Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 13
1.1 Эпидемиология артериальной гипертонии 13
1.2 Причины формирования рефрактерной артериальной гипертонии 14
1.3 Роль симпатической нервной системы в патогенезе рефрактерной артериальной гипертонии 16
1.4 Ренальная денервация почечных артерий 18
1.4.1 Международные клинические исследования .18
1.4.2 Международный регистр SYMPLICITY .21
1.5 Методы оценки активности симпатической нервной системы 22
1.5.1 Микронейрография 22
1.5.2 Спилловер норадреналина 23
1.5.3 Вариабельность сердечного ритма 24
1.5.4 Оценка барорефлекторной регуляции 26
1.6 Влияние симпатической денервации почечных артерий на функциональные свойства сосудистой стенки 28
1.6.1 Эластические свойства сосудистой стенки 28
1.6.2 Эндотелий и микроциркуляторное русло 29
Глава II. Материалы и методы
2.1 Материалы 31
2.2 Методы исследования
2.2.1 Суточное мониторирование артериального давления 34
2.2.2 Дуплексное сканирование почечных артерий . 34
2.2.3 Оценка функциональных свойств артериальной стенки
2.2.3.1 Определение региональной жесткости 35
2.2.3.2 Определение локальной жесткости 38
2.2.4 Пульсовая гемодинамика 39
2.2.5 Функциональное состояние микроциркуляторного русла и функции эндотелия 40
2.2.6 Изучение нейрогуморальных параметров 41
2.2.6.1Лабораторные методы исследования .42
2.2.6.2 Инструментальные методы исследования 42
а) Оценка вариабельности ритма сердца при анализе длительной записи ЭКГ 42
б) Оценка вегетативного контроля и чувствительности «спонтанного» барорефлекса 44
2.3 Радиочастотная денервация почечных артерий .47
2.4 Статистическая обработка данных 48
Глава III. Результаты исследования .49
3.1. Частота встречаемости рефрактерной артериальной гипертонии по данным ретроспективного анализа
3.2 Оценка эффективности радиочастотной денервации почечных артерий в разные сроки после вмешательства .55
3.3 Группы «ответчиков» и «неответчиков» на радиочастотную денервацию почечных артерий 58
3.4 Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на жесткость сосудистой стенки, на показатели пульсовой волны, функциональное состояние микрососудистого русла и функцию эндотелия 64
3.4.1. Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на показатели кровоснабжения и функционального состояния почек .64
3.4.2 Оценка жесткости сосудистой стенки в группе общей группе 67
3.4.2.1 Оценка региональной жесткости .67
3.4.2.2 Оценка локальной жесткости .70
3.4.3 Центральное артериальное давление и контурный анализ пульсовой волны в общей группе 74
3.4.4 Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на функциональное
состояние микроциркуляторного русла и функцию эндотелия 80
3.5 Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на активность симпатической нервной системы .84
3.5.1 Изменение вариабельности сердечного ритма после радиочастотной денервации почечных артерий .84
а) Оценка вариабельности сердечного ритма при анализе длинной записи ЭКГ 84
б) Оценка вариабельности сердечного ритма при анализе короткой записи ЭКГ 86
3.5.2 Оценка вегетативного контроля и чувствительности «спонтанного» барорефлекса после денервации почечных артерий 88
3.6 Поиск предикторов эффективности выполнения денервации почечных артерий 95
3.6.1 Сравнительная оценка показателей суточного мониторирования артериального давления 97
3.6.2 Сравнительная оценка показателей жесткости сосудистой стенки, функции эндотелия и пульсовой гемодинамики 98
3.6.3 Сравнительная оценка параметров, отражающих активность вегетативной нервной системы 100
3.7 Клинические примеры 107
Глава IV. Обсуждение полученных результатов .114
Выводы 126
Практическая значимость 127
Список литературы
- Роль симпатической нервной системы в патогенезе рефрактерной артериальной гипертонии
- Дуплексное сканирование почечных артерий .
