Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Материалы м методы
1.1. Материалы исследования 47
1.2. Изучение данных о распространенности кардиометаболических факторов риска, сердечнососудистых осложнений и летальности у пациентов СД 2 в 2005 г 52
1.3. Методы статистического анализа материала 54
Глава 2. Разработка, внедрение и оценка эффективности мероприятий по снижению сердечнососудистых осложнений путем коррекции кардиометаболических факторов риска 58
Глава 3. Ассоциация кардиометаболических факторов риска с острым нарушением мозгового кровообращения и инфарктом миокарда у пациентов сахарным диабетом типа 2
3.1. Влияние кардиометаболических факторов и сахароснижающей терапии на риск развития острого нарушения мозгового кровообращения.. 66
3.2. Влияние кардиометаболических факторов и сахароснижающей терапии на риск развития острого инфаркта миокарда 72
3.4. Сравнительный анализ кардиометаболических факторов риска, ассоциированных с острым нарушением мозгового кровообращения и острым инфарктом миокарда 77
Глава 4. Гендерные различия ассоциации острого нарушения мозгового кровообращения и острого инфаркта миокарда с кардиометаболическими факторами риска и сахароснижающей терапией .81
4.1. Влияние кардиометаболических факторов и сахароснижающей терапии на риск развития острого нарушения мозгового кровообращения у мужчин и женщин 82
4.2. Влияние кардиометаболических факторов и сахароснижающей терапии на риск развития острого инфаркта миокарда у мужчин и женщин 93
Глава 5. Система оценки ближайшего сердечнососудистого риска у пациентов сахарным диабетом типа 2 106
Заключение 111
Выводы 128
Практические рекомендации 129
Приложения 130
Список литературы 131
- Изучение данных о распространенности кардиометаболических факторов риска, сердечнососудистых осложнений и летальности у пациентов СД 2 в 2005 г
- Влияние кардиометаболических факторов и сахароснижающей терапии на риск развития острого инфаркта миокарда
- Сравнительный анализ кардиометаболических факторов риска, ассоциированных с острым нарушением мозгового кровообращения и острым инфарктом миокарда
- Влияние кардиометаболических факторов и сахароснижающей терапии на риск развития острого инфаркта миокарда у мужчин и женщин
Изучение данных о распространенности кардиометаболических факторов риска, сердечнососудистых осложнений и летальности у пациентов СД 2 в 2005 г
Инсульт является ведущей причиной инвалидности, когнитивных нарушений и смерти в Соединенных Штатах и составляет 1,7% от национальных расходов на здравоохранение [154]. Если гендерный эффект отчетливо прослеживается при поражении коронарных артерий, то остается спорным влияние пола на развитие и прогноз инсульта у пациентов СД 2. В подгруппе данных UKPDS и данных, полученных от канадской когорты показано, что женщины имеют меньше инсультов, чем мужчины с СД 2 [121; 129]. Тем не менее, в британской когорте [150] показано увеличение риска, относящегося к СД 2 среди молодых женщин, которое уменьшается с возрастом. Перспективное исследование показывает, что диабетические женщины имеют худший прогноз в госпитальной смертности, 14,9 % против 8,3% у мужчин с СД [37]. Чтобы выяснить гендерные различия в развитии инсульта, исследователи проанализировали данные 64 когортных исследований ( 775000 взрослых с диабетом и без него), проведенных в различных странах, в которых гендерные относительные риски были сообщены для фатальных и нефатальных инсультов. После регулировки для нескольких других факторов риска, относительный риск инсульта, у пациентов с СД типа 2 был 2.28 у женщин и 1,83 у мужчин p 0,005 [110]. Policardo L. с соавторами (Италия) провел исследование по изучению гендерных различий ишемического инсульта у пациентов с СД типа 2. В исследование включено 207568 пациентов СД 2 и 2808554 человек без диабета, перенесших первичный или повторный ишемический инсульт в период 2005-2011 гг. В целом, диабет у обоих полов увеличивал относительный риск первичного ишемического инсульта примерно на 50%. Диабет также увеличивал скорректированный риск рецидива инсульта в течение 3-х лет у женщин (N = 5998), независимо от возраста, в то время как это имело место у мужчин только в возрасте 70 лет. Расширение знаний о факторах риска развития инсульта у мужчин и женщин в популяции может привести к улучшению профилактики инсульта [159].
