Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литертуры 11
1.1 Роль оксида азота в норме и при патологии 11
1.1.1 Физиологическая роль эндотелия сосудов 11
1.1.2 Синтез и метаболизм оксида азота 13
1.1.3 Эффекты оксида азота .16
1.1.4. Роль NO в патологии .19
1.2 Методы исследования функционального состояния эндотелия 21
1.2.1. Инструментальные методы исследования эндотелия 21
1.2.2. Лабораторные методы исследования функции эндотелия .24
1.3 Взаимосвязь уровня NO и его метаболитов с факторами риска ССЗ и
ПОМ 27
1.3.1. Взаимосвязь с АГ .28
1.3.2. Взаимосвязь с МС и его компонентами 30
1.3.3. Взаимосвязь с курением 32
1.3.4. Взаимосвязь с ГЛЖ 33
1.3.5. Взаимосвязь с МАУ и СКФ 34
1.4. Гендерные особенности состояния нитроксидпродуцирующей системы эндотелия и ЭД .35 Заключение 38
Глава 2. Материалы и методы 39
2.1. Клиническая характеристика обследованных групп 39
2.2. Методы обследования больных 44
2.2.1.Антропометрические методы. 44
2.2.2.Лабораторные методы 44
2.2.3.Исследование структурно-функционального состояния сердца 46
2.2.4.Исследование почек методом ДСП 47
2.2.5. Расчет уровня риска по шкале SCORE .48
2.3. Статистический анализ результатов 48
ГЛАВА 3. Результаты исследования 50
3.1. Взаимосвязь уровня NOx с наличием АГ и ее характеристиками 50
3.1.1. Взаимосвязь с наличием АГ 50
3.1.2 Взаимосвязь с длительностью и степенью АГ 50
3.2. Взаимосвязь уровня NOx с метаболическими факторами риска 52
3.2.2 Взаимосвязь с дислипидемией .53
3.2.3 Взаимосвязь с ожирением
3.2.4. Взаимосвязь с концентрацией лептина 57
3.2.5. Взаимосвязь с метаболическим синдромом
3.3. Взаимосвязь уровня NOx с табакокурением 62
3.4. Взаимосвязь уровня NOx с ПОМ
3.4.1. Взаимосвязь с МАУ 63
3.4.2. Взаимосвязь с СКФ 64
3.4.3. Взаимосвязь с ГЛЖ 65
3.5.Гендерные особенности функционального состояния эндотелия у больных эссенциальной АГ 70
3.5.1. Гендерные различия уровня NOx у больных АГ, в зависимости от характеристик АГ 70
3.5.2. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с метаболическими факторами риска 73
3.5.3. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с курением и величиной риска по шкале SCORE .76
3.5.4. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с ПОМ 77
3.5.5. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с гормональным статусом 79
3.6. Взаимосвязь Э-1, Гц и ФфВ с факторами риска ССЗ .82
3.6.1. Взаимосвязь уровня Э-1, Гц и ФфВ с характеристиками АГ 82 3.6.2. Взаимосвязь уровня Э-1, Гц и ФфВ с с ожирением и МС 84 3.7. Влияние эндотелиальных маркеров на прогноз ССЗ 85
3.7.1. Взаимосвязь NOx, Э-1, Гц и ФфВ с величиной риска по шкале SCORE..85
3.7.2. Взаимосвязь уровня маркеров ЭД с прогнозом развития сердечно сосудистых событий у больных АГ 87
3.7.2.1. Анализ периода наблюдения 87
3.7.3. Анализ риска развития сердечно-сосудистых событий у больных АГ. 88
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 92
Выводы 111
Практические рекомендации .112
Список литературы
- Физиологическая роль эндотелия сосудов
- Методы обследования больных
- Взаимосвязь уровня NOx с метаболическими факторами риска
- Взаимосвязь уровня маркеров ЭД с прогнозом развития сердечно сосудистых событий у больных АГ
Физиологическая роль эндотелия сосудов
Эндотелиальный компонент сосудистого тонуса поддерживается как вазодилататорами (NO и др.), так и вазоконстрикторами, в первую очередь эндотелином-1 (Э-1). Э-1 является самым мощным из синтезируемых эндотелием вазоконстрикторов. В физиологичеких количествах Э-1 стимулирует рецепторы эндотелиоцитов, активируя тем самым высвобождение NO и других факторов релаксации. При высвобождении больших концентраций Э-1 происходит активация рецепторного аппарата гладко-мышечных клеток, что в свою очередь приводит к стойкой вазоконстрикции [51]. В многочисленных исследованиях была установлена взаимосвязь между повышением уровня Э-1 и увеличением цифр АД [63].
