Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология и патогенез ишемической болезни сердца 12
1.2. Медикаментозное лечение ишемической болезни сердца 13
1.3. История терапевтического неоангиогенеза 13
1.4 Ангиогенные факторы роста 14
1.5 Ударно-волновая терапия: механизм действия и история ее применения 15
1.6. Ударно-волновая терапия сердца. Безопасность метода 19
1.7. Ударно-волновая терапия сердца в лечении ИБС 20
1.8. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности 24
1.9 Технология оценки глобальной продольной деформации левого желудочка по двухмерному изображению (Speckle tracking) 28
1.10. Качество жизни больных с ИБС и ХСН 30
Глава 2. Методы обследования и общая характеристика больных 32
2.1. Методы обследования 32
2.2. Общая характеристика больных 40
Глава 3. Клинико-функциональная оценка и качество жизни больных c ИБС и ХСН на фоне лечения ударно-волновой терапии 44
3.1. Сравнительная характеристика групп 44
3.2. Динамика клинических показателей пациентов с ИБС и ХСН на фоне шестимесячного наблюдения 46
3.3. Объем медикаментозной терапии 47
3.4 Динамика показателей электрокардиографии у больных ИБС и ХСН на фоне шестимесячного наблюдения 49
3.5 Динамика показателей эхокардиографии у больных ИБС и ХСН на фоне шестимесячного наблюдения 51
3.6. Оценка глобальной продольной деформации у пациентов ИБС и ХСН на фоне различных протоколов ударно-волновой терапии 52
3.7 Динамика показателей тредмил-теста у больных ИБС и ХСН на фоне шестимесячного наблюдения 56
3.8 Качество жизни пациентов с ИБС и ХСН на фоне ударно волновой терапии 59
3.9 Клинико-функциональная оценка больных ИБС и ХСН в зависимости от величины фракции выброса левого желудочка 61
3.9.1 Клинико-функциональная оценка больных ИБС и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ 61
3.9.2 Клинико-функциональная оценка больных со сниженной ФВ ЛЖ 65
3.10 Общая характеристика больных ИБС и ХСН с частотой приступов стенокардией 6 в неделю 69
3.11 Общая характеристика больных ИБС и ХСН с количеством приступов стенокардией 6 в неделю 73
Глава IV. Обсуждение 78
Выводы 90
Практические рекомендации 92
Заключение 93
Список используемой литературы 95
Список опубликованных работ 100
Приложение 112
- Ударно-волновая терапия: механизм действия и история ее применения
- Качество жизни больных с ИБС и ХСН
- Оценка глобальной продольной деформации у пациентов ИБС и ХСН на фоне различных протоколов ударно-волновой терапии
- Общая характеристика больных ИБС и ХСН с количеством приступов стенокардией 6 в неделю
Ударно-волновая терапия: механизм действия и история ее применения
Еще в 1951 году американский изобретатель Frank Rieber запатентовал первый электро-гидравлический прибор для генерации акустических ударных волн. В основе данной идеи лежало создание фокусированных импульсов механического давления с последующей передачей их в ткани человека. Принцип ударно-волновой терапии основан на механическом воздействии акустической волны, направленной в зону интереса за счет ее фокусирования с последующей передачей механической энергии в виде импульса (удара) низкой интенсивности.
Ударно-волновая терапия (УВТ) в качестве акустических волн использует не ультразвук, а инфразвук, то есть звук в частотном диапазоне ниже 16 герц, который по своей природе отличается высокой амплитудой энергии при малой длительности импульсов. В основе метода лежат особенности воздействия механической низкоинтенсивной акустической волны, сфокусированной в зоне интереса. На протяжении многих лет метод ударно-волновой терапии (УВТ) используется в различных областях медицины. Интересен опыт применения УВТ в урологии и ортопедии, насчитывающий несколько десятилетий [103,50]. Ударные волны, излучаемые аппаратами УВТ, предназначенными для ортопедии и урологии, проходят без сопротивления через жидкости и мягкие ткани, встречая сопротивление лишь на рубеже костных и хрящевых тканей. В этот момент короткими импульсами им сообщается высокая энергия, разрушающая фиброзные очаги и участки в виде отложения солей и образовавшихся конкрементов.