Влияние половых гормонов на развитие микрососудистых осложнений до сир пор не определено [114]. Только незначительное число работ посвящено гендерным различиям в развитии микрососудистых осложнений у пациентов СД 2. Несколько маленьких исследования показывают, что мужчины с СД 2 имеют больше нейропатических осложнений по сравнению с женщинами СД 2 [183; 52; 160]. Частота ампутаций среди индейцев Пима с СД 2 чаще проводится у мужчин по сравнению с женщинами [140]. Тем не менее, когда мы смотрим на азиатскую популяцию (китайскую), распространенность ампутаций у женщин выше, чем у мужчин [130], что указывает на важность этнических факторов, на генетическую актуальность. До сих пор неизвестно, что имеет больший вклад в гендерные различия, генетика или факторы внешней среды, иди их комбинация.
Гендерные различия в развитии диабетической нефропатии (ДН) были подробно рассмотрены в исследовании Seliger SL c соавторами [174]. Как правило, женщины имеют меньше почечных заболеваний, однако преимущество менее очевидно в диабетической нефропатии, чем среди недиабетической популяции. Тем не менее, данные о больных сахарным диабетом не однозначны, потому что некоторые исследования показывают, что мужской пол остается риск-фактором для развития микро- и макроальбуминурии, а также прогрессирования уже диагностированной ДН [138]. Поражение почек может усугубляться низким уровнем гликемического контроля и повышенным систолическим АД крови [139]. Действительно, женщины в возрасте 60 лет и старше имеют большую распространенность артериальной гипертензии, чем мужчины и имеют более худший контроль АД, чем у мужчин, особенно, среди пациентов СД 2 [188].
Диабетическая ретинопатия более распространена среди женщины СД 2чаще, чем среди мужчины, будучи более тяжелыми у мужчин [113;163]. Другое исследование показало, что у женщин с сахарным диабетом, напротив, более высокая вероятность развития ДР, чем мужчин с диабетом [70]. Мужской пол является независимо ФР для развития ДР, другими ФР являются более высокий уровень HbA1c, большая длительность диабета и более высокое систолическое АД [201].
Вероятнее всего потенциальной причиной различий в результатах между мужчинами и женщинами с сахарным диабетом является различие в сердечнососудистых ФР и управление ими [81]. Практические рекомендации от Американской Диабетической Ассоциации (ADA) и Американской ассоциации сердца имеют одинаковые целевые показатели лечения мужчин и женщин, за исключением периода беременности ( American Diabetes Association, 2013) [35]. При анализе гендерных различий в клинико-биохимических параметрах в группе больных, страдающих ИБС и СД 2, у женщин по сравнению с мужчинами отмечено достоверное повышение уровня НВА1с на 9,97%, ТГ - на 14,35%, фибриногена – на 7,84%, СОЭ - на 58,14%, частоты развития желудочковой экстрасистолии высоких градаций (61,9% против 21,42%); тогда как для мужчин характерен более высокий ФК сердечной недостаточности (3,07±0,09 против 2,89±0,13), уровень САД (165,0±8,66 против153,95±6,95 мм рт.ст.), ДАД(95,0±2,89 против 86,9±3,05 мм рт.ст.), ИМТ (36,08±1,44 против30,84±0,87 кг/м2) [28].