Еще одним хорошо изученным, синтезируемым эндотелием веществом является фактор фон Виллебранда (ФфВ). Этот гликопротеин синтезируется как эндотелиоцитами, так и мегакариоцитами и участвует в процессах гемостаза, а именно является носителем-стабилизатором для белка адгезии FVIII:C [37]. При различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы отмечается стойкое повышение уровня ФфВ. В связи с чем, многие авторы рассматривают повышение уровня ФфВ как показатель повреждения эндотелия при АГ и других сердечно-сосудистых заболеваниях, а сам ФфВ -как маркер ЭД [37,71].
Многочисленные исследования подтвердили роль гипергомоцистеинемии как маркера преждевременного сосудистого поражения, развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними осложнений [63]. Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, которая образуется в процессе обмена метионина и цистеина. Гомоцистеин участвует в процессах перекисного окисления липидов, пролиферации гладкомышечных клеток, активации коагуляционного каскада, тем самым являясь хорошо изученным маркером ЭД[63].
При воздействии патологических факторов риска (АГ, курение, метаболические факторы риска и др.) в эндотелии сосудов последовательно проходит несколько фаз реорганизации: 1. Фаза – компенсаторное повышение биосинтетической способности эндотелия 2. Фаза – нарушение сбалансированной секреции биологически активных молекул, с последующим нарушением основных функций эндотелия 3. Фаза – истощение биосинтетических резервов эндотелия, замедление регенераторной способности, гибель эндотелиоцитов [22]
Синтез и метаболизм оксида азота Оксид азота - самая маленькая по размеру молекула, присутствующая в живой природе более 100 миллионов лет и осуществляющая взаимосвязь между различными типами клеток, и по сути является сигнальной молекулой. Молекула NO наделена свойствами свободного радикала, в связи с чем обладает высокой реакционной способностью. Из-за отсутствия заряда и малых размеров молекула NO растворяется в биологических жидкостях, липидах, легко проникает через мембраны клеток в субклеточные структуры [21,153,183].
NO является одним из основных вазодилататоров, синтезируется в ответ на стимуляцию эндотелия при увеличении напряжения сдвига, воспалительными цитокинами (ФНО, ИЛ-1,6), фактором активирующим тромбоциты (PAF), брадикинином и др. Синтез осуществляется из L-аргинина путем отщепления молекулы NO с образованием L-цитруллина. Данная реакция осуществляется при помощи фермента NO-синтазы (NOS) при участии ряда коферментов, одним из которых является НАДФН2. NOS образуется из НАДФ-зависимой диоксигеназы. Выделяют 3 изоформы NOS: эндотелиальная (конститутивная) (eNOS), индуцибельная (макрофагальная) (iNOS) и нейрональная (конститутивная) (nNOS), которые получили свое название по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены [153,213](рисунок 1). Две изоформы NOS: eNOS в эндотелиальных клетках и nNOS в нейронах, являются ферментами со стабильной активностью (конститутивными). Они продуцируют NO в низких (физиологических) количествах, используя при этом кальций и кальмодулин-зависимый путь. Интенсивность продукции NO пропорциональна концентрации Са в цитоплазме. Именно активность этих изоформ NOS обеспечивает поддержание сосудистого тонуса[213] (рисунок 1).
Экспрессия nNOS в физиологических условиях выявлена не только в определенных типах нейронов, но и в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, периферических нитрергических нервах и других тканях. S Chowdhary с JN Townend продемонстрировали роль nNOS в регуляции гемодинамики за счет изменения вегетативной активности сердечнососудистой активности [84].
Экспрессия iNOS зафиксирована в клетках иммунной системы, преимущественно в макрофагах и ГМК. Данный изофермент посредством кальций и кальмодулин-независимых путей, бактериального эндотоксина синтезирует огромные патологические количества NO, превышающие физиологические в 100-1000 при стимуляции воспалительными цитокинами (ФНО, ИЛ-1,6), что приводит к цитотоксическому эффекту[205](рисунок 1). Первоначально iNOS была выделена в макрофагах, где синтезируемые мегаконцентрации NO обеспечивают цитотоксическое и цитостатическое действие на бактериальные и опухолевые клетки. В последующем iNOS была также обнаружена в эндотелиальных клетках, ГМК и кардиомиоцитах [201].
