеризовались более выраженными нарушениями структурно-функционального состояния миокарда, однако у половины из них индекс ЛЖАВ был в норме. Оценено влияние возраста на исследуемые параметры. У пациентов старше 55 лет отмечена тенденция снижения индекса ЛЖАВ преимущественно за счет роста желудочкового эластанса. При изучении параметров состояния миокарда установлено, что пациенты 55 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами характеризовались более выраженными нарушениями структурно-функционального состояния миокарда (табл. 3.8). Изучение параметров артериальной ригидности и центральной пульсовой волны показало, что больные 55 лет характеризуются более высокими значениями центрального ПД (40±9 и 36±7 мм рт.ст., p 0,05) и давления прироста (11,6±3,6 и 9,1±3,8 мм рт.ст., p 0,01). Различий в прямых характеристиках артериальной жесткости (СРПВ) в зависимости от возраста не выявлено. Изучение параметров ЛЖАВ и эффективности работы ЛЖ выявило достоверно более высокие значения желудочкового эластанса, со снижением индеска ЛЖАВ у больных 55 лет и старше.
При проведении корреляционного анализа у больных с неосложненной АГ выявлено, что индекс ЛЖАВ обратно коррелирует с возрастом (r=-0,19, р 0,05). Не установлено связи с ЧСС и уровнем АД в плечевой артерии, однако выявлена обратная корреляция с центральным систолическим АД (r=-0,37, р 0,05). Установлена прямая связь индекса ЛЖАВ с параметрами центральной пульсовой волны: с амплификацией (r=0,26, р 0,05) и с временем возврата отраженной волны (r=0,26, р 0,05), и обратная с индексом прироста (r=-0,32, р 0,05). Не выявлено связи индекса ЛЖАВ с СРПВ. Выявлена отрицательная связь иЛЖАВ с фракцией выброса ЛЖ (r=-0,70, р 0,05). Не установлено корреляции индекса ЛЖАВ с ГЛЖ и ММЛЖ. При проведении многофакторного регрессионного анализа установлено, что факторами, ассоциирующимися с увеличением Еа, являются цПД и ОПСС. Факторами, ассоциирующимися с повышением Ees, являются увеличение ММЛЖ, ОТС, ИП. Независимыми факторами, ассоциирующимися со снижением Ea/Ees, являются увеличение возраста, рост цСАД, ИП (Таб. 18). Таблица 18
Влияние различных факторов на параметры левожелудочково-артериального взаимодействия. Многофакторный регрессионный анализ. Показатель Еа Ees Ea/Ees Возраст - - p 0,05; = -0,24 цСАД - - p 0,05; = -0,61 цПД p 0,001; = 0,56 - ИП - p 0,001; = 1,5 p 0,05; = -0,60 ОТС - p 0,05; = 0,29 ММЛЖ - p 0,001; = 0,76 ОПСС p 0,05; = 0,13 - 3.2 Характеристика левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка у пациентов молодого возраста
Для выявления различий в более широком возрастном диапазоне внутри пола, был проведен ретроспективный анализ базы данных пациентов мужского пола молодого возраста с установленной первичной гипертонической болезнью, подтвержденной СМАД. Пациенты этой группы были обследованы по тому же протоколу, что и пациенты среднего возраста.
В группе молодых мужчин с АГ (n=97) средний возраст 21±2 года, диапазон индекса ЛЖАВ составлял от 0,3 до 1,2, при этом уменьшение индекса меньше 0,5 (т.е. меньше нижней границы оптимального диапазона) выявлено у 34% человек, 66% пациентов имели нормальные значения иЛЖАВ. Тогда как у пациентов среднего возраста снижение иЛЖАВ было выявлено у 56% (Рисунок 3.5). Достоверных различий индекса ЛЖАВ, артериального и желудочкового эластансов у пациентов среднего и молодого возраста выявлено не было (Таб. 20).
