Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1 Эпидемиология фибрилляции предсердий. 11
1.2 Классификация фибрилляции предсердий . 12
1.3 Стратификация риска развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий. 14
1.4 Возможности профилактики тромбоэмболических осложнений в современной практике: выбор оптимальной антикоагулянтной терапии . 18
1.5 Профилактика тромбоэмболических осложнений у особых групп пациентов (пожилые пациенты, пациенты со сниженной СКФ, пациенты с высоким риском геморрагических событий). 25
1.6 Организация проведения контроля за пациентами с фибрилляцией предсердий получающих различную антикоагулянтную терапию . 33
1.7 Регистры в российской кардиологической практике . 38
Глава 2. Материалы и методы 41
Глава 3. Результаты
Глава 4. Обсуждение 90
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Список сокращений 100
Список использованной литературы 102
- Классификация фибрилляции предсердий
- Возможности профилактики тромбоэмболических осложнений в современной практике: выбор оптимальной антикоагулянтной терапии
- Организация проведения контроля за пациентами с фибрилляцией предсердий получающих различную антикоагулянтную терапию
- Регистры в российской кардиологической практике
Классификация фибрилляции предсердий
Ацетилсалициловая кислота уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.
Использование аспирина для профилактики ТЭО у пациентов с ФП вызывает наибольшие сомнения. В том случае, когда риск развития ТЭО минимален (менее 1 балла по шкале CHA2DS2-VASc) рекомендуется вообще воздержаться от использования антикоагулянтной терапии, во всех остальных случаях оправдано использование препаратов, обладающих большей антикоагулянтной активностью [20, 82, 65].
Варфарин является антикоагулянтом непрямого действия, производным кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени. Варфарин считается высокоэффективным препаратом для профилактики инсульта у пациентов с ФП, снижая риск осложнений на 68%, а общую смертность — на 26% [48, 74]
Следует отметить, что более половины больных, которым показан варфарин, никогда его прежде не принимали, еще около половины пациентов, получавших этот антикоагулянт, отказались от его приема, а у продолжающих лечение примерно лишь в половине случаев международное нормализованное отношение (МНО) находится в терапевтическом диапазоне. Следовательно, только незначительная доля пациентов с ФП адекватно лечится варфарином. Изменения МНО на фоне подобранной дозы варфарина порой непредсказуемы из-за многочисленных факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику препарата (сопутствующая терапия, продукты питания). Определение МНО с коррекцией дозы варфарина нередко требуется, по крайней мере, ежемесячно, чтобы с большей вероятностью поддерживать этот показатель в целевом диапазоне 2,0—3,0. Даже при тщательном контроле в хорошо организованных исследованиях терапевтический диапазон МНО выявляется примерно в 65% случаев; частота кровотечений у пациентов с ФП составляет около 3% в год [73].