- Группы «ответчиков» и «неответчиков» на радиочастотную денервацию почечных артерий
- Сравнительная оценка показателей суточного мониторирования артериального давления
Введение к работе
Актуальность проблемы
Артериальная гипертония (АГ) играет ведущую роль в развитии сердечнососудистых осложнений и смерти. По различным данным АГ страдает около 25% взрослого населения планеты [Wolf-Maier K., 2003]. В настоящее время существует около 50 гипотензивных препаратов, воздействующих на разные механизмы развития АГ, но, несмотря на это, у целого ряда больных не удается достичь АД менее 140/90 мм рт. ст. АГ, при которой изменение образа жизни в совокупности с регулярным приемом комбинированной трехкомпонентной гипотензивной терапии, включающей диуретик, в максимально допустимых или максимально переносимых дозировках не приводит к достижению целевого уровня АД, называется рефрактерной [ESH, 2013; Рекомендации РМОАГ, 2010]. Основная причина ограничения медикаментозного лечения при назначении антигипертензивных лекарств в максимальных дозировках связана с более частым развитием побочных эффектов. Именно поэтому пациенты с рефрактерной артериальной гипертонией (РАГ) представляют особую группу больных, лечение которых сопряжено с определенными трудностями. В последнее время большое внимание уделяется детальному изучению патогенеза АГ, разработке и внедрению в медицинскую практику новых методов лечения этого заболевания. Так гиперактивация симпатического отдела вегетативной нервной системы, лежащая в основе патогенеза РАГ, и богатая сеть эфферентных нервных сплетений, локализующаяся в стенке почечных артерий, позволили рассматривать эту область в качестве зоны потенциального воздействия при лечении данной категории пациентов. Проведенные экспериментальные исследования явились предпосылками разработки в 2003 году новой методики лечения рефрактерной артериальной гипертонии – радиочастотной денервации (РДН) почечных артерий , 2014]. Несмотря на обнадеживающие предварительные результаты применения РДН у больных с РАГ, данные крупного рандомизированного исследования, опубликованные в 2014 году [David E. Kandzari, 2015], не позволяют однозначно говорить об эффективности данной методики. До сих пор не разработаны критерии отбора пациентов и не определены предикторы эффективности вмешательства, что требует проведения дальнейших исследований в этом направлении.
Цель
Оценить параметры гемодинамики и показатели активности симпатической нервной системы у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией и определить их влияние на эффективность радиочастотной денервации почечных артерий.
Задачи
1) Изучить частоту рефрактерной артериальной гипертонии за последние 5 лет на
основании ретроспективного анализа данных Отдела гипертонии НИИ
клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова и оптимизировать отбор
кандидатов для денервации почечных артерий;
2) Оценить влияние денервации почечных артерий на показатели центральной,
периферической гемодинамики и функциональные свойства сосудистой стенки у
пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией;
-
Оценить влияние денервации почечных артерий на функциональное состояние микроциркуляторного русла и функцию эндотелия у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией;
-
Изучить динамику активности симпатической нервной системы у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией после денервации почечных артерий;
5) Выявить факторы, влияющие на эффективность радиочастотной денервации
почечных артерий у больных с рефрактерной артериальной гипертонией.
Научная новизна. Впервые в России выявлено положительное влияние ренальной денервации на центральное артериальное давление и артериальную жесткость у пациентов с рефрактерной АГ. Впервые показано нефропротективное действие метода ренальной денервации в виде улучшения почечного кровотока и уменьшения протеинурии. Впервые изучено влияние денервации почечных артерий на ряд параметров, отражающих активность симпатической и парасимпатической нервной системы, изучено влияние денервации на вариабельность сердечного ритма. Впервые выявлены маркеры эффективности денервации почечных артерий, к которым относится исходный уровень среднесуточного и среднедневного систолического АД по данным СМАД, ортостатическая гипотензия и исходный уровень показателей вариабельности сердечного ритма SDNN и SDANN.
Практическая значимость. В результате проведенного исследования установлено, что процедура денервации почечных артерий эффективна не у всех больных с рефрактерной артериальной гипертонией. Выявлены маркеры, позволяющие прогнозировать ответ на денервацию почечных артерий у больных с рефрактерной артериальной гипертонией.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику обследования и лечения пациентов отдела гипертонии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Апробация диссертации состоялась 8 августа 2016 на конференции по апробации кандидатских диссертаций НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно- производственный комплекс» Минздрава России. Диссертация рекомендована к защите.