Оценка левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка
Пролечено 28 пациентов. Через 4 недели монотерапии бисопрололом 5 пациентов достигли целевого АД, а 23 были переведены на КонкорАМ с содержанием соответствующей дозы бисопролола и амлодипина 5 мг. Через 2 недели у 6 пациентов сохранялось АД 140/90 мм рт.ст., и им был назначен Конкор АМ с содержанием амлодипина 10 мг и прежней дозой бисопролола. Через 8 недель комбинированной терапии все пациенты достигли целевого АД 140/ 90 мм рт.ст.
В таблице 33 представлена динамика показателей клинического АД в плечевой артерии и ЧСС. Через 4 недели монотерапии бисопрололом отмечено достоверное снижение САД на 11,2 мм рт.ст., ДАД на 7,6 мм рт.ст., урежение ЧСС на 15,7 уд/мин и тенденция к снижению ПД. Переход на фиксированную комбинацию бисопролол/амлодипин привел к дальнейшему снижению САД еще на 13,6 мм рт.ст. и ДАД на 11,1 мм рт.ст. без значимого изменения ЧСС. ПД также достоверно снизилось по сравнению с исходным. Следует отметить, что снижение САД, ДАД и ПД оказалось достоверным не только относительно исходных значений, но и по сравнению с уровнем, достигнутым на фоне монотерапии бисопрололом. Таблица 33. Динамика показателей клинического АД в плечевой артерии и ЧСС Показатель Исходно Бисопролол Бисопролол/Амлодипин САД (мм рт.ст.) 153,9+9,1 142,7+8,3 129,1±5,6 ДАД (мм рт.ст.) 93,0+7,5 85,4+6,3 74,3±4,9 ПД (мм рт.ст.) 58,6±7,9 54,6+6,7 52,7±6,4 ЧСС (уд. в мин) 79,2±4,7 63,5+4,7 62,8±4,9 Примечание: достоверность различий p 0,05 по сравнению с исходным, p 0,05 по сравнению с периодом монотерапии
Изменение показателей СМАД подтверждало динамику клинического АД: достоверное снижение САД и ДАД в дневное и ночное время на фоне бисопролола со значительным усилением эффекта при переходе на фиксированную комбинацию бисопролола/амлодипина (Таб. 34). Монотерапия бисопрололом привела к сопоставимому снижению САД и ДАД, при этом эффект был незначительно в большей степени выражен в дневное время (-8,1 мм рт.ст. для САД и -8,3 мм рт.ст. для ДАД), чем в ночное (-6,4 и -6,0 мм рт.ст., соответственно). Эффект добавления амлодипина привел к более значительному снижению САД (днем -18,2 мм рт.ст, ночью -7,5 мм рт.ст.), чем ДАД (днем -7,5 мм рт.ст., ночью -3,9 мм рт.ст.).
Исходно среди 28 включенных пациентов 17 были дипперами по САД, 8 – нондипперами, 3 – найтпикерами. На монотерапии распределение было, соответственно, следующим: 8, 16 и 4. После комбинированной терапии 19 – дипперы, 4 – нондипперы. Таблица 34.
При анализе с учетом среднесуточного и дневного уровня АД не было выявлено случаев скрытой неэффективности лечения (сохранение АД-24 ч 130/80 мм рт.ст. и/или дневного АД 135/85 мм рт.ст. при достижении уровня клинического АД 140/90 мм рт.ст.). Однако учет уровня ночного АД позволил констатировать, что у 4 из 23 пациентов сохранился его повышенный уровень ( 120/70 мм рт.ст.), т.е. изолированная ночная АГ. В таблице 35 показана динамика показателей контурного анализа центральной пульсовой волны и параметров артериальной ригидности. Монотерапия бисопрололом привела к недостоверному снижению центрального САД (р=0,2), повышению ИП@ЧСС 75 уд/мин (р=0,4) и удлинению длительности систолы (р=0,7). Переход на фиксированную комбинацию бисопролол/амлодипин привел к дальнейшему снижению аортального САД и ПД, изменение которых стало достоверным по сравнению с исходными значениями. Величина ИП@ЧСС 75 уд/мин практически вернулась к исходным значениям. Длительность систолы уменьшилась, но осталась несколько больше, чем исходно. Амплификация ПД достоверно не изменилась, однако имелась тенденция к ее уменьшению: если исходно различия межу периферическим и центральным САД составляли 11,7 мм рт.ст., то после периода монотерапии они составили 8,7 мм рт.ст., а после периода комбинированно терапии 9,6 мм рт.ст.