Несколько пероральных антикоагулянтов были созданы, чтобы избежать некоторых проблем, связанных с применением варфарина. Дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) и апиксабан (Eliquis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer) оценивались в крупных клинических исследованиях и были признаны безопасными и эффективными [36, 74, 47, 39]. Они оказывают антикоагулянтый эффект, обратимо ингибируя тромбин (дабигатран) или фактор Ха (ривароксабан, апиксабан). Максимальные уровни концентрации в крови и антикоагулянтный эффект этих препаратов наблюдаются вскоре после приема внутрь. После отмены этих антикоагулянтов их действие быстро ослабевает. Рекомендуемые дозы мало варьируют у отдельных больных, мониторинга антикоагулянтного эффекта не требуется. Уменьшение дозы показано пациентам со сниженной функцией почек, в пожилом возрасте и при низком индексе массы тела. Все новые пероральные антикоагулянты имеют 2 недостатка: лабораторный контроль их антикоагулянтного эффекта является сложной задачей, средства быстрого устранения их потенциальной передозировки проходят завершающие стадии клинических исследований в случае с апиксабаном и ривароксабаном. Для дабигатрана в настоящее время существует антидот – идаруцизумаб, пока не зарегистрированный в РФ. Дабигатран
Дабигатран, прямой ингибитор тромбина, - первый антикоагулянт для приема внутрь, появившийся через 50 лет после открытия варфарина. Благодаря высокой эффективности и прогнозируемой фармакокинетики, дабигатран является хорошей альтернативой другим антикоагулянтным препаратам. Конкурентно ингибируя тромбин, дабигатран препятствует превращение фибриногена в фибрин, т.о. предотвращая образование тромба. Ингибирует как свободный, так и находящийся в составе вещества тромба тромбин, а также индуцируемую тромбином агрегацию тромбоцитов. При приеме внутрь всасывается быстро и полностью гидролизируется в активную форму. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) — 0,5-2 часа после приема. Однако прием вместе с пищей замедляет достижение пика концентрации. Обладает биодоступностью 3-7%, на 35% связывается с белками. Большая часть препарата ( 85%) выводится с мочой в виде неизмененного дабигатрана. Период полувыведения составляет 12-17 часов. Эффективность и безопасность дабигатрана признана в США, Канаде, Европе и России при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП и трепетанием предсердий. В клиническом исследовании RE-LY изучалась эффективность и безопасность дабигатрана у пациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердий [36]. Было включено 18 113 пациентов (средний балл по шкале CHADS2 составил 2,1) которые были рандомизированы в группы дабигатрана (110 мг или 150 мг два раза в день) или варфарина (целевой уровень МНО 2,0-3,0), применявшихся в среднем 2 года. Первичный оцениваемый исход (инсульт или системная эмболия) регистрировался с частотой 1,69% в год при лечении варфарином, 1,53% в год — дабигатраном 110 мг и 1,11% в год — дабигатраном 150 мг. Частота больших кровотечений составляла 3,36% в год в группе варфарина, 2,71% — дабигатрана 110 мг и 3,11% — дабигатрана 150 мг. Суммарная частота инсульта, системной тромбоэмболии, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, смерти или большого кровотечения оказалась 7,64% в год при лечении варфарином, 7,09% в год — дабигатраном 110 мг и 6,91% в год — дабигатраном 150 мг. У пациентов, получавших дабигатран, регистрировалось больше кровотечений из желудочно-кишечного тракта, в два раза повышалась вероятность развития диспепсии [20].
Возможности профилактики тромбоэмболических осложнений в современной практике: выбор оптимальной антикоагулянтной терапии