Влияние кардиометаболических факторов и сахароснижающей терапии на риск развития острого инфаркта миокарда
Выявленные закономерности влияния ФР на развитие ССО, полученные в результате анализа регистра СД 2 за 2005 г., недооценка эндокринологами и терапевтами роли АГ и дислипидемии в развитии осложнений СД 2 позволили обосновать необходимость разработки мероприятий по снижению влияния АГ и дислипидемии на риск развития ССО у пациентов СД 2. Эти мероприятия были разработаны в рамках Федеральной Программы «Сахарный диабет». Мероприятия по снижению ССО включали в себя 2 блока: 1. Изменение структуры и функционирования регистра, внесение новых данных 2. Обучение врачей и пациентов Для улучшения регистрации осложнений СД и изучения кардиометаболических факторов риска в регистр СД Алтайского края в структуру регистра были внесены следующие изменения: 1. Внесены данные о курении среди пациентов СД; 2. Внесены все показатели липидограммы; 3. Сделан расчет массы тела, индекса талия/бедро; 4. Добавлен расчет достигнутых степеней АД 5. Добавлен справочник антигипертензионной и гиполипидемической терапии, с постоянным обновлением списка препаратов 6. При внесении данных о повышенном АД обязательным была регистрация АГ как заболевания в регистре; 7. Введена программа перекрестной проверки данных. Из всех сердечно-сосудистых факторов риска АГ представляет собой не только самый распространенный, но и наиболее управляемый фактор риска [92]. В связи с этим в Алтайском крае наряду с изменениями в структуре регистра, совместно с главными кардиологом, эндокринологом и терапевтом края были разработаны региональные мероприятия по раннему выявлению АГ у пациентов СД и ее адекватному контролю, которые вошли во второй блок мероприятий – обучение врачей и пациентов: 1. Совместно с кардиологами организованны выездные постоянно действующие циклы обучения терапевтов и эндокринологов края. В цикл обучения включено 8 занятий (1 раз в неделю) по различным проблемам СД, в том числе АГ и атеросклерозу при СД 2. 2. В программу Школ Диабета и АГ для пациентов введено обучению необходимости постоянного мониторинга АД, постоянной медикаментозной коррекции АД. 3. Проведение краевых врачебных конференций по АГ у пациентов СД. 4. При проведении итоговых эндокринологических конференций, где регулярно проводился анализ распространенности АГ и ее влияния на развитие всех осложнений СД 2; обязательным было включение в программу конференций выступлений кардиологов по проблемам АГ и атеросклероза у пациентов СД 2. 5. Участие в кардиологических конференциях с целью обучения методам раннего выявления СД 2 и необходимости раннего выявления АГ у пациентов СД 2 6. Проведение выездных мастер-классов совместно с кардиологами по отработке технологий антигипертензивной терапии 7. Подготовка информационных писем по лечению АГ у пациентов СД 2. 8. Преподавание на циклах усовершенствования врачей вопросов особенностей течения АГ и ее лечения при СД 2. 9. Внедрение новых технологий профилактики и лечения АГ, атеросклероза у пациентов СД 2 Все проводимые мероприятия были направлены на снижение частоты развития осложнений у пациентов СД 2. По данным регистра через 5 и 10 лет были изучены результаты проведенных мероприятий. Изучена динамика распространенности основных кардиометаболических факторов риска у пациентов СД 2 с 2005 по 2014 гг., эти данные представлены на рисунке 3.
Динамика распространенности основных кардиометаболических факторов риска у пациентов СД 2 с 2005 по 2014 гг. С 2005 г. по 2014 г. среди пациентов СД 2 статистически значимо увеличилось число мужчин 55 лет с 18,6 % до 21,4 % (р 0,001) с соответствующим уменьшение числа женщин в возрасте 65 лет. Уменьшилось число пациентов, имеющих ИзМТ с 33,4 % до 28,0 % с параллельным увеличением числа пациентов с ожирением с 51,3 % до 64,3 %. С увеличением распространенности АГ, ожирения, с увеличением числа обследованных на ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, увеличилось число пациентов с МС с 54,1 % до 87,9 %. Проводимые мероприятия привели к увеличению распространенности основных ФР среди пациентов СД 2 в 2014 г. Увеличение числа больных с кардиометаболическими ФР, вероятнее всего, связано не с истинным ростом распространенности ФР, а с лучшей их регистрацией в регистре СД. Но их выявление может, даже при их высоком распространении, помочь снизить ССО у пациентов СД 2 через воздействие на них.