Важно отметить, что на фоне комбинированной терапии бисопрололом/амлодипином было зарегистрировано достоверное по сравнению с исходным снижение СРПВ. Не было выявлено достоверной корреляции увеличения ИП@ЧСС 75 уд/мин на фоне терапии бисопрололом с урежением ЧСС или удлинением систолы. Не установлено достоверной корреляции между снижением периферического и центрального АД со снижением СРПВ.
Примечание: р 0,05 по сравнению с исходным, p 0,05 по сравнению с периодом монотерапии Сопоставление эффектов препаратов на уровень центрального и периферического САД (рис. 1) показало, что эффект бисопролола был в большей степени выражен в отношении периферического САД. Добавление амлодипина оказало в большей степени эффект на центральное, чем периферическое САД. Суммарно эффект комбинации привел к относительно равномерному эффекту на периферическое и центральное САД.
Характеристика левожелудочково-артериального взаимодействия и эффективности работы левого желудочка у пациентов молодого возраста
Монотерапия бисопрололом в нашем исследовании сопровождалась разным эффектом в отношении периферического и центрального АД: через 4 недели отмечено достоверное снижение САД и ПД в плечевой артерии и отчетливая тенденция к снижению центрального САД и ПД. Возможно, недостоверный эффект мог быть связан с коротким периодом монотерапии. В исследованиях с более длительным сроком наблюдения (исследование КЛЮЧ) [11] было показано, что бисопролол может достоверно снижать центральное САД и ПД. Более того, в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом перекрестном исследовании «Влияние препаратов и пола на пульсовую волну у пациентов с нелеенной артериальной гипертнией и секреция натрийуретического пептида» [64], сравнивалось влияние амлодипина 5 мг, доксазазина 4 мг, лизиноприла 10 мг, бисопролола 5 мг и бендрофлюазида 2,5 мг на периферическое и центральное АД, статистически значимых различий по снижению центрального САД между препаратами не было, однако, изменения индекса прироста на фоне ББ повышались, в отличие от других. Этот эффект ББ связывают с урежением ЧСС, которое позволяет отраженной волне возвращаться в восходящую часть аорты раньше - в систолу, приводя к его аугментации. Эффект является универсальным для всех представителей класса, и не зависит от фармакологических свойств представителей этого класса и может быть причиной недостаточного снижения центрального САД и ПД на фоне ББ [19, 118, 124]. Избавляет ли применение ББ с вазодилатирующим эффектом от повышения индекса аугментации и меньшего эффекта в отношении центрального, чем периферического САД? Данные для ответа на этот вопрос неоднозначны [94, 117, 173, 151]. В исследовании с прямым сравнением атенолола и карведиолола препараты сопоставимо влияли на индекс прироста, но по разному - на амплификацию САД (карведилол увеличивал, атенолол - снижал) [173]. Ретроспективный анализ данных у больных АГ, получавших лечение разными классами антигипертензивных препаратов, в том числе, блокаторами АТ1-рецепторов к ангиотензину II (БРА), атенололом и ББ с вазодилатирующими свойствами, показал, что последние могут обладать профилем эффектов более благоприятным в отношении центрального АД, чем атенолол, но тем не менее уступают таковому у БРА [150].
Двойное-слепое многоцентровое исследование подтвердило, что небиволол в меньшей степени, чем атенолол может увеличивать аугментацию САД [155].