В нашей работе было показано, что более трети пациентов с ФП (36,6%) неклапанной этиологии не получает антикоагулянтной терапии. Тем не менее, данный показатель, полученный в университетской клинической больнице одного из крупнейших медицинских вузов страны, для Российской Федерации можно считать очень высоким. Так, регистр РЕКВАЗА, включавший 3690 больных с ФП из амбулаторной практики в г. Рязани, показал, что неназначение антикоагулянтов происходит в 95,9% случаев (только 3,6% пациентов получали варфарин и 0,6% – дабигатран) [7]. Ненамного лучше ситуация и в Нижнем Новгороде, где, по данным Дроздовой Е.А., из числа пациентов с ОНМК на фоне ФП неназначение антикоагулянтов составило 75% (56,8% – неназначение врачом; 18,2% – игнорирование пациентами рекомендаций врача) [4]. Аналогично низкий уровень использования по показанию пероральных антикоагулянтов отмечен и в Саратове: 28,6% с высоким риском инсульта на фоне ФП назначен варфарин, 71,4% пациентов остались без антикоагулянтов [3]. Общее время пребывания в целевом диапазоне МНО (Time in Therapeutic Range – TTR) составило 39%, что существенно ниже показателя, полученного в исследованиях RE-LY (64%), ROCKET-AF (55%) и ARISTOTLE (62%) [18]. Это в очередной раз подчеркивает сложность подбора терапии антагонистами витамина К в силу ряда причин – объективных и субъективных. В нашей выборке чаще встречались пациенты, имевшие 2-6 баллов по шкале CHA2DS2-VASc и 0-2 баллов по шкале HAS-BLED. Таким образом, этим пациентам, которые имели высокий риск развития инсультов и системных эмболий при низком или умеренном риске кровотечений, назначение антикоагулянтов представлялось, в целом, довольно безопасным, тем не менее, это делалось недостаточно активно. Шкала HAS-BLED четко коррелировала с частотой кровотечений. А вот то, что пациенты, имеющие по шкале CHA2DS2-VASc 1 балл, имели аналогичный риск геморрагических событий, что и пациенты с 4-5 баллами по данной шкале, по-видимому, связано с небольшим объёмом выборки пациентов, хотя в некоторых регистрах были получены аналогичные данные. В исследованиях RE-LY и ROCKET-AF было показано, что на фоне терапии дабигатраном и ривароксабаном отмечается тенденция к большему числу желудочно-кишечных кровотечений, чем на фоне терапии варфарином. Наши данные по ривароксабану перекликаются с приведенными выше данными, в то время как терапия дабигатраном, по результатам нашего ретроспективного исследования, оказалась более безопасной.
Ограничения нашего исследования связаны с тем, что достаточно высокий процент назначения антикоагулянтов, в сравнении с другими российскими городами, обусловлен выбором для анализа рутинной работы врачей двух кардиологических клиник города Москвы (факультетская терапевтическая клиника имени В.Н. Виноградова и клиника кардиологии), тесно взаимодействующих с сотрудниками соответствующих кафедр и с возможностью принятия коллегиальных, совещательных решений. По-видимому, когда терапевт или кардиолог на амбулаторном приеме, не имея достаточного опыта работы с антитромботическими препаратами, должен самостоятельно выбрать конкретный антикоагулянт и определиться с его дозой, это сопровождается определенными трудностями, что приводит к драматически низким показателям назначения антикоагулянтов у пациентов с ФП.
Исходя из полученных данных проведенного ретроспективного исследования на базе УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для осуществления подбора и контроля антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в 2012 году был создан специализированный кабинет, оснащенный портативными устройствами для экспресс-диагностики уровня МНО. С целью повышения эффективности, безопасности и приверженности к антикоагулянтной терапии [12, 15]. Проспективная часть.
Особенностью ведения пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, является необходимость в педантичном и систематическом их контроле в связи со специфичностью пероральных антикоагулянтов: наличию межлекарственных взаимодействий, способных приводить к развитию геморрагических осложнений, в том числе на фоне снижения почечной функции. И, если в случае выбора для профилактики ТЭО антагонистов витамина К, существует постоянная необходимость в контроле МНО и, соответственно, ожидаемые относительно регулярные визиты пациентов в медицинское учреждение, то при назначении ППОАК существует большая вероятность плохо контролируемого со стороны врача приема данной группы препаратов, что может неблагоприятно сказываться на приверженности к терапии и возрастании риска геморрагических осложнений.