Внедрение в практику врачей современной антигипертензивной терапии увеличило число пациентов с целевым уровнем АД практически в 1,5 раза, значительно уменьшив число пациентов с выраженной декомпенсацией АГ с 16,0 % до 0,9 %. Таким образом, в 2014 г. по сравнению с 2005 г. изменился профиль уже изученных кардиометаболических факторов риска и появились новые ФР. В связи с изменением частоты встречаемости ФР с 2005 г. по 2014 г., в связи с изменением показателей одного из наиболее значимых ФР, как АГ, было сделано предположение, что и распространенность наиболее значимых макроваскулярных осложнений СД, таких как ОНМК и ОИМ, может измениться. Была изучена динамика развития вновь диагностированных случаев ОИМК и ОИМ среди пациентов СД с 2005 по 2014 годы. Данные представлены на рисунке 4.
Сравнительный анализ кардиометаболических факторов риска, ассоциированных с острым нарушением мозгового кровообращения и острым инфарктом миокарда
И острое нарушение мозгового кровообращения, и ОИМ ассоциированы с возрастом мужчин 55 лет (ОШ 3,2 и 1,1 соответственно), с наличием АГ (ОШ 11,7 и 3,1), с поздней диагностикой СД (ОШ 3,7 и 2,3), гиперТГ (ОШ 1,4 и 1,3) и уровнем HbA1c 8,0 % для ОНМК (ОШ 3,7) и 9,0 % для ОИМ (ОШ 2,9). Дополнительными ФП для ОНМК были возраст женщин 65 лет (ОШ 1,2), поздняя диагностика АГ (ОШ 1,2) и МФО (ОШ 1,4); для ОИМ – только уровень ХС ЛПВП ниже целевых значений (ОШ 4,4). Инсулин в различных сочетаниях увеличивал риск развития изучаемых осложнений. Применение И+М, а также И+ПСМ увеличивало риск развития ОНМК. Применение И в монотерапии и И+М+ПСМ увеличивало риск развития ОИМ. Наибольшая ассоциация ОНМК отмечена с АГ, а ОИМ – с низким уровнем ХС ЛПВП и сахароснижающией терапией (И+ПСМ и И+М).
Таким образом, различные кардиометаболические ФР воздействуют на риск развития ОНМК и ОИМ различно. Устранить самые мощные ФР развития ОНМК и ОИМ представляется очень сложной задачей. Предотвратить развитие АГ на сегодняшний день фактически невозможно. Можно только повлиять на компенсацию АГ, достигнув целевых значений АД с помощью антигипертензивных препаратов. За 9 изучаемых лет АГ осталась самым мощным ФР ОНМК, улучшение компенсации АГ позволило снизить частоту развития ОНМК. Но в связи с тем, что АГ сама по себе является умеренным ФР для развития ОИМ, для которого самым мощным ФР явился низкий уровень ХС ЛПВП, поэтому и не было получено снижение частоты развития ОИМ при проводимой программе воздействия на АГ. Возможно, профилактических мероприятий среди населения по изменению образа жизни, раннему выявлению СД, профилактике ОЖ и распространенности АГ, помогут снизить и риск развития ССО среди пациентов СД 2 и саму распространенность СД 2. Среди пациентов СД 2 для снижения риска развития ССО необходимо усилить работу по нормализации уровня ТГ, снижения уровня HbA1c 8,0 % и рассмотреть вопрос об адекватности назначения инсулина в различных комбинациях, как самого мощного гипогликемизирующего агента, среди пациентов с высоким риском развития ССО. Появление новых групп сахароснижающих препаратов, снижающих ССР, возможно, позволить снизить развитие этих осложнений, особенно ОИМ у пациентов СД 2. Еще недостаточно широко используются и статины в лечении пациентов СД 2. Программы по снижению риска развития ОНМК и ОИМ должны быть разработаны с учетом региональных особенностей ФР с ними ассоциированных.
Анализ протективных факторов указывает на то, что у пациентов СД 2 чтобы добиться снижения риска развития ОНМК и ОИМ, необходимо проводить многофакторное воздействие, добиваясь достижения целевых значений АД, HbA1c и широко использовать лечение метформином. Но метформин снижает риск развития ОНМК и ОИМ только в монотерапии. При его сочетании с инсулином, ПСМ его протективное действие нивелируется. Глава 4.
В литературе имеются данные о разной частоте развития ОНМК и ОИМ у мужчин и женщин, в том числе и при СД 2. Нами была проанализирована распространенность ОНМК и ОИМ отдельно у мужчин и женщин СД 2. Эти данные представлены на рисунке 12.