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 10
печатных работ, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендуемых Высшей
аттестационной комиссией для опубликования материалов диссертаций. Основные
положения работы были доложены на VIII национальном конгрессе терапевтов
(Москва, 2013), Межрегиональной научно-практической конференции
«Инновационные подходы к эффективному контролю артериальных гипертензий» (Томск, 2014), на (Москва, 2016) и были представлены на (Athens, 2014; Milan, 2015; Paris, 2016) и ESH Summer School 2015.
Объем и структура диссертации. Общий объем работы составляет 145 страниц машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 167 источников, среди которых 34 отечественных. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 28 рисунками.
Роль симпатической нервной системы в патогенезе рефрактерной артериальной гипертонии
Особенно высока заболеваемость АГ в развитых странах. Длительное неконтролируемое повышение артериального давления (АД) является основной причиной поражения органов-мишеней и вносит неоспоримый вклад в смертность от сердечно сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт (МИ) [35, 105, 110]. По различным данным вариабельность распространенности АГ колеблется от 20% до 50% [97, 165], при этом распространенность АГ неуклонно увеличивается с каждым десятилетием. Если в середине 90-х годов прошлого века частота АГ составляла 39,9 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин, то есть около 42,5 миллиона человек [31], то к 2005 году число лиц с впервые установленным диагнозом АГ возросло в 1,8 раза, а заболеваемость АГ увеличилась на 3,9 млн. По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации) [1] в России 2013 год распространенность АГ составляет 44% и встречается чаще среди мужского населения. При этом осведомленность больных о наличии у них АГ составляет лишь 67,5% среди мужчин и 78,9% среди женщин. По данным анализа, проведенного Всемирной организации здравоохранения [104], частота АГ так же увеличивается с возрастом и достигает 65% у лиц старше 65 лет, причём в пожилом возрасте преобладает в основном изолированная систолическая артериальная гипертензия, которая в возрасте до 50 лет встречается менее чем у 5% населения. По результатам исследования, проведенного в рамках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» антигипертензивные препараты, принимают лишь 69,5 % больных АГ, из них эффективно лечатся только 27,3 %, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов [27]. Если при изменении образа жизни в сочетании с терапией двумя антигипертензивными препаратами разных классов в адекватных дозах в комбинации с диуретиком не удается достичь показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) 140 и 90 мм рт. ст. соответственно, то такая АГ считается рефрактерной к лечению [35]. Точных данных о распространенности РАГ нет. По данным анализа, опубликованного
Национальным институтом здравоохранения и питания США (NHANES), только у 53% пациентов удается достичь целевого значения АД 140/90 мм рт. ст. [83]. У пациентов же с хронической болезнью почек или сахарным диабетом целевые цифры АД встречаются только у 37% и 25% соответственно [83, 128]. В крупном рандомизированном исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) с участием свыше 30 тыс. пациентов, у 34% участников не удалось достичь нормализации АД при приеме 2-х и более гипотензивных препаратов, при этом примерно 50% участников принимали 3 или более гипотензивных препарата [54]. В ретроспективном исследовании, опубликованном Daugherty с соавт. [56] в 2012 году, проанализированы данные свыше 200 тыс. пациентов с впервые выявленной АГ. Через 1,5 года после первого обращения РАГ была выявлена у 1,9% пациентов. Отмечено, что эти пациенты относились к старшей возрастной группе и имели сахарный диабет. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для определения частоты встречаемости РАГ среди общего количества больных АГ.
Точной этиологии РАГ в настоящее время не выявлено. Считается, что в развитии гипертонической болезни принимает участие, как наследственность, так и внешние факторы [16]. Выделяют истинную и псевдорефрактерную АГ [35]. К причинам, приводящим к диагностике псевдорефрактерной АГ, относится гипертония «белого халата», маскированная АГ, повышенная жесткость артерий, нарушение правил измерения АД [116] и назначение лекарственных препаратов в неоптимальных дозах [26].
