Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1. Распространенность БОЗ и ССЗ 9
1.1. Распространённость ССЗ 9
1.2. Распространенность БОЗ 10
1.3. Распространённость сочетанной кардиореспираторной патологии 11
2. Этиология и патогенез сочетанной кардиореспираторной патологии 12
3. Препараты, назначаемые при ССЗ и БОЗ, воздействующие на адренорецепторное звено 17
4. Строение и функция -адренорецепторов 21
5. Изменения адренорецепторного аппарата под влиянием терапии 22
6. Методы оценки характеристик адренорецепторного аппарата 26
6.1. Косвенные методы 26
6.2. Оценка вторичных мессенджеров 26
6.3. Прямые методы .26
6.4. Новый модифицированный радиолигандный метод определения активности связывания бета-адренорецепторов 27
Глава 2. Материалы и методы исследования .30
2.1. Клиническая характеристика больных 31
2.2. Дизайн исследования 34
2.3. Методы исследования 38
2.4. Характеристика препаратов, использованных в исследовании 45
2.5. Статистическая обработка данных 45
Глава 3. Результаты исследования 46
3.1. Оценка характеристик -адренорецепторов лимфоцитов периферической крови методом радиолигандного анализа у больных с ССЗ в зависимости от наличия БОЗ 46
3.2. Сравнение изменений активности связывания -адренорецепторов лимфоцитов периферической крови методом радиолигандного анализа при проведении острой пробы с селективным 1-адреноблокатором, 2-агонистом короткого и длительного действия у больных c CCЗ в зависимости от наличия БОЗ 48
3.3. Сопоставление изменений активности связывания -адренорецепторов лимфоцитов периферической крови с результатами острой спирометрической 4-часовой пробы с селективным 1-адреноблокатором у больных с ССЗ в зависимости от наличия БОЗ 50
3.4. Оценка клинической эффективности и безопасности применения селективного бета1 адреноблокатора, бета2-агониста и их комбинации у больных с АГ, АГ в том числе с ИБС, ХСН, НРС в зависимости от наличия БОЗ 59
3.4.1. Динамика показателей АД, ЧСС по результатам клинического измерения на фоне терапии селективным 1-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ и с сочетанной кардиореспираторной патологией 59
3.4.2.1. Динамика показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и ЭКГ на фоне терапии селективным 1-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ без БОЗ 62
3.4.2.2. Динамика показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и ЭКГ на фоне терапии селективным 1-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ и БОЗ (1-я группа) .65
3.4.2.3. Динамика показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и ЭКГ на фоне терапии селективным 1-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ и БОЗ (2-я группа) .68
3.4.2.4. Динамика показателей степени ночного снижения у пациентов с ССЗ без БОЗ и у пациентов с ССЗ и БОЗ 72
3.4.3.1. Оценка безопасности применения селективного 1-адреноблокатора в группе пациентов с ССЗ без БОЗ 72
3.4.3.2. Оценка безопасности применения селективного 1-адреноблокатора в группе пациентов с ССЗ и БОЗ (1-я группа) 74
3.4.3.3. Оценка безопасности применения селективного 1-адреноблокатора в группе пациентов с ССЗ и БОЗ (2-я группа) .76
3.4.4.1. Оценка безопасности применения селективного 2-агониста в группе пациентов с ССЗ и БОЗ (1-я и 2-я группы) 78
3.4.5.1. Оценка эффективности применения селективного 2-агониста в группе пациентов с ССЗ и БОЗ (1-я и 2-я группа) 80
3.4.6.1. Изменение лабораторных показателей до и после терапии селективным 1 адреноблокатором (бисопрололом) у пациентов с ССЗ без БОЗ 83
3.4.6.2. Изменение лабораторных показателей на фоне терапии селективным 1-адреноблокатором (бисопрололом) и 2-агонистом (формотеролом) у пациентов с ССЗ и БОЗ 1-й группы 84
3.4.6.3. Изменение лабораторных показателей на фоне терапии селективным 1-адреноблокатором (бисопрололом) и 2-агонистом (формотеролом) у пациентов с ССЗ и БОЗ 2-й группы 85
3.5. Оценка взаимосвязи клинических, функциональных параметров с характеристиками адренорецепторов, определенных исходно и в острой пробе с селективным 1 адреноблокатором, 2-агонистом короткого и длительного действия, у больных с АГ, АГ в том числе с ИБС, ХСН, НРС в зависимости от наличия БОЗ 86