В нашем исследовании была выдвинута гипотеза, что у мужчин и женщин СД 2 на развитие ОНМК и ОИМ могут влиять различные кардиометаболические ФР. Нами изучены ассоциации этих осложнений с кардиометаболическими ФР отдельно у мужчин и женщин. 4.1. Влияние кардиометаболических факторов риска и сахароснижающей терапии на риск развития острого нарушения мозгового кровообращения у мужчин и женщин СД 2
При анализе данных таблицы видно, что мужчины с ОНМК статистически значимо имели больший возраст, чем мужчины без ОНМК (66,4±9,5 лет против 63,7±11,3 лет, р = 0,007), более высокое АД (138,5±16,8 мм рт. ст. с ОНМК и 134±13,0 мм рт. ст. без него, р = 0,001), длительность АГ (17,6±8,2 против 11,4±7,6 лет, р 0,001). Женщины, перенесшие ОНМК по сравнению с женщинами без ОНМК статистически значимо были старше (69,9±9,3 лет против 66,7±10,8 лет, р = 0,001), имели большую длительность СД 2 (8,7 ±7,5 лет против 7,4±6,6 лет, р = 0,007), выше систолическое АД (140,9±15,5 мм рт. ст. против 135,5±12,6 мм рт. ст. р 0,001) и диастолическое АД (86,1±8,8 мм рт. ст. против 84,2±12,9 мм рт. ст., р = 0,014). Показатели HbA1c, липидограммы статистически значимо, ни у мужчин, ни у женщин не различались между группами.
Женщины с ОНМК по сравнению с мужчинами с ОНМК статистически значимо были старше (69,9±9,3 года против 66,4±9,5 лет, р = 0,001), с большей длительностью СД 2 (8,7±7,5 лет, против 6,6±6,7 лет, р = 0,007), имели более высокий ИМТ (33,1±6,1 кг/м2 против 31,1±5,1 кг/м2), меньшую длительность АГ (14,0±8,4 лет, против 17,6±8,2 лет, р 0,001). Статистически значимых различий в биохимических показателях получено не было.
Таким образом, мужчины с ОНМК по сравнению с мужчинами без ОНМК были старше, с большей длительностью АГ и более высоким уровнем систолического АД. Женщины с ОНМК по сравнению с женщинами без ОНМК были старше, имели большую длительность СД2, имели более высокое систолическое и диастолическое АД. Женщины с ОНМК по сравнению с мужчинами с ОНМК статистически значимо были старше, имели большую длительность СД 2, большую массу тела и меньшую длительность АГ.
Влияние кардиометаболических факторов и сахароснижающей терапии на риск развития острого инфаркта миокарда у мужчин и женщин
Данная работа привела к тому, что регистрация АГ среди пациентов СД 2 возросла с 69,1 % в 2005 г. до 92,0 % уже в 2009 г. и остается на этом же уровне в 2014 г. По данным литературы, распространенность АГ среди пациентов СД в мире составляет 77-87 % [134], по данным регистра СД РФ за 2014 г. - 37,6 % пациентов, внесенных в регистр. В то время как по данным активного скрининга при эпидемиологических исследований мобильного «Диабет-центра» ФГБУ ЭНЦ в рамках реализации Федеральной целевой программы «Сахарный диабет», частота гипертонии достигала 80–90% при СД 2 [8; 12]. Таким образом, проведенная работа в крае по выявлению АГ, совершенствование регистра для улучшения регистрации данного заболевания привела к тому, что выявляемость, а значит и распространенность в Алтайском крае АГ у больных СД достигла очень высоких цифр, максимально приближенных к теоретическим. Кроме этого, обращалось большое внимание на раннее выявление АГ, до развития осложнений СД 2 и адекватном ее лечении. Целевое значение АГ в 2014 г. было достигнуто у 53,0 % пациентов по сравнению с 39,4 % пациентов в 2005 г. Но самое значительное изменение произошло в группе пациентов с достигнутой 3 степенью, количество пациентов, имеющих АД 180/100 мм рт. ст. в 2014 г. по сравнению с 2005 г. снизилось в 17,8 раз. Средний уровень систолического АД в 2005 г. составлял 146,7 мм рт. ст., в 2014 г. он снизился до 135,3 мм рт. ст. Антигипертензивную терапию по данным регистра 2014 г. получают 98 % пациентов СД 2, нуждающихся в нем.