Гипертония «белого халата» и маскированная АГ встречаются довольно часто. Использование на этапе диагностики суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и ведение пациентом дневника самостоятельного контроля АД позволяет в 25% случаев диагностировать эти состояния [50]. Немаловажную роль в верификации псевдорефрактерной РАГ имеет возраст пациента. У пожилых людей атеросклеротические изменения сосудов и выраженный кальциноз приводят к повышенной ригидности сосудов, что препятствует должной компрессии плечевых и лучевых артерий при измерении АД по методу Короткова и приводит к завышению истинных цифр АД [50]. Среди всех причин псевдорефрактерной самой основной остается низкая приверженность пациентов к лечению. В России почти 30% больных не принимают [27] назначенную гипотензивную терапию или прекращают ее прием через 1-2 месяца. В исследованиях ПРИЗМА (Повышение ПРИверженности и мотивации к антигипертенЗивной терапии у больных артериальной гипертонией путем образовательных программ и рационального применения ингибитора АПФ престариуМА) и АРГУС-2 (Улучшение выявления, оценки и лечения Артериальной Гипертонии У пациентов Старше 55 лет) [6, 7] продемонстрировано, что от 9 до 37 % пациентов, не достигших целевого АД, в действительности оказались не привержены к лечению.
Точная распространенность истинной РАГ неизвестна. По данным различных исследований истинная РАГ встречается от 5% [37] до 20-30% среди общей популяции больных АГ [97] и от 11% до 13% среди пациентов специализированных отделений [144]. Важную роль в формировании истинной РАГ играет образ жизни, наличие ожирения [51], избыточное потребление соли [44, 85, 162], злоупотребление алкоголем [36, 53, 133]. Нерациональный прием некоторых лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства, анаболические стероиды, симпатомиметики, глюкокортикоиды, эритропоэтин, оральные контрацептивы, трициклические антидепрессанты, циклоспорин, такролимус, пищевые добавки) так же приводит к повышению АД [95], а в силу особенностей фармацевтического взаимодействия они способны ослаблять действия гипотензивных лекарственных средств [51].
Истинная РАГ может быть первичной (эссенциальной) или носить вторичный характер [127]. Так по данным исследования РЕГАТА-ПРИМА (Регистр Резистентной артериальной гипертонии – РЕзистентная Гипертония АрТериАльная, c анализом эффективности лечения препаратом Эксфорж) [28] у 10,7% больных РАГ имеет место вторичная форма АГ. Наиболее часто встречающейся причиной истинной РАГ является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). По разным данным от 56 до 85% пациентов с РАГ могут страдать СОАС [130]. Хроническая гипоксия, вызванная нарушением дыхания во сне, приводит к активации симпатической нервной системы, что обуславливает стойкое повышение АД. К более редким причинам формирования вторичной РАГ относится гиперальдостеронизм (5,6%), стеноз почечных артерий (2,4%), хроническая болезнь почек (1,6%) и гипотиреоз (0,8%) [127]. Основной причиной развития эссенциальной РАГ считается избыточная активность симпатической нервной системы [12, 74, 77].
Дуплексное сканирование почечных артерий .
При анализе вариабельности сердечного ритма, основанного на оценке вариаций коротких участков ритмограммы, распределение ЧСС оценивалось следующим образом. Ритмограмма (последовательность интервалов RR) разбивалась на короткие (по 33 интервала RR) участки, не содержащие нарушений ритма. Для каждого такого короткого участка определялось среднее значение его интервалов RR - величина RRM. Промежуток изменения величин RRM разбивали на 8 диапазонов, i: 105, 105—93, 92—84, 83—76, 75—69, 68— 64, 63—59, 59, а затем подсчитывали количество коротких участков ритмограммы, для которых значение RRM попадало в тот или иной диапазон, или процент этого количества от общего числа исследуемых коротких участков ритмограммы. Вариабельность синусового ритма на всем исследуемом промежутке времени оценивалась с использованием средневзвешенной вариации ритмограммы (СВВР) [23, 25].