В ходе исследования была разработана модель организации наблюдения и назначения антикоагулянтной терапии в соответствии с клиническими характеристиками пациентов и особенностями ППОАК в рамках работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии. Которая позволила более качественно и эффективно осуществлять наблюдение за пациентами, находящимися на терапии АКТ. Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии с высоким риском развития ТЭО
Организация проведения контроля за пациентами с фибрилляцией предсердий получающих различную антикоагулянтную терапию
Всего в исследовании было зафиксировано 37 кровотечений: 18 – больших и 19 - малых. Достоверных различий по общему числу кровотечений на варфарине и ППОАК отмечено не было, что можно объяснить более безопасным ведением пациентов на АВК в рамках функционирования кабинета контроля антикоагулянтной терапии (однако время пребывания в целевом диапазоне МНО в данной группе составило около 30%, что несколько выше, чем в обычной российской практике, но значительно хуже, чем в Европе и Америке). Рис. 19. Нахождение пациентов, наблюдающихся в кабинете контроля антикоагулянтной терапии в целевом диапазоне МНО
Недостоверность различий также можно объяснить существенным численным преобладанием группы, получающей варфарин. Большие кровотечения достоверно чаще возникали на варфарине (7,54%), чем при приеме ППОАК (1,07%; р 0,05), а вот малые кровотечения чаще регистрируются при приеме ППОАК (p 0,05). Сравнительный анализ Сравнительный анализ Сравнительный анализ частоты общего числа частоты больших частоты малых кровотечений на АВК и кровотечений на АВК и кровотечений на АВК и
При проведении однофакторного дисперсионного анализа безопасности между различными представителями ППОАК был отмечен бльший процент (26,9%) кровотечений у пациентов, принимающих апиксабан. Мы объясняем этот факт более сложной коморбидностью пациентов, получавших апиксабан, более старшим возрастом лиц в данной группе и частым назначением препарата в клинических ситуациях, когда на терапии любым из других пероральных антикоагулянтов (АВК, дабигатран, ривароксабан) уже были отмечены геморрагические события. Тем не менее, при проведении анализа влияния возраста на частоту развития геморрагических осложнений в группе апиксабана кровотечения чаще встречались в возрастной группе 65-74 года, чем у пациентов старше 75 лет (p=0,04). В ситуации с другими антикоагулянтами можно отметить преобладание геморрагических событий в трех возрастных группах 40-45 лет, 60-65 лет и 70-75 лет. По всем остальным факторам риска не удалось получить достоверной корреляции с развитием кровотечений, за исключением того факта, что в группе апиксабана у пациентов с артериальной гипертензией геморрагические осложнения встречались достоверно чаще (p=0,02) (рис. 21-23).
Распределение по возрастным группам пациентов с кровотечениями получающих дабигатран, ривароксабан и варфарин Значимое превосходство, по сравнению с группой апиксабана, в плане безопасности получила группа пациентов, получающих антикоагулянтную терапию дабигатраном (p=0,032). У пациентов, находящихся на данном виде терапии, только в 5,1% случаев отмечались геморрагические осложнения. На втором месте по частоте возникновения кровотечений (10,3%) оказался варфарин, но по риску развития больших кровотечений он достоверно опережает класс ППОАК. На ривароксабане геморрагические осложнения возникли у 14,3% пациентов, что незначительно выше, чем количество осложнений на фоне приема варфарина и ниже, чем число кровотечений на апиксабане.
Частота общего числа кровотечений на различных антикоагулянтах (в %) Кровотечения на различных дозах антикоагулянтов.
Среди пациентов, наблюдающихся в регистре, находящихся на терапии ППОАК: не было отмечено достоверных различий по числу пациентов, находящихся на сниженной и полной дозе в каждой из подгрупп. По числу кровотечений было отмечено не достоверное преобладание геморрагических событий в группах апиксабана и ривароксабана на сниженных дозах, а вот у пациентов, находящихся на терапии дабигатраном кровотечения были отмечены только у пациентов получающих полную дозу (рис.25-26). Рис. 25. Распределение пациентов, получающих ППОАК на сниженную и полную дозу Рис. 26. Кровотечения на различных дозах ППОАК Предикторы геморрагических осложнений на различной АКТ. При проведении поиска причин небезопасного применения антикоагулянтной терапии была проведена оценка различных модифицируемых и немодифицируемых факторов. Сопоставление числа баллов риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) по шкале CHA2DS2-VASc с частотой развития кровотечений, показало тенденцию к их максимальной частоте у пациентов, имеющих 1, 4 и 8 баллов по шкале риска инсульта.