Однако, моделирование с непрямым сопоставлением эффектов в мета-анализе 22 РКИ с включением 1225 больных АГ, у которых использовались ББ без вазодилатирующих свойств (14 РКИ, снижение периферического САД на фоне терапии с 147 до 133 мм рт.ст.) и ББ с вазодилатирующими свойствами (11 РКИ, снижение периферического САД на фоне терапии с 148 до 134 мм рт.ст.), показало, что все ББ снижают центральное САД меньше, чем предполагается исходя из снижения периферического САД. При этом ББ с вазодилатирующими свойствами возможно обладают погранично менее выраженным неблагоприятным эффектом в отношении амплификации, но не аугментации ПД [151]. Нами тестировалась гипотеза, что переход с монотерапии бисопрололом на фиксированную комбинацию бисопролол/амлодипин нивелирует неблагоприятный эффект ББ на индекс прироста. Результаты исследования подтвердили это предположение: после изменения режима лечения индекс прироста снизился, вернувшись к исходным значениям, а центральное САД и ПД достоверно снизилось. Таким образом, комбинированное применение бисопролола (высокоселективного ББ, селективность которого в отношении 1–адренорецепторов существенно превосходит таковую у метопролола и атенолола) и амлодипина (мощного вазодилататора), позволило нивелировать увеличение индекса прироста, вызванное ББ. Важным результатом исследования представляется тот факт, что при переходе на фиксированную комбинацию бисопролола/амлодипина было достигнуто уменьшение СРПВ - прямой характеристики артериальной ригидности. Важность такого эффекта подчеркивается, например, результатами исследования REASON, в котором при пошаговом регрессионном анализе было показано, что основным параметром, определяющим центральное АД, была СРПВ, а индекс прироста имел второстепенное значение, и снижение центрального, но не периферического АД было фактором, определившим регресс ГЛЖ.
Полученные нами данные об отсутствии у комбинации ББ/дигидропиридиновый антагонист кальция неблагоприятного эффекта в отношении индекса прироста согласуются с результатами недавно опубликованного мета-анализа [124], который показал, что этот терапевтический режим снижает аугментацию центрального ПД на 2,8 (95%ДИ 1.16-4.46), что ниже, но достоверно не отличается, например, от комбинации БРА+диуретик (3.46 (95%ДИ 1.66- 5.27).
В нашем исследовании не было отмечено достоверных изменений амплификации ПД, однако имелась тенденция к ее уменьшению: если исходно различия между периферическим и центральным САД составляли 11,7 мм рт.ст., то после периода монотерапии они составили 8,7 мм рт.ст., а после периода комбинированной терапии 9,6 мм рт.ст. Феномен амплификации отражает повышение САД и ПД от аорты к периферическим артериям, различия между их уровнем в аорте и в плечевой артерии могут достигать 20 мм рт.ст. Амплификация САД и ПД уменьшается с возрастом по мере старения и нарастания артериальной ригидности. Прогностическое значение этого параметра остается неясным, однако его увеличение на фоне лечения можно рассматривать как потенциально благоприятный эффект [27]. Как упоминалось ранее, ББ свойственно уменьшение амплификации САД и ПД, и этот эффект отражает их менее выраженный эффект в отношении центрального, чем периферического АД [25]. Комбинированная терапия бисопрололом/амлодипином позволила увеличить амплификацию ПД и САД, снизившуюся на фоне монотерапии бисопрололом.
Обсуждая другие результаты, полученные в исследовании, следует отметить высокую антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации бисопролол/амлодипин. Результаты клинического измерения и СМАД свидетельствуют о значимом снижении АД в дневное и ночное время без признаков скрытой неэффективности лечения при условии, что этот феномен оценивается по традиционным критериям (клиническое АД 140/90 мм рт.ст. в сочетании с АД-24 ч 130/80 мм рт.ст. и/или дневное АД 135/85 мм рт.ст.). В то же время, должно быть привлечено внимание к тому, что для выявления скрытой неэффективности антигипертензивной терапии следует оценивать не только среднесуточное и дневное АД, но и уровень ночного АД, который остался повышенным у 4 из 23 пациентов.