Таким образом, проведенная в крае работа, направленная на улучшение диагностики и лечения АГ, привела к улучшению регистрации АГ, снижению распространенности поздней диагностики АГ, соответственно, к лучшему ее контролю. Все это, на наш взгляд, внесло вклад в снижение частоты развития новых случаев ОНМК у пациентов СД 2. Анализ частоты регистрации новых случаев ОНМК и ОИМ в текущем году, начиная с 2005 г. по 2014 г. включительно показал, что за 9 лет частота развития ОНМК у пациентов СД 2 уменьшилась с 1,31 % от общего числа пациентов СД 2 до 0,57 % или в 2,3 раза.
В 2008 г. в Алтайском крае начали работу сосудистые центры по лечению инсультов, что могло сказаться на тренд развития ОНМК и у пациентов СД 2. Но снижение частоты развития ОНМК у пациентов СД началось с 2006 г. и к 2008 г. частота развития ОНМК среди пациентов СД 2 статистически значимо уже снизилась на 26,7 %, т.е. еще до открытия сосудистых центров. Кроме этого, тренд снижения частоты новых случаев ОНМК у пациентов СД 2 был более выражен, чем среди всего населения края. В связи с этим можно утверждать, что мероприятия, проводимые по снижению риска ССО у пациентов СД 2 оказались эффективными. Кроме этого, была проанализирована динамика смертности у пациентов СД 2 при ОНМК и ОИМ на 10 000 населения. Показатель смертности от ОНМК среди пациентов СД 2 снизился статистически значимо больше, чем среди населения края (на 70,7 % против 64,2 %, р 0,001). Но при снижении показателей частоты развития новых случаев ОНМК, частота ОИМ за 9 лет не уменьшилась и даже увеличилась с 0,26 % до 0,29 %. В литературе имеются данные о том, что снижение АД не так значимо снижает риск развития ОИМ, как риск ОНМК, в ряде исследованиях такой связи вообще не получено [164]. Данный факт требовал изучения и нами решено провести сравнительный анализ влияния кардиометаболических ФР на риск развития ОНМК и ОИМ по данным уже измененного регистра СД 2 Алтайского края. Изучение ФР ограничивалось возможностями регистра. В анализ были включены следующие ФР: пол, возраст, наличие АГ, достигнутые степени АД, длительность АГ (в том числе и поздняя диагностика АГ), длительность СД 2 с поздней диагностикой СД 2, повышение массы тела, метаболический фенотип ожирения (оценивался по индексу окружность талии / окружность бедер), МС, показатели липидного спектра, курение, уровень HbA1c. Ограничением исследование являлось то, что исследование HbA1c проведено - у 52.2 % пациентов, определение ОХ - у 97,4 %, определение ХС ЛПВП и ЛПНП - у 22,1 %, ТГ - у 67,2 % пациентов. Не все пациенты сообщают информацию о курении. Расчет ОШ влияния показателей уровня HbA1и липидов на риск развития изучаемых осложнений проводился не из общего числа пациентов, а из числа больных, у которых проведены эти исследования. Но в 2005 г. исследование HbA1c не проводилось в крае, определялся и вносился в регистр только уровень ОХ. Наши данные 2014 г. по уровню обследования пациентов СД значительно превышают показатели Регистра СД РФ. По данным регистра СД РФ в 2014 г. у пациентов, включенных в регистр, только у 8,4 % внесен уровень HbA1c, а липидные показатели - у 2 % пациентов [8]. Ограничением данного исследования является и тот факт, что для непрерывных переменных (ИМТ, ОХ, ХС ЛПВП и ЛПНП, ТГ, систолического АД, уровня HbA1c) мы использовали, в качестве базового значения, одно значение в текущем году, хотя эти показатели подвержены выраженной вариабельности, что в регистре учитываться не может.