Регистры в российской кардиологической практике
У пациентов, включенных в одномоментное поперечное исследование (n=677), ретроспективно проводилась оценка показаний к назначению пероральных антикоагулянтов, наличие или отсутствие в назначениях антикоагулянтной терапии, причины неназначения и схемы антикоагулянтной терапии. Клинические характеристики пациентов включали следующие параметры: пол, возраст, оценка риска развития ТЭО по шкале CHA2DS2-VASс и оценка риска развития кровотечений по шкале HAS-BLED, клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта и скорость клубочковой фильтрации по формуле MDRD, уровень фибриногена. Наличие сопутствующей патологии: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, сахарный диабет 1 и 2 типа, перенесенные транзиторные ишемические атаки или инсульты. Оценка риска развития инсульта и тромбоэмболических осложнений.
При расчете риска использовалась оценочная шкала CHA2DS2-VASC (табл. 9). Полученные результаты были представлены в баллах от 0 до 10. Показанием к назначению препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2012 г.), является наличие у пациентов 1 и более баллов.
Всем пациентам с ФПНЭ, получающим антикоагулянтную терапию, проводилась оценка риска развития кровотечений по шкале HAS-BLED (табл. 10). Сумма баллов 3 указывала на высокий риск развития кровотечений.
Abnormal renal/liver function - нарушение функции почек (креатинин сыворотки 200 мкмоль/л) или печени (повышение АЛТ/АСТ/щелочной фосфатазы 3 раза от верхней границы нормы) 1 Пациентов оценивали по уровню риска развития ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc. Распределение пациентов одномоментного ретроспективного исследования по количеству баллов шкалы CHA2DS2-VASc: Количество баллов Количество пациентов
Уровень риска кровотечения рассчитывался по шкале HAS-BLED: Таблица 12. Распределение пациентов ретроспективного одномоментного исследования по количеству баллов шкалы HAS-BLED. Количество баллов Пациенты на I этапе исследования Распределение пациентов ретроспективного одномоментного исследования по стадии ХБП в зависимости от скорости клубочковой фильтрации.
Всем пациентам, включенным в когортное исследование, проводилось стандартное обследование с изучением анамнеза жизни и заболевания (возраст, пол, индекс массы тела, анамнез, фоновые заболевания: АГ, ИБС, ХСН, ИМ, ХБП, СД 1 и 2 типа, перенесенные ранее инсульт/ТИА). Проводился физический осмотр. Оценивалась и корректировалась проводимая терапия, осуществлялся подбор и коррекция доз пероральных антикоагулянтов. Также у всех пациентов проводилась оценка степени риска развития тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASс, риска кровотечений по шкале HAS-BLED и скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта.
Анализировались серии ЭКГ в 12 стандартных отведениях. Проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) для исключения патологии клапанов и выявления значимого снижения фракции выброса ( 45%).
Проводилось 24-часовое суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру для выявления латентно протекающей пароксизмальной формы фибрилляции предсердий.
Инструментальные исследования выполнялись на базе отделения функциональной диагностики и отделения лучевой диагностики УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
У пациентов, находящихся на терапии варфарином, оценивались результаты уровня МНО с помощью коагучека CoaguChek XS Plus (компания Roche) в кабинете контроля антикоагулянтной терапии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и в условиях клинико-диагностической лаборатории при стационаре. Далее пациенты были разделены на две группы: 1-я группа включала в себя пациентов, находящихся на терапии антагонистами витамина К. Диагноз ФП ставился на основании данных анамнеза, данных физического осмотра, ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. У пациентов, уже находящихся на терапии антагонистами витамина К, проводилось исследование уровня МНО с помощью коагучека CoaguChek XS Plus. При выявлении лабильного МНО, геморрагических осложнений осуществлялся перевод пациентов на прямые (новые) пероральные антикоагулянты в соответствии с рутинной клинической практикой. 2-я группа (пациенты, получающие ППОАК) была разделена на три подгруппы, в зависимости от получаемой антикоагулянтной терапии. Характеристика пациентов, включенных в исследование: 2А – дабигатран, 2Б – ривароксабан, 2В – апиксабан.