Необходимо отметить, что при ударно-волновой терапии сердца используется энергия акустической волны в десять раз меньше, чем в урологической практике, что обеспечивает безопасность метода. Так, если при УВТ в урологии уровень давления ударной волны составляет около 900 бар, а плотность энергии - около 0,9 мДж/м2, а в ортопедии около 400 бар при плотности энергии около 0,25 мДж/м2, то в кардиологии давление ударной волны на ишемизированный миокард составляет лишь около 100 бар, а плотность энергии -около 0,09 мДж/м2.
Механическое воздействие акустической волной на клетки эндотелия капилляров в зоне ишемии и/или гибернации миокарда вызывает «эффект сдвига» (shear stress), играющий важную роль в патогенезе атеросклероза [17,59,74].
При воздействии постоянной силы сдвига, увеличивается синтез матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), которая кодирует NO-синтетазу [122], а также энзимнезависимый ее синтез из L–аргинина и перекиси водорода [52,75], обеспечивающий вазодилатацию в зоне воздействия ударной волны [111].
Кроме того, УВТ обеспечивает противовоспалительный эффект за счет модуляции активности ядерного фактора NF kappa B и экспрессии мРНК, фактора некроза опухоли альфа [31] и, что особенно важно, выброс эндотелиальных ангиогенных факторов роста (VEGF) и активацию рецепторов flt-1 [87], а также миграцию стволовых клеток в зону воздействия ударной волны [12]. Каскад вышеперечисленных эффектов УВТ завершается неоангиогенезом в ишемизированном и гибернирующем миокарде [129,130].
Основные клинические эффекты УВТ условно делятся на кратковременные (локальная вазодилатация) и долговременные (неоангиогенез).
Однако, ударно-волновая технология, как и любой другой метод лечения, имеет ряд ограничений. В частности, противопоказанием к проведению УВТ является наличие новообразований, беременности, повышенного АД перед процедурой, наличие кардиостимулятора, нарушения свертываемости крови и склонность к кровотечениям, острые инфекционные заболевания, психические расстройства, связанные с затруднением или невозможностью общения.
В одном из исследований было показано, что улучшение кровотока в капиллярах ведет к увеличению «эффекта сдвига», вследствие чего происходит выброс эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) [79]. В данном исследовании выброс VEGF приводил к значительному увеличению новых капилляров.
В результате нескольких исследователей отмечено, что в условиях низкоинтенсивной УВТ происходит рост синтеза оксида азота (NO) за счет увеличения эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Исследования на молекулярном уровне позволили установить, что активация eNOS, с последующим увеличением синтеза NO и противовоспалительным действием в виде деактивации транскрипционного ядерного фактора каппа B, связана с тирозин-зависимым дефосфорилированием eNOS [75, 31].
Wang C.J. и соавт. в ряде исследований отметили не только выброс биологически активных веществ под действием низкоинтенсивной акустической волны, но и доказали вероятность неоангиогенеза, который приводил к улучшению кровоснабжения в зоне интереса [129,130,131].
Было обнаружено, что одним из эффектов силы сдвига является улучшение миграции различных видов клеток через эндотелиальный слой [71]. В результате этого эффекта УВТ оказывает влияние на собственные стволовые клетки сердца, активирует и стимулирует их пролиферацию, усиливает их дифференцировку, а также облегчает миграцию эндотелиальных стволовых клеток в зоне воздействия, что приводит к увеличению перфузии на фоне экспериментальной ишемии [11,89]. Недавнее исследование, проведенное на животных после ОИМ, также показало, что при предварительной обработке УВТ аутологичных стволовых клеток, усиливается благотворное влияние на функцию ЛЖ [112].
Так же ударно-волновая терапия продемонстрировала свою эффективность in vivo на экспериментальной модели гибернации у свиней [87].