Все перечисленные выше показатели ВСР рассчитывались отдельно за дневной и ночной периоды, а также за сутки в целом. б) Оценка вегетативного контроля и чувствительности «спонтанного» барорефлекса
Исследование проводилось в утренние часы после предварительного отдыха больного, при комнатной температуре. Исходно больной в течение 15 минут находился в положении лежа, после чего выполнялась активная ортостатическая проба, то есть пациент по команде самостоятельно переходил из горизонтального положения в вертикальное и стоял так в течение 5 минут. В течение всего исследования проводилась запись кардиоритмограммы и непрерывная запись АД по принципу «beato-beat». Одновременно с этим выполнялось осциллометрическое измерение АД на плечевой артерии. Перед анализом полученной записи вручную удалялись все эпизоды нарушения ритма сердца, а также для исключения начальной ортостатической гипотензии при анализе АД удалялись данные за 1-ю минуту ортостаза.
Исходно пробы выполнялась на приборе САКР-1017 (Россия) с использованием пальцевой манжеты, позволяющей проводить непрерывную регистрацию АД (по принципу beato-beat). При этом одновременно проводилось измерение АД на плечевой артерии осциллометрическим методом (прибор UA 767 PC, A&D Company, Япония), на основании которого выполнялась коррекция АД, измеряемого beato-beat. Анализ первоначальных записей, выполненных на данном приборе, выявил наличие сильных помех в регистрации ритмограммы, особенно при переходе пациента в вертикальное положение, что существенно затруднило оценку исследуемых параметров в первые секунды ортостатической пробы. Поэтому в дальнейшем исследование проводилось на приборе TASK FORCE Monitor (CNSystem, Австрия) обеспечивающем стабильную запись АД, а наличие дополнительных электродов позволило проводить регистрацию ЭКГ (наложение электродов проводилось согласно прилагаемой инструкции).
В состоянии покоя оценивались следующие параметры:
1. Чувствительность «спонтанного» барорефлекса оценивалась на основе ежесекундных колебаний АД и ЧСС. Срабатывание «спонтанного» барорефлекса засчитывалось при регистрации не менее трех однонаправленных изменений САД и интервалов R-R (т.е. либо вверх (ЧБР «вверх»), либо вниз (ЧБР «вниз»)), при условии наличия разницы между соседними измерения САД не менее 1 мм рт. ст. и интервала R-R не менее 4 мс.
2. При спектральном анализе АД оценивались следующие параметры: -спектральная мощность высокочастотных компонентов (ВЧ), отражающая влияние блуждающего нерва на сердечный ритм; -спектральная мощность низкочастотных компонентов (НЧ), характеризующая активность симпатического и парасимпатического отделов ВНС; -общая мощность спектра (ОМ), позволяющая оценить суммарное влияние ВНС на ритм сердца; -соотношение НЧ/ВЧ, которое характеризует баланс влияния на сердце парасимпатического и симпатического отделов.
3. Спектральный анализ ВСР короткой (5-ти минутной) записи ЭКГ. Оценивались те же диапазоны, что и при спектральном анализе АД. Следующим этапом проводилась активная ортостатическая проба. При переходе из горизонтального положения в ортостаз, под воздействием силы тяжести происходит перераспределение крови в емкостные сосуды нижней части тела, что приводит к резкому снижению венозного возврата и ударного объема сердца. Данные изменения гемодинамики приводят к рефлекторной активации СНС, повышению ЧСС и ОПСС. При недостаточной активности СНС происходит выраженное снижение АД вплоть до потери сознания. Таким образом, активность СНС в первые минуты (3-5 минуты) ортостаза играет ведущую роль в поддержании АД на необходимом уровне. В свою очередь активность СНС, повышение ЧСС и раздражение барорецепторов приводит к активации парасимпатического отдела ВНС, что проявляется в рефлекторном снижении частоты сокращения желудочков, что происходит приблизительно к 15 сек ортостаза, с постепенным увеличением ЧСС к 20-30 сек (рисунок 5). Рисунок 5. Механизмы поддержания АД в разные временные промежутки при ортостатической пробе [152].
Активность СНС оценивалась на основании изменения АД и ЧСС при проведении активной ортостатической пробы. Проводилось измерением АД и ЧСС на плече исходно и каждую минуту в течение первых 5 минут ортостаза [117].