Глава 4. Обсуждение 102
Выводы 124
Практические рекомендации 125
Список литературы .126
- Этиология и патогенез сочетанной кардиореспираторной патологии
- Сопоставление изменений активности связывания -адренорецепторов лимфоцитов периферической крови с результатами острой спирометрической 4-часовой пробы с селективным 1-адреноблокатором у больных с ССЗ в зависимости от наличия БОЗ
- Динамика показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и ЭКГ на фоне терапии селективным 1-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ и БОЗ (2-я группа)
- Оценка взаимосвязи клинических, функциональных параметров с характеристиками адренорецепторов, определенных исходно и в острой пробе с селективным 1 адреноблокатором, 2-агонистом короткого и длительного действия, у больных с АГ, АГ в том числе с ИБС, ХСН, НРС в зависимости от наличия БОЗ
Этиология и патогенез сочетанной кардиореспираторной патологии
В основе этиологии и патогенеза АГ и БОЗ можно выделить общие факторы риска и патогенетические механизмы. Так в основе кардиореспираторной патологии лежат как эндогенные факторы, так и воздействие факторов внешней среды.
Эндогенные факторы риска включают генетические и эпигенетические характеристики пациента. В настоящее время большое внимание уделяется генетически детерминированной предрасположенности к АГ и регуляции артериального давления. Наследуемость АГ в большинстве исследований варьирует от 35% до 50%. По данной тематике во всем мире проведено много исследовательских работ, где на примере полногеномных исследований (GWAS) было идентифицировано более 50 локусов, значимо ассоциированных с систолическим и диастолическим артериальным давлением, и АГ [71-73]. На выборке из российском популяции в результате анализа были выявлены ассоциации качественного и количественного фенотипов АГ с 8 генетическими маркерами [74].
Генетически детерминированным заболеванием является и БА. По итогам близнецовых исследований генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%. В последние годы активно ведутся генетические исследования БА по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, и выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играют решающую роль в патофизиологии заболевания [77]. Что касается ХОБЛ, то на настоящий момент единственным доказанным генетическим фактором является врожденный дефицит альфа 1-антитрипсина - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию ХОБЛ, однако, выявляется оно менее чем в 1% случаев [75]. Другие генетические факторы предрасположенности к ХОБЛ в настоящее время остаются недостаточно изучены [76].
Среди причин, ведущих к развитию кардиореспираторной патологии, следует так же отметить такие факторы риска как неблагоприятная экологическая обстановка [6, 22, 36], а также генетическая предрасположенность, доказанная в исследовании, проведенном Kaplan N.M., демонстрирующем, что у пациентов с ХОБЛ более чем в два раза чаще встречается отягощенная наследственность по ИБС [8].
Еще одним из эндогенных потенциальных факторов риска развития БОЗ и ССЗ является ожирение, которое представляет собой уже глобальную эпидемию во всем мире. В ряде проведенных исследований отмечается наибольшая частота встречаемости ожирения у лиц с ХОБЛ GOLD I-II и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, в частности АГ [30, 31]. Также имеются данные о том, что ожирение ассоциировано с высоким риском развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, а также с высоким риском преждевременной смерти [32]. В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем более 172 тыс. человек, достоверно подтверждено, что у лиц с метаболическим синдромом более чем на 50% повышен риск сердечно-сосудистой смертности и более чем на 30% общей смертности от всех причин [33]. Причиной данных изменений является возникновение эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, усугубление оксидативного стресса, провоспалительной активации, активацией моноцитов и тромбоцитов, ассоциированной с повышением концентрации в плазме крови адипоцитокинов, провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-2, ИЛ-6 [34, 35], что способствует развитию ССЗ и БОЗ.