Для создания гибернации у животных в течение 4 недель постепенно сужали просвет левой огибающей артерии, тем самым создавая условия хронической ишемии без развития ОИМ. Через 4 недели после УВТ в основной группе отмечались улучшение регионарного кровотока и восстановление сократимости миокарда ЛЖ, тогда как в контрольной группе статистически значимая динамика аналогичных показателей отсутствовала. Этими же учеными, также в эксперименте, продемонстрирована эффективность УВТ в профилактике ремоделирования ЛЖ после ОИМ [125].
В Китае было проведено аналогичное экспериментальное исследование, показавшее значительный рост числа капилляров за счет экспрессии мРНК VEGF на фоне УВТ, которая проводилась на третий день после ОИМ [120].
В 2011 г. в экспериментальном исследовании M. Fu с соавт. были продемонстрированы основные механизмы УВТ сердца не только при стабильной стенокардии, но и при сердечной недостаточности [49]. Было установлено, что УВТ заметно улучшает привлечение предшественников эндотелиальных клеток в зону ишемии левого желудочка, тем самым усиливая ангиогенез.
Как было отмечено выше, УВТ значительно уменьшает воспалительную реакцию, оксидативный стресс, клеточный апоптоз и процессы фиброза в ишемизированном миокарде левого желудочка. Важным являлось то, что УВТ существенно уменьшила зону ишемии и ремоделирование левого желудочка без каких-либо побочных эффектов.
Качество жизни больных с ИБС и ХСН
В настоящее время оценка качества жизни (КЖ) достаточно распространена и широко используется для определения тяжести заболевания, а также его динамики и эффективности лечения. Учитывая, что ИБС снижает КЖ пациентов, повышение его, является равнозначной целью, наряду с улучшением прогноза. Не смотря на успехи хирургического лечения и возможности медикаментозной терапии ИБС, у значительной части больных не удается полностью устранить симптомы стенокардии, что ведет к уменьшению толерантности к физической нагрузке и снижению КЖ.
Наиболее распространенной методикой определения КЖ больных с ИБС является Сиэтлский опросник качества жизни SAQ. Этот опросник состоящий из 19 вопросов, которые разделены на 5 шкал, обладает высокой чувствительностью и воспроизводимостью [117] по сравнению с другими методиками (SF36, WHOQL-100, HeartQoL) [51,109].
Таким образом, ИБС остается лидирующим заболеванием сердечно сосудистой системы. Основной причиной развития ИБС является атеросклеротический процесс, который под влиянием основных факторов риска (АГ, дислипидемия, СД, ожирение, курение, гиподинамия, а так же отягощенный семейный анамнез) неумолимо прогрессирует [84,93,18,95,47,91].
Одним из значимых показателей клинического течения ИБС и характеристикой благополучия пациента является качество жизни. Его уровень определяют при помощи специфического для данных пациентов Сиэтлского опросника качества жизни, который дает дополнительную информацию о динамике заболевания, эффективности терапии, а так же помогает определить прогноз пациента. Не смотря на существенные успехи в лечении ИБС, прогрессирует снижение качества жизни и смертность населения во всем мире. Особенно это касается пациентов, находящихся на максимальной медикаментозной терапии, включая проведения хирургических методов лечения. На сегодняшний день во всем мире проводятся исследования по разработке новых направлений лечения ИБС, способных улучшить качество жизни, течение заболевания и прогноз пациентов. Одним из таких направлений является терапевтический неоангиогенез.
Множества исследований продемонстрировали эффективность ударно-волновой терапии сердца в лечении ишемической болезни сердца. Большая часть исследований была направлена на изучение механизма действия и безопасности УВТ.
Так же, в большом количестве проведенных исследований по всему миру, ударно-волновая терапия сердца является новым неинвазивным методом лечения рефрактерной стенокардии с доказанным механизмом действия. Несмотря на множество клинических исследований по применению УВТ сердца, не проводилась комплексная оценка систолической функции левого желудочка с использованием технологии оценки деформации миокарда по двухмерному изображению в рамках рандомизированного исследования.