В зависимости от динамики АД тип ортостатической реакции характеризовался как гипотонический (ОГ) (снижение САД 20 мм рт. ст. и ДАД 10 мм рт. ст.), гипертонический (повышение САД 10 мм рт. ст. и/или ДАД более 90 мм рт. ст.) или нормотонический [117]. Повышение ЧСС на 30 уд./мин более по сравнению с исходным уровнем или достижение ЧСС не менее 120 уд./мин расценивалось как проявление синдрома постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ).
Для анализа динамики АД измеренного по принципу «beato-beat» в каждый момент измерения рассчитывалось среднее АД (срАД) по формуле срАД=1/3 САД + 2/3 ДАД и на основании полученных данных строился график изменения срАД. С целью сопоставления срАД измеренным beato-beat с АД измеренным на плече осциллометрическим методом в формулу расчета срАД были подставлены общепринятые критерии ортостатических реакций (гипотонической, нормотонической и гипертонической), таким образом, были получены критерии ортостатических реакций для срАД.
Для оценки активности парасимпатической нервной системы и ее вклада в регуляцию и поддержание АД производился расчет коэффициента 30:15 – отношение максимального интервала R-R в районе 30 цикла сердечных сокращений к минимальному интервалу R-R в районе 15 цикла (К30/15 = R-Rmax/R-Rmin)
Группы «ответчиков» и «неответчиков» на радиочастотную денервацию почечных артерий
Всем пациентам общей группы (n=21) была выполнена активная ортостатическая проба. ОГ (снижение САД 20 мм рт. ст. и/или ДАД 10 мм рт. ст.) была зарегистрирована у 8 (38,1%) больных. Изменений ЧСС, соответствующих критериям СПОТ (увеличением ЧСС 120 уд/мин или 30 уд/мин от исходной величины ЧСС), исходно выявлено не было. Прирост ЧСС в ортостазе в среднем составил 7,13[2,75;10,75] уд./мин.
После РДН частота ОГ снизилась. Так через 7 дней после РДН было выявлено 4 (19,1%) случая, а через 6 месяцев 3 (14,3%) случая ОГ. СПОТ после РНД выявлено не было. Реакция ЧСС на переход в вертикальное положение составила 7,13[4;18,63] уд./мин и 8[4,3;15,3] уд./мин соответственно.
При изолированной оценке изменений САД и ДАД при ОП выявлено, что во всех случаях, где была диагностирована ОГ было выраженное снижение ДАД. При этом РДН оказало влияние преимущественно на изменение ДАД и не повлияло на динамику САД (таблица 20 и 21).
В группе «ответчиков» исходно ОГ была зарегистрирована у 7 (58,3%) больных, реакция ЧСС на ОП составила 7,13[1,75;10,37] уд./мин. Через 7 дней после РДН ОГ была выявлена у 4 (33,3%) больных, а через 6 месяцев у 3 (25%) больных, реакция ЧСС составила 10,5[5,25;19,75] уд./мин и 8[4,3;17,25] уд./мин соответственно.
Исходно в группе «неответчиков» у 1 (11,1%) была выявлена ОГ, реакция ЧСС в среднем по группе составила 7,96[5,75;12,75] уд./мин. После проведения РДН в данной группе больных ОГ за весь период наблюдения не регистрировалась. Прирост ЧСС в ОП через 7 дней после РДН составил 6,88[2,75;14,75] уд./мин и 8,75[1,75;12] уд./мин соответственно. Анализируя изменения срАД на ортостаз, в зависимости от компенсаторной реактивности СНС нами были выделены 4 типа реакции среднего АД: 1тип – повышение среднего АД во время активной ортостатической пробы и возвращение к исходным значениям к 5 минуте ортостаза, т.е. глубина изменения АД уменьшается на 25% и более от максимальной. 2 тип - повышение среднего АД во время активной ортостатической пробы, сопровождающееся уменьшением глубины изменения АД к 5-й минуте ортостаза менее 25% от максимального. 3 тип – снижение среднего АД во время активной ортостатической пробы и возвращение к исходным значениям к 5 минуте отостаза, т.е. глубина изменения АД уменьшается на 25% и более от максимальной. 4 тип - снижение среднего АД во время активной ортостатической пробы, сопровождающееся уменьшением глубины изменения АД к 5й минуте ортостаза менее 25% от максимального.