Однако в развитии ССЗ и БОЗ играют роль как эндогенные факторы, так и воздействие факторов внешней среды. Курение является ведущим и важным фактором риска в развитии и прогрессировании как сердечно-сосудистой, так и бронхолегочной патологии. В ряде работ представленные данные о том, что среди пациентов с ХОБЛ, госпитализированных с инфарктом миокарда (ИМ), курящих было на 44% больше, чем в группе лиц без ХОБЛ [20], а также продемонстрировано преобладание курящих среди пациентов с ХОБЛ и кардиоваскулярными осложнениями [21]. Известно, что у пациентов с АГ величина и стойкость повышения артериального давления при курении намного больше и при этом отмечается значительное снижение эффективности проводимой антигипертензивной терапии по сравнению с некурящими лицами [27].
Ключевым элементом патогенеза является хронический воспалительный процесс, который индуцируется курением. У пациентов кардиологического профиля связь между курением и сердечно-сосудистыми проявлениями обусловлена, в том числе, и активацией симпатической нервной системы, которая приводит к увеличению инотропной функции миокарда и потребления им кислорода, а также повышению частоты сердечного сокращения (ЧСС) и АД, способствуя тем самым повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. У пациентов с респираторной патологией, вдыхание сигаретного дыма, поддерживает хронический воспалительный процесс в легких, приводя как к эмфизематозным изменением вследствие разрушения стенок альвеол, так и к развитию хронического бронхита с гипер- и дискринией, а также к активации фибробластов (развитие фиброза бронхов). Результатом этих патологических изменений становятся прогрессирующее ограничение скорости воздушного потока и развитие ХОБЛ [22].
Нельзя не отметить и то, что кардиореспираторной системе значимый вред наносит также и пассивное курение. Так результаты проведенного метаанализа показали, что пассивное курение увеличивает риск ишемической болезни сердца примерно на 30% [26].
Отмечено, что у курящих и пассивных курильщиков уменьшается возможность достижения целевого уровня АД, затрудняется достижение контроля БА [28], повышается частота обострений и вероятность развития инфекционных осложнений ХОБЛ [29], приводя к увеличению частоты госпитализаций.
Таким образом, курение является общим этиологическим фактором, который действует через единые патогенетические механизмы, реализующиеся в развитие как сердечнососудистых, так и бронхолегочных осложнений.
Подтверждены данные о том, что хронический воспалительный процесс в легких, вызванный курением, сопровождался снижением количества 2-адренорецепторов (2-АР), что является немаловажным при назначении терапии [51]. Таким образом, отмечается тесная взаимосвязь между курением и возникновением системной воспалительной реакции, нарушением эндотелиальной функции, интенсификацией процессов оксидативного стресса, повышением коагуляционного потенциала плазмы крови и снижением количества адренорецепторов, способствующими развитию и прогрессированию ССЗ и БОЗ [23, 24, 25].
ССЗ и БОЗ имеют общие звенья патогенеза. Согласно современным представлениям, выделяет следующие патогенетические механизмы: активация системного воспаления и оксидативный стресс, приводящие к формированию дисфункции и/или повреждению эндотелия, являющиеся одной из основополагающих патофизиологических механизмов повреждения сердечно-сосудистой и респираторной систем; гипоксия и гиперкапния, которые ведут к активации симпатоадреналовой системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [37, 38].
Изучение функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при наличии бронхообструктивной патологии в сочетании с АГ продемонстрировало ее высокую активность уже на начальной стадии заболевания. На фоне выраженной активация симпатического отдела вегетативной нервной системы, происходит дисбаланс адренергической рецепции в виде снижения чувствительности -АР при повышении чувствительности – адренорецепторов (-АР) [52]. В то же время в ряде работ, при проведении радиолигандного анализа, было выявлено значительное повышение плотности 2-АР у пациентов с АГ, при сравнении со здоровыми добровольцами. При этом была отмечена достоверная корреляция между плотностью 2-АР и цифрами АД [95, 96]. Авторами работ была представлена гипотеза о том, что повышенная плотность 2-адренорецепторов может отражать симпатическую гиперактивность при артериальной гипертензии, которая может способствовать (возможно, за счет усиленного высвобождения эндогенного норадреналина через стимуляцию пресинаптических 2-АР адреналином) повышению артериального давления. Таким образом, при эссенциальной гипертензии, в условиях гиперреактивности САС, нарушение регуляции -адренорецепторов связано со стойким повышением артериального давления и сложностью в подборе терапии [97,98].