Таким образом, в организме имеется два уровня секреции NO: базальный уровень (постоянное высвобождение микродоз NO для поддержания сосудистого тонуса и других функций) и стимулированное высвобождение мегаконцентраций NO, оказывающих как физиологическое (защитное действие от вирусов, бактерий, паразитов), так и патологическое действие (активация оксидативного и нитрозативного стресса и другие патологические эффекты) [21, 23]. На основании литературных данных нами предложена схема функционирования нитроксидпродуцируюшей системы эндотелия (рисунок 1).
Методы обследования больных
Всем больным АГ была подобрана адекватная антигипертензивная терапия, даны рекомендации по изменению образа жизни и контролю уровня АД и ЧСС. У пациентов из группы контроля при повторном осмотре собирался катамнез. В данной группе исследуемых случаи смерти и развития ССЗ не наблюдались. В группе больных АГ катамнез также собирался при повторном осмотре. В основной группе больных информация была получена у 115 (93%) пациентов. Целевые уровни АД были достигнуты у 62% больных, 62% получали ИАПФ, 44% - блокаторы рецепторов ангиотензина II, 39% - блокаторы кальциевых каналов, 16% - -адреноблокаторы и 41% диуретики. Монотерапию получали 27% больных АГ и комбинированную терапию – 73%.
Из данных пациентов за 8 лет наблюдения умерло 5 (4,3%) больных. За 8 лет наблюдения у 1(0,9%) больного развился нефатальный ИМ. У 2 (1,8%) больных АГ развилось ОНМК. У 10 (8,7%) больных были выявлены различные варианты ИБС: стенокардия напряжения различных функциональных классов (8 больных), фибрилляция предсердий (2 больных).
Всем пациентам проводилось измерение антропометрических показателей (масса тела, рост, ОТ, с расчетом ИМТ (индекс Кетле)). Индекс Кетле рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела, кг/ рост, м2. Нормальные показатели ИМТ – 18,5- 24,9кг/м2; избыточная масла тела – 25,0 – 29,9 кг/м2, ожирение I степени – 30-34,9 кг/м2, ожирение II степени – 35-39,9 кг/м2, ожирение III степени 40 кг/м2[28].
Измерение АД проводили непрямым методом Короткова после 15-минутного отдыха в положении сидя при помощи ручного сфигмоманометра, трехкратно. САД определялось при появлении 1 тона (1 фаза тонов Короткова), ДАД – при исчезновении тонов (5 фаза тонов Короткова). При анализе использовали среднее значение из полученных данных.
Показатели биохимического анализа крови (липидный профиль, глюкоза крови, креатинин и др.) определяли в биохимической лаборатории ГКБ№61. Забор крови для лабораторной диагностики проводился из локтевой вены в период между 8.00 и 9.00 часами утра после 12-часового голодания.
Исследование гормонального профиля Забор крови у пациентов осуществлялся натощак в охлажденные пробирки с ЭДТА. Перед забором крови исключались физические нагрузки (бег, подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. Производили центрифугирование пробирок при скорости 3000 об\мин. В течение 10 мин. С помощью пипетки отделяли 2 мл надосадочной жидкости, переносили ее в термостойкую пластиковую пробирку и замораживали при температуре -20С. Уровни альдостерона, эстрадиола, лептина исследовали в сыворотке крови с помощью радиоиммунного анализа на приборе Immonotech «Bechman Colltercompany».
С целью полуколичественного исследования содержания альбумина в моче использовались диагностические полоски «УРИСКАН» (фирма «YD Diagnostics», Корея), которые представляют собой пластиковую полоску с прикрепленными тестовыми зонами, с нанесенными на них реактивами. Исследование МАУ проводилось в утренней порции мочи. Пациентам подробно разъясняли правила и технику проведения процедуры. Утром пациент в подготовленную емкость осуществлял сбор мочи, после чего мы погружали тест-полоску на 2 сек в мочу и сопоставляли цветовое окрашивание тест-полоски с цветовой шкалой на упаковке. Исследование уровня NOx Для исследования функционального состояния эндотелия определяли уровень суммарных метаболитов NO (нитритов и нитратов) (NOx) в плазме крови по методике, предложенной H.Moshage в 1995г [154]. Всем больным АГ и пациентам из группы контроля определялась концентрация NOx в плазме крови. Венозную кровь у всех пациентов забирали из кубитальных вен утром натощак с 8.00 до 9.00. После центрифугирования сыворотку крови замораживали и хранили при температуре -20С. Принцип метода определения NOx в плазме крови основан на восстановлении нитрата в нитрит при участии фермента нитрат-редуктазы и калориметрическом определении концентрации нитритов по азо-красителю, образующемуся по реакции Грисса. Реакция Грисса основана на 2-х стадийной реакции диазотирования, в которой кислый NO2 производит нитрозатирующий агент, реагирующий с сульфаниловой кислотой с образованием иона диазония. Этот ион присоединяется к N - (1-нафтил) этилендиамину с формированием цветного азо-производного. Содержание NOx в плазме крови определяли спектрофотометрическим методом, при длине волны 520 нм, на аппарате D450 Bacman, США.