Оценка глобальной продольной деформации у пациентов ИБС и ХСН на фоне различных протоколов ударно-волновой терапии
Нами была проведена оценка глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка по двухмерному изображению (Speckle tracking). Исходно во всех группах было отмечено снижение глобальной продольной деформации ЛЖ, несмотря на сохраненную его ФВ. Через 6 месяцев наблюдения в группе ОМТ+УВТ по ускоренному модифицированному протоколу выявлено достоверное улучшение глобальной продольной деформации ЛЖ с -14,3±3,9 до -15,4+4,2% (р=0,02). При этом в группах ОМТ+УВТ по стандартному модифицированному протоколу и в группе ОМТ+УВТ плацебо подобных изменений не выявлено (табл. 6).
Для уточнения влияния УВТ на систолическую функцию ЛЖ все группы пациентов были разделены на две подгруппы: с GLS -15% и GLS -15%. В группе ОМТ+УВТ по стандартному модифицированному протоколу у пациентов с исходно сниженной деформацией ЛЖ, не наблюдалось достоверной ее динамики (р=0,1). В группе ОМТ+УВТ по ускоренному модифицированному протоколу имелась тенденция к улучшению показателя глобальной продольной деформации ЛЖ с -11,6±2,6 до -13,1+3,9% (р=0,07). В группе ОМТ+плацебо, так же не отмечено достоверной динамики этого показателя (табл. 7). При оценке показателя глобальной продольной деформации ЛЖ по апикальным позициям, в группе ОМТ+УВТ по ускоренному модифицированному протоколу была отмечена тенденция к увеличению показателя деформации ЛЖ в четырехкамерной апикальной позиции с -11,0+2,8% до -13,0+4,0% (р=0,08), при этом в других апикальных позициях значимой динамике не наблюдалось. В группах ОМТ+УВТ по стандартному модифицированному протоколу и ОМТ+УВТ плацебо при оценке показателя глобальной продольной деформации ЛЖ по апикальным позициям значимой динамики не выявлено.
У пациентов с исходной деформацией -15% в группе ОМТ+УВТ по стандартному модифицированному протоколу и в группе плацебо наблюдалась тенденция к снижению глобальной продольной деформации ЛЖ (с -17,1+2,1% до -15,8+2,9% (р=0,07) и с -16,4+1,5% до -15,0+2,2% (р=0,08), соответственно). В группе ОМТ+УВТ по ускоренному модифицированному протоколу, напротив наблюдалась тенденция к увеличению деформации ЛЖ (табл. 8). При оценке глобальной продольной деформации ЛЖ по апикальным позициям при проведении эхокардиографии в группе ОМТ+УВТ по стандартному протоколу и в группе ОМТ+УВТ плацебо имелось достоверное снижение показателя глобальной продольной деформации ЛЖ в апикальной двухкамерной позиции с -17,7+2,9 до -15,9+3,4% и с -17,5+3,2 до -14,5+2,2% (р=0,03, р=0,02, соответственно). В остальных апикальных позициях значимой динамики этого показателя не выявлено. В группе ОМТ+УВТ по ускоренному модифицированному протоколу выявлено достоверное увеличение показателя деформации ЛЖ в апикальной трехкамерной позиции с -18,4+1,3% до -20,2±0,8% (р=0,02).
Таким образом, в результате шестимесячного наблюдения у больных с исходно сниженной глобальной продольной деформацией ЛЖ в группе ОМТ+УВТ по ускоренному модифицированному протоколу выявлена тенденция к увеличению этого показателя. При этом, в группах ОМТ+УВТ по стандартному протоколу и ОМТ+УВТ плацебо изменения носили не достоверный характер. У пациентов с исходной деформацией ЛЖ -15% в группе ОМТ+УВТ по ускоренному протоколу имелась тенденция к повышению этого показателя. В группах ОМТ+УВТ по стандартному протоколу и ОМТ+УВТ плацебо наблюдалась тенденция к снижению показателя глобальной продольной деформации ЛЖ.