Сопоставление изменений активности связывания -адренорецепторов лимфоцитов периферической крови с результатами острой спирометрической 4-часовой пробы с селективным 1-адреноблокатором у больных с ССЗ в зависимости от наличия БОЗ
Всем пациентам проводилась острая спирометрическая 4-часовая проба с селективным 1-адреноблокатором (бисопрололом 2,5 мг) с целью изучения изменений показателей ФВД (ОФВ1, ФЖЕЛ) исходно и через 30, 90, 150 и 240 минут. В группе пациентов с ССЗ без БОЗ статистически значимых изменений выявлено не было. В тоже время в группе пациентов с ССЗ и БОЗ после проведения пробы с бронхолитиком короткого действия (сальбутамол 400 мкг) было зафиксировано достоверное увеличение уровня ОФВ1 и ФЖЕЛ (р=0,01). Данные представлены в табл.8-10.
По результатам острой 4-часовой пробы достоверно значимого снижения уровня ОФВ1 и ФЖЕЛ у пациентов из группы ССЗ и БОЗ выявлено не было. Однако, у ряда пациентов в группе ССЗ и БОЗ наблюдалось уменьшение ОФВ1 в абсолютных величинах и % от должного максимально до 300 мл и 17%, с возвращением к исходным значениям после проведения пробы с бронхолитиком короткого действия (сальбутамолом 400мкг). Более выраженное снижение ОФВ1 в абсолютных величинах и % от должного происходит на 30 и 240 мин, что продемонстрировано на рис.8, 9, 10. У большинства пациентов с ССЗ без БОЗ снижение показателей ОФВ1% регистрировалось на 90-150 мин (рис.11 А, Б).
При проведении анализа данных пациентов с ССЗ и БОЗ по группам, было выявлено, что у пациентов 1-й группы (начинающих терапию с приема бисопролола 2,5 мг/сут) было отмечено более частое снижение показателей ОФВ1 более 2%. Так у 33,3% пациентов первой группы отмечались подобные изменения, при том, что во 2-й группе (где прием бисопролола начинался на фоне предшествующего назначения формотерола 24 мг/сут), снижение ОФВ1 более 2% было отмечено лишь у 7% больных.
Одновременно с проведением функционального теста всем пациентам выполнялось исследование активности связывания -АР на Т-лимфоцитах периферической крови (исходно и через 120 мин после приема селективного 1-адреноблокатора). При оценке активности связывания 1-АР в «серую зону» (с изменением ±7% от исходного) вошли в группе ССЗ без БОЗ 5 человек (33,3%), и в группе ССЗ и БОЗ 13 человек (43,3%). При оценке активности связывания 2-АР в группе ССЗ без БОЗ в «серой зоне» оказалось 5 человек (33,3%) и 6 человек (3,3%) в группе ССЗ и БОЗ. При расчете нами учитывались лишь те показатели, изменения которых превышали 7%. По результатам проведенного модифицированного радиолигандного анализа не было отмечено значимых отличий в динамике индекса специфического связывания 1-адренорецепторной активности. При этом отмечался разнонаправленный характер изменений индекса специфического связывания 2-АР: преимущественное повышение активности связывания 2-АР в группе пациентов с ССЗ без БОЗ и снижение – у пациентов с ССЗ и БОЗ (рис.12 А, Б). При анализе данных пациентов имеющих изменения ОФВ1 более 2% от должного на фоне приема бисопролола 2,5 мг, было выявлено, что как у пациентов с ССЗ без БОЗ, так и у пациентов с ССЗ и БОЗ значимых изменений -АР выявлено не было. В то время, как изменения активности связывания 2-АР носили разнонаправленный характер по группам: повышение в группе пациентов с ССЗ без БОЗ, и преимущественно снижение у пациентов в группе ССЗ и БОЗ (рис.13 А, Б).