Исследование уровня других маркеров ЭД У больных АГ и пациентов из группы контроля исследовались средние концентрации фактора фон Виллебранда (ФфВ), гомоцистеина (Гц) и эндотелина-1 (Э-1). Уровень ФфВ, Гц и Э-1 определялся в сыворотке крови иммуноферментным анализом, на анализаторе АИФР -01 «Униплан», на аппарате American Diagnostica, США.
Взаимосвязь уровня NOx с метаболическими факторами риска
Была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем NOx и курением (r=0,46, p 0,05).
Таким образом, в группе курящих больных АГ определялся достоверно более высокий уровень NOx. Кроме того, нами была обнаружена положительная корреляционная связь средней силы между уровнем NOx и наличием куренияРаспространенность МАУ у больных эссенциальной АГ В группе больных АГ с МАУ отмечались достоверно более низкие средние концентрации NOx, чем в группе пациентов без МАУ (31,3±12,9 и 46,5±22,5мкмоль/л, соответственно, р 0,05), при этом у больных с МАУ уровень NOx достоверно не отличался от группы контроля (p 0,05) (рис. 21, таб. 9).
Была выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь в группе больных АГ между концентрацией NOx и фактом наличия МАУ (r=-0,48 р 0,05). При обследовании группы больных АГ с МАУ было выявлено то, что у 86% пациентов с МАУ наблюдалось ожирение различных степеней. Таким образом, ожирение, по-видимому, внесло вклад в формирование низкого уровня NOx.
Для оценки взаимосвязи СКФ с уровнем NOx больные АГ были разделены на 3 группы: с наличием умеренного снижения СКФ (60 СКФ 90 мл/мин/1,73м2), с нормальной СКФ (90 СКФ 110 мл/мин/1,73м2), и с наличием гиперфильтрации (СКФ 110 мл/мин/1,73м2) (рис. 22) [57,79].
Средняя концентрация NOx статистически значимо не отличалась в группах больных АГ с умеренно сниженной, нормальной и повышенной СКФ (43,1±20,3, 43,8±16,1 и 44,2±18,7 мкмоль/л, соответственно, р 0,05), но была достоверно выше, чем в группе контроля (р 0,05) (рис. 23 таб. 9). Рисунок 23. Средние концентрации NOx в основной группе в зависимости от величины СКФ.
В группе больных АГ с ГЛЖ отмечались достоверно более высокие средние концентрации NOx, чем в группе больных АГ без ГЛЖ (49,9±19,3 и 39,8±18,3мкмоль/л, соответственно, р 0,05) (рис. 25, таб. 9).
Нами были выявлены достоверные прямые корреляционные зависимости в группе больных АГ между концентрацией NOx и ИММЛЖ (r=0,44 р 0,05) (рис. 26), ТМЖП (r=0,36 р 0,05) (рис. 27), ТЗСЛЖ (r=0,44 р 0,05).
Среди больных АГ без ГЛЖ в группе с нормальной геометрией сердца отмечалась тенденция к более низким уровням NOx, чем в группе с концентрическим ремоделированием миокарда (35,1±17,3 и 43,1±21,2 мкмоль/л, соответственно) (рис. 29, таб 10), однако достоверными данные различия не были (p 0,05).
Кроме того, средние концентрации NOx в группе больных АГ с нормальной геометрией сердца достоверно не отличались от группы контроля (p 0,05), тогда как в группе больных с концентрическим ремоделированием миокарда отличия уровней NOx от группы контроля были статистически достоверны (p 0,05) (рис. 29, таб 10). В группе больных АГ с эксцентрической ГЛЖ отмечалась тенденция к более низким средним концентрациям NOx, чем в группе с концентрической ГЛЖ (44,7±18,3 и 53,9±19,1мкмоль/л, соответственно) (рис. 29, таб 10), однако достоверными данные отличия не были(p 0,05).