Общая характеристика больных ИБС и ХСН с количеством приступов стенокардией 6 в неделю
В нашем исследовании, выявлено 45 пациента с частотой приступов стенокардии 6 в неделю.
Все пациенты были рандомизированы на три группы. Пациентам первой группы (n=17) на фоне оптимальной медикаментозной терапии проводили курс УВТ по стандартному модифицированному протоколу. Больным второй группы (n=10) в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией проводили курс УВТ по ускоренному модифицированному протоколу. 18 пациентов, составивших группу плацебо, на фоне оптимальной медикаментозной терапии получали УВТ без генерации импульсов по стандартному модифицированному протоколу. Исходно в группе ОМТ+УВТ по ускоренному модифицированному протоколу в сравнении с группой ОМТ+УВТ по стандартному модифицированному протоколу, было достоверно меньше пациентов с гиперлипидемией (p=0,003), артериальной гипертензией, но при этом значительно чаще выявлялись пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе (p=0,008), а также курящие пациенты. В группе плацебо в сравнении с группой ОМТ+УВТ по стандартному модифицированному протоколу достоверно чаще выявлялись пациенты с ОИМ в анамнезе (p=0,001). Других достоверных различий между группами выявлено не было (табл. 17).
На фоне ударно-волновой терапии в группе ОМТ+УВТ по стандартному модифицированному протоколу имело место достоверное снижение количества приступов стенокардии в неделю с 3 (1; 4) до 0 (0; 4) (р=0,002), а также количества принятых таблеток короткодействующих нитратов с 1 (0; 2) до 0 (0; 2) (р=0,01). По данным тредмил-теста достоверно снизилось количество пациентов со стенокардией на высоте нагрузке с 12 (66,7%) до 4 (22,2%) (р=0,006). Других достоверных изменений в группе не выявлено. В группе ОМТ+УВТ по ускоренному модифицированному протоколу отмечена тенденция к снижению количества приступов стенокардии в неделю с 1,5 (0; 4) до 0 (0; 2) (р=0,06). По данным тредмил-теста наблюдалась тенденция к уменьшению количества пациентов с депрессией сегмента ST на высоте нагрузки (с 6 (60%) до 2 (20%) (р=0,06). Однако, в группе ОМТ+УВТ плацебо, также наблюдалась тенденция к снижению количества приступов стенокардии в неделю и достоверное снижение частоты приема короткодействующих нитратов (с 2,5 (0; 5) до 0 (0; 3) и 0 (0; 2) до 0 (0; 0) (р=0,05) и (р=0,04), соответственно. Кроме того, в этой группе по данным тредмил-теста достоверно возросла толерантность к физической нагрузке (с 426,5±178,5 до 543,8±127,6 сек.) и уменьшилось количество пациентов со стенокардией на высоте нагрузки и с 12 (66%) до 4 (22%) (р=0,004) и (р=0,007), соответственно (табл. 18).
Таким образом, при шестимесячном наблюдении в группе ОМТ+УВТ по стандартному и ускоренному модифицированному протоколу отмечено достоверное улучшение клинического состояния, сопровождающееся значимым снижением ФК стенокардии и хронической сердечной недостаточности, а также достоверным уменьшением количества приступов стенокардии и количества приема короткодействующих нитратов. По данным нагрузочного тестирования во всех группах достоверно увеличилась толерантность к физической нагрузке. По данным эхокардиографии в группе больных с сохраненной ФВ ЛЖ на фоне УВТ, помимо достоверного улучшения глобальной систолической функции ЛЖ, зарегистрирован достоверный рост показателя глобальной продольной деформации ЛЖ. При этом в группе ОМТ+УВТ плацебо, отмечена достоверное снижение ФВ ЛЖ и показателя глобальной продольной деформации ЛЖ. Также следует отметить, что ни в одной из групп не зарегистрировано нежелательных явлений, как во время проведения УВТ, так и в отдаленном периоде.