Результаты проведенного исследования активности связывания 1-АР (рис.13 А) учитывали 7% «серую зону», в которую вошли в группе ССЗ без БОЗ 10 человек (66,6%), и в группе ССЗ и БОЗ 12 человек (80%). По итогам анализа активности 2-АР (рис.13 Б) в «серой зоне» оказались 9 человек (60%) из группы ССЗ без БОЗ и 5 человек (33,3%) из группы ССЗ и БОЗ.
Динамика показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и ЭКГ на фоне терапии селективным 1-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ и БОЗ (2-я группа)
Всем пациентам 2-й группы проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ исходно, на фоне недельного использования 2-агониста – формотерола в дозировке 24 мкг/сут и присоединенного к терапии приема селективного 1-адреноблокатора – бисопролола 2,5 мг/сут. За время наблюдения на фоне проводимой терапии формотеролом у всех пациентов фиксировались стабильные среднесуточных показателей АД и отмечалось отсутствие значимых нарушений ритма и проводимости. По результатам СМАД выявлены статистически значимые изменения среднесуточных, максимальных и минимальных значений САД и ДАД на фоне назначенной терапии 1-адреноблокатором (бисопрололом) в дозировке 2,5 мг/сут. Так, среднесуточное САД исходно составило 126,00 [116,50; 138,00] мм рт. ст., через неделю приема – 124,00 [121,00;127,00] мм рт.ст. (р=0,02). Показатели среднесуточного ДАД исходно составляли 81,00 [72,00;82,00] мм рт.ст., после назначения препарата – 77,00 [72,00;78,00] мм рт.ст. Максимальное САД исходно составило 154,00 [147,50;165,50] мм рт. ст., после недели приема бисопролола 2,5 мг/сут отмечалось снижение до 149,00 [147,00;156,00] мм рт. ст. (р=0,001). Также после недельной терапии селективным 1-адреноблокатором отмечалось снижение максимальных показателей ДАД до 99,00 [88,00;109,00] мм рт. ст. (р=0,01). Уровень минимального САД исходно составил 100,00 [94,50;108,50] мм рт. ст., через неделю – 98,00 [97,00;99,00] мм рт. ст. (р=0,001). Подобная динамика изменений наблюдалась и по показателям минимального ДАД – снижение с 61,00 [53,50;68,50] мм рт.ст. до 56,00 [55,00;62,00] мм рт.ст. (р=0,001). Статистически значимые изменения также были отмечены и по показателям среднесуточной, максимальной и минимальной ЧСС – снижение ЧСС после присоединения к терапии бисопролола в дозировке 2,5 мг/сут. Все подсчеты были проведены на фоне сопутствующей терапии 2-агонистом (формотеролом) в дозировке 24 мкг/сут. Динамика показателей СМАД на фоне приема 1-блокатором (бисопролола) представлена в табл. 18.
По результатам исходно проведенного суточного мониторирования по Холтеру у пациентов фиксировались разнообразные нарушения ритма, такие как мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, а также их комбинации. На фоне проведения недельной терапии 2-агонистом было выявлено статистически незначимое снижение среднесуточной ЧСС с 65,00 [62,00;73,50] уд/мин до 63,50 [61,50;70,50] уд/мин, что согласуется с результатами, полученными при анализе параметров ЭКГ. По данным повторного мониторирования через неделю, на фоне приема 1-адреноблокатора (бисопролола) в дозировке 2,5 мг/сут, было выявлено достоверное снижение среднесуточной, максимальной и минимальной ЧСС. Так отмечено снижение среднесуточной ЧСС с 65,00 [62,00;73,50] до 62,00 [61,00;67,00] уд/мин (р=0,01). Отмечено также достоверно значимое снижение количества НЖЭС и ЖЭС за сутки. Эти данные совпадают с результатами проведенного анализа, исходный и после назначения терапии бисопролола 2,5 мг/сут, параметров ЭКГ. Было отмечено статистически значимое снижение ЧСС с 65,00 [60,00;72,50] уд/мин до 63 [61,00;65,00] уд/мин (р=0,02). Изменений со стороны показателей проводимости сердца отмечено не было. Динамика показателей ХМ-ЭКГ и ЭКГ представлена в табл. 19.