Уровень NOx в группе больных АГ с эксцентрической ГЛЖ достоверно не отличался от групп без ГЛЖ (с нормальной геометрией сердца и концентрическим ремоделированием) (рис. 29, таб. 10). Тогда как, средние концентрации NOx в группе больных АГ с концентрической ГЛЖ были достоверно выше, чем в группе с нормальной геометрией сердца (53,9±19,1 и 35,1±17,3мкмоль/л, соответственно, p 0,05), и имелась тенденция к более высоким уровням NOx в сравнении с группой больных АГ с концентрическим ремоделированием миокарда (53,9±19,1 и 43,1±21,2мкмоль/л, соответственно, p 0,1) (рис. 29, таб. 10). Рисунок 29. Средние концентрации NOx в основной группе в зависимости от типа ремоделирования миокарда ЛЖ. Таблица 10 Концентрации NOx в зависимости от различных типов ремоделирования миокарда ЛЖ NOx, мкмоль/л
Таким образом, у больных АГ при увеличении массы миокарда ЛЖ выявлено достоверное возрастание уровня NOx. Из всех типов ремоделирования миокарда ЛЖ при концентрической ГЛЖ у больных АГ определяется статистически наиболее значимое увеличение средних концентраций NOx тогда как, больные АГ с нормальной геометрией сердца достоверно не отличаются по уровню NOx от группы контроля, что укладывается в концепцию отрицательной прогностической значимости повышенного уровня NOx.
Гендерные различия уровня NOx у больных АГ, в зависимости от характеристик АГ и в группе контроля Для оценки гендерных различий средних концентраций NOx больные АГ и группа контроля, а также группы больных АГ с различными продолжительностью и степенями АГ были разделены на группы по половому признаку (рис. 30, таб. 11) Рисунок 30. Распределение по половому признаку в группе больных АГ и группе контроля
В группе контроля уровень NOx у мужчин и женщин достоверно не отличался, однако у мужчин отмечались более высокие цифры NOx, чем у женщин (28,6±9,5 и 27,9±8,3мкмоль/л, соответственно) (p 0,05) (рис 31, таб 11). У мужчин с АГ (49,5±19,1мкмоль/л) определялись статистически значимо более высокие концентрации NOx, чем у женщин с АГ (42,1±22,1мкмоль/л) (p 0,05) (рис. 31, таб. 11).
Средние концентрации NOx в основной и контрольной группах в зависимости от пола. В группах больных АГ с различной ее длительностью у мужчин отмечались достоверно более высокие уровни NOx, чем у женщин (p 0,05), (таб. 11).
У женщин с увеличением степени АГ достоверных различий средних концентраций NOx не было (44,7±20,2, 42,1±20,1 и 41,8±19,8 мкмоль/л, соответственно, p 0,05), тогда как в группе мужчин с увеличением степени АГ определялось достоверное снижение уровня NOx (53,9±19,1, 41,9±18,7 и 37,9±17,8мкмоль/л, соответственно p 0,05) (рис. 32, таб 11).
Взаимосвязь уровня маркеров ЭД с прогнозом развития сердечно сосудистых событий у больных АГ
У больных при с длительностью АГ до 10 лет отмечалось нарастание уровня NOx (рис. 51). По данным Higashino H с увеличением возраста у добровольцев без АГ также отмечалось достоверное нарастание средних концентраций NOx, что автор связывал с нарастанием тяжести атеросклеротических процессов [120] в сосудистой стенке, сопровождающихся увеличением синтеза воспалительных цитокинов, в том числе ФНО, который является одним из основных стимуляторов экспрессии iNOS [110].
Средние концентрации NOx у больных АГ в зависимости от длительности АГ. Однако, при длительности АГ более 10 лет, по-видимому, как и при нарастании степени АГ происходит истощение компенсаторных резервов эндотелия, что проявляется снижением уровня NOx в сыворотке крови (рис. 51) [119, 141]. При анализе графика обращает на себя внимание обратный U-образный тренд, отражающий нарастание концентрации NOx в первые годы АГ и снижение в последующие.