Оценка взаимосвязи клинических, функциональных параметров с характеристиками адренорецепторов, определенных исходно и в острой пробе с селективным 1 адреноблокатором, 2-агонистом короткого и длительного действия, у больных с АГ, АГ в том числе с ИБС, ХСН, НРС в зависимости от наличия БОЗ
При проведении корреляционного анализа в группе пациентов с ССЗ без БОЗ на фоне проведения острой пробы с сальбутамолом 400 мкг была установлена прямая связь между нарастанием индекса специфического связывания 1-АР по отношению к исходной величине и повышением выраженности одышки по данным специализированных опросников, более высокими цифрами артериального давления, ЧСС, длительностью течения ИБС и АГ, повышением воспалительного ответа, в то время как повышение ИСС 1-АР у пациентов с ССЗ и БОЗ напротив ассоциировалось со снижением воспалительного ответа, менее длительным течением АГ и ХОБЛ, более высоким уровнем контроля течения БА и отсутствием в анамнезе ИБС (табл.29).
В группе пациентов с ССЗ без БОЗ на фоне проведения пробы с 2-агонистом короткого действия отмечена прямая корреляционная связь между ИСС 2-АР и более выраженной респираторной симптоматикой, повышением уровня ЧСС и с длительностью течения АГ, при этом отмечалось снижение выраженности воспалительного ответа. В группе пациентов с ССЗ и БОЗ повышение 2-адренорецепторной активности ассоциировалось с более высоким уровнем ЧСС, более низкими параметрами компьютерной спирометрии и более выраженной респираторной симптоматикой, а также реже была встречаемость ИМ в анамнезе (табл.29).
При проведении корреляционного анализа между исследуемыми параметрами и изменением ИСС -АР у пациентов с ССЗ без БОЗ на фоне назначения бисопролола была выявлена отрицательная связь между повышением ИСС 1-АР и уровнем ЧСС, выраженностью одышки по данным опросников, функциональным классом ИБС и уровнем воспалительного ответа. При этом у пациентов с ССЗ и БОЗ 1-й группы, которым был инициирован прием бисопролола, повышением активности связывания 1-АР ассоциировалось с повышением уровня АД и необходимостью использования более высоких дозировок антигипертензивных препаратов, с повышением ЧСС, со снижением спирометрических показателей и более длительным течением БА и ХОБЛ, более часто встречающимися в анамнезе СД и НРС (табл.30).
У пациентов с ССЗ без БОЗ повышение ИСС 2-АР было ассоциировано со снижением ЧСС и низкими показателями воспалительного ответа. При том как у пациентов с ССЗ и БОЗ 1-й группы повышение ИСС 2-АР было ассоциировано с более высокой ЧСС, со снижением параметров компьютерной спирометрии и воздействием факторов внешней среды, а также более выраженным воспалительным ответом (табл.30).
В свою очередь во 2-й группе пациентов, которым проводилось назначение 1-адреноблокатора на фоне уже применяемого пациентом формотерола, повышение ИСС 1-, 2-АР было ассоциировано с повышением уровня АД и ЧСС, снижением параметров компьютерной спирометрии и повышением выраженности респираторной симптоматики, отмечена прямая связь с длительностью течения АГ и ХОБЛ (табл.30).
Проводя анализ данных пациентов с ССЗ и БОЗ 1-й группы, которые на момент проведения острой пробы с формотеролом принимали бисопролол в течение 1 недели, было отмечено, что повышение индекса специфического связывания 1-, 2-АР коррелировало со снижением АД и ЧСС, с меньшей выраженностью респираторной симптоматики и меньшей стадией ХОБЛ по GOLD, а также со снижением воспалительного ответа. Однако при этом отмечалась более частая встречаемость НРС в анамнезе и большее количество НЖЭС и ЖЭС по данным суточного мониторирования ЭКГ (табл.31).
У пациентов же с ССЗ и БОЗ 2-й группы ассоциации между изменения индекса специфического связывания 1- и 2-АР и клиническими параметрами носили разнонаправленный характер. Повышение ИСС 1-АР было ассоциировано с лучшими клиническими исходами: с уменьшением ЧСС, снижением уровня воспалительного ответа. При анализе полученных данных по активности связывания 2-АР было обнаружено, что ее повышение ассоциировано с более высокой ЧСС и количеством ЖЭС, более низкими параметрами компьютерной спирометрии и более высоком уровнем воспалительного ответа (табл.31),
Учитывая, что характер воспалительного процесса играет определяющую роль в назначении терапии по поводу ХОБЛ и бронхиальной астмы, и в настоящее время фенотипирование и эндотипирование позволяют назначать пациенту персонифицированную терапию, нами в ходе работы была проверена гипотеза о возможной связи эозинофильного типа воспалительной реакции с изменением ИСС 1- и 2-адренорецепторов. Для оценки эозинофильной реакции использованы как системные маркеры (количество эозинофилов в периферической крови в процентах и абсолютных значениях и уровень эозинофильного катионного протеина, отражающего активность этих лейкоцитов), так и локальные маркеры, каким является определение FENO в выдыхаемом воздухе. Наличие взаимосвязей указанных параметров представлено в табл. 32 и 33. Ограниченное количество пациентов, включенных в работу не позволило провести селективный анализ пациентов с эозинофильным типом ХОБЛ и астмы, поэтому осуществлен анализ двух групп: ССЗ без БОЗ, а также ССЗ и БОЗ.
Интересно отметить тот факт, что у пациентов с ССЗ без наличия какой-либо бронхообструктивной патологии, имеющих нормальные показатели спирометрии, повышение уровня FENO отрицательно коррелировало с объемом форсированного выдоха за 1 секунду, а также с форсированной жизненной емкостью легких, при этом у пациентов с ССЗ и БОЗ таких зависимостей не наблюдалось, но отмечалось повышение симптоматики по данным опросника CAT. Интригующим наблюдением является при этом отрицательная корреляция баллов опросника CAT с количеством эозинофилов в процентах у этих пациентов. Также CAT отрицательно коррелировал с уровнем эозинофильного катионного протеина крови у пациентов без БОЗ. Это подтверждает тот факт, что более точным является определение не системных параметров воспалительной реакции, а их локальной выраженности, определяемой в данном случае, уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе. Важным фактом, выявленным в нашей работе является также сильная обратная корреляционная связь у всех пациентов между содержанием эозинофилов в крови и ЧСС, что может указывать на важную роль эозинофилов как в патогенезе как ССЗ, так и БОЗ, которую еще предстоит установить. В процессе анализа нами проводился поиск взаимосвязей параметров, определяющих эозинофильное воспаление, с характеристиками активности связывания -рецепторов на лимфоцитах периферической крови. Было установлено, что процентное содержание эозинофилов в периферической крови отрицательно коррелирует с изменением индекса специфического связывания при назначении сальбутамола (-0,41 (р 0,05)), что отражено в табл. 29. Других достоверных корреляций выявлено не было.
Клинический пример №1
Больной А., 73 лет, поступил в НМИЦ кардиологии в 5-е кардиологическое отделение 2017 г. с жалобами на одышку при физической нагрузке (подъем на 3-й этаж), перебои в работе сердца, эпизоды учащенного сердцебиения, возникающие также при физической нагрузке (ходьба в быстром темпе), повышение уровня АД максимально до 190/100 мм рт. ст. Со слов пациента 2 года назад проходит комплексное обследование, была назначена терапия валсартан 40 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, которой строго придерживался.
Объективно со стороны других органов и систем отклонений не выявлено.
В общем анализе крови: гемоглобин - 14,19 г/дл, эритроциты - 5,31 х 10 12/л, лейкоциты - 6,7 х 10 9/л, нейтрофилы - 49,5%, лимфоциты --39%, моноциты - 6,81%, эозинофилы - 3,54%, базофилы - 0,08%, тромбоциты - 183 х 10 9/л, СОЭ - 5 мм/ч. В биохимическом анализе крови отклонений от нормы не выявлено. Анализ мочи без патологических изменений.
При рентгенографии органов грудной клетки: диффузный пневмосклероз.