По результатам нашего исследования нами предложена схема формирования ЭД у пациентов с эссенциальной АГ (рис. 52).
Нарушение вазодилатирующей функции эндотелия I Формирование эндотелиальной дисфункции Примечание: ГМК-гладкомышечные клетки, ЭК- эндотелиальные клетки, NOx -стабильные метаболиты NO, iNOS - индуцибельная изоформа NO-синтазы, еNOS- эндотелиальная изоформа NO-синтазы.
В нашем исследовании было выявлено статистически значимое снижение концентрации NOx у больных АГ с метаболическим синдромом по сравнению с группой больных АГ без метаболического синдрома. При этом уровень NOx у больных АГ без метаболического синдрома был достоверно выше, чем в группе контроля, тогда как наличие метаболического синдрома приводило к достоверному снижению концентрации NOx до уровня нормальных значений и даже ниже. Схожие данные по снижению уровня NOx у больных метаболическим синдромом были получены и другими авторами [15,96], однако в данных исследованиях не проводилось детальное изучение влияния различных компонентов метаболического синдрома на уровень NOx.
По данным некоторых исследований отмечалось увеличение концентрации NOx у больных АГ с НТГ, СД 2 типа и дислипидемией [105,120]. Полученные нами результаты позволяют предположить, что отдельные компоненты метаболического синдрома, вероятно, могут оказывать различное влияние на уровень NOx.
В нашем исследовании у больных АГ наблюдались статистически значимо более высокие концентрации NOx по сравнению с контролем, тогда как при наличии ожирения и, соответственно, гиперлептинемии – более низкие цифры (рис. 53). У больных АГ с дислипидемией уровень NOx достоверно не изменялся (рис. 53). Оценить взаимосвязь гипергликемии с концентрацией NOx не представлялось возможным, так как наличие СД являлось критерием исключения в нашем исследовании, ввиду тяжести сосудистого поражения у этой категории больных.
Примечание: p 0,05, p 0,1 Из всех метаболических факторов самые высокие цифры NOx выявлялись у больных с сочетанием АГ и дислипидемии, при отсутствии ожирения.
Дислипидемия в нашем исследовании оказалась наименее значимым метаболическим фактором. Уровень NOx изменялся лишь в сочетании дислипидемии с другими компонентами метаболического синдрома. Достоверное увеличение концентрации NOx наблюдалось только у больных АГ с изолированной дислипидемией без ожирения. Этот факт можно объяснить тем, что в наше исследование больные с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, облитерирующим атеросклерозом сосудов, ОНМК в анамнезе) не входили, так как данные заболевания являлись критериями исключения. Таким образом, наша выборка больных АГ не имела тяжелых форм атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Нами было выявлено статистически значимое снижение концентрации NOx в крови у больных АГ с ожирением по сравнению с группой больных АГ без ожирения, а наличие ожирения 3 степени сопровождалось достоверно более низкими концентрациями NOx по сравнению с контролем. Выявленное нами снижение концентрации NOx при ожирении и гиперлептинемии описано рядом авторов [30,107]. Подобный эффект объясняют развитием при ожирении дисфункции адипоцитов с усилением образования и секреции ряда адипокинов (лептина, резистин, ингибитора активатора плазминогена-1 и др.), воспалительных цитокинов (ФНО, ФНО, интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-1, факторов комплемента и др.), компонентов РААС (ангиотензиногена, АТII), оказывающих провоспалительное, вазопрессорное и протромботическое действие [30,84,164]. Все эти факторы участвуют в формировании оксидативного, нитрозативного стресса; что в свою очередь приводит к повреждению эндотелиоцитов, быстрому исчезновению компенсаторных резервов и уменьшению продукции эндотелиального NO[30,196,209]. Эта концепция согласуется с нашими данными о том, что даже при ожирении 1 степени у больных АГ концентрация NOx была достоверно ниже, чем у больных АГ с нормальной массой тела. Схожие результаты получены и в группе больных АГ с гиперлептинемией, у которых выявлялось достоверное снижение концентрации NOx до уровня значений в контрольной группе. Более низкие, чем в контрольной группе, цифры NOx наблюдались в группе больных АГ с ожирением 3 степени, что позволяет нам предполагать основную патогенетическую роль ожирения и гиперлептинемии в подавлении нитроксидпродуцирующей функции эндотелия у больных эссенциальной АГ с метаболическим синдромом, что находит подтверждение и в данных литературы [30,184,13,27-29] (рис.54).