Исходно у большинства больных (15/71,4%) перед РДН преобладала гиперсимпатикотоническая реакция (1 и 2 типы кривых среднего АД). Непосредственно после вмешательства в группе «ответчиков» чаще регистрировалось снижение среднего гемодинамического АД в ответ на переход в вертикальное положение (что ни разу не наблюдалось в группе «неответчиков»), при этом у 2 из них наблюдалось отсроченное повышение среднего АД, что можно объяснить замедлением компенсаторных реакций СНС (таблица 22). К концу наблюдения в группе «ответчиков» преобладал 1 и 2 типы кривых срАД, при этом после РДН в этой группе 4-й тип реакции зарегистрирован не был. Среди «неответчиков» после РДН одинаково часто встречались 2-й и 3-й типы, и однократно был зарегистрирован 4-й тип реакции срАД. Таблица 22. Частота типов гемодинамического ответа по среднему АД на активную ортостатическую пробу в разные сроки наблюдения.
Группы Тип кривой среднего АД тип 2 тип 3 тип 4 тип Общая группа (n=21) До РДН 9 (43,3%) 6 (28,8%) 4 (19,2%) 2 (9,6%) дней 10 (48%) 5 (24%) 6 (28,8%) 0 месяцев 5 (24%) 8 (38,4%) 7 (33,6%) 1 (4,8%) Ответчики (n=12) До РДН 7 (58,1%) 2 (16,6%) 1 (4,8%) 2 (16,6%) дней 4 (33,2%) 2 (16,6%) 6 (49,8%) 0 месяцев 5 (41,5%) 4 (33,2%) 3 (24,9%) 0 Неответчики (n=9) До РДН 2 (22,2%) 4 (44,4%) 3 (33,3%) 0 дней 6 (66,6%) 3 (33,3%) 0 0 месяцев 0 4 (44,4%) 4 (44,4%) 1 (11,1%) АД – артериальное давление; РДН – радиочастотная денервация почечных артерий. Показатель парасимпатической регуляции – коэффициент 30/15 (К30/15), исходно был снижен у 13 (61,9%) больных (7 – «ответчики» и 5 – «неответчики»).
Через 7 и 6 месяцев после РДН достоверной динамики данного показателя не выявлено как в общей группе (1,16[1,02;1,27]; 1,11[1,01;1,16] и 1,07[1,01;1,24] соответственно, p 0,05), так и в подгруппах («ответчики» - 1,19[1,03;1,3]; 1,1[1,05;1,13] и 1,08[1,01;1,28] и «неответчики» - 1,08[1,02;1,26]; 1,15[1,01;1,28] и 1,05[1,01;1,24] соответственно, p 0,05).
Исходно чувствительность «спонтанного» барорефлекса в общей группе была снижена у 14 (66,7%) больных (9 «ответчиков» и 5 «неответчиков») и составила 5,5[4,5;9,4] мс/мм рт. ст. Отмечается незначительное увеличение данного показателя через 6 месяцев после РДН до 6,9[4,3;10,7] мсек/мм рт. ст. (p 0,05), при этом увеличение и нормализация отмечена только у 2 (9,6%) больных. Уровень ЧБР «вверх» через 1 неделю после вмешательства увеличился с 5,7[4,1;8] до 6,4[4,4;9,3] мсек/мм рт. ст. (р=0,04), однако через 6 месяцев достоверной динамики не зарегистрировано (p 0,05). Значение ЧБР «вниз» в общей группе за период наблюдения не изменялась (p 0,05). При подгрупповом анализе выявлено повышение общей чувствительности «спонтанного» барорефлекса у «неответчиков» через 1 неделю после вмешательства (с 5,5[4,5;9,4] до 6,9[6,1;12,1] мсек/мм рт. ст., р=0,04), и тенденция к повышению ЧБР «вниз» (с 4,8[3,8;8,7] до 8,7[5,6;10,2] мсек/мм рт. ст., р=0,06). К 6-ти месяцам наблюдения изменения ЧБР не зарегистрировано. В группе «ответчиков» увеличение ЧБР достоверно значимых величин не достигло (5,6[4,4;9,6]; 6,1[4,3;7,7] и 7 [4,7;10,7] мсек/мм рт. ст. соответственно, p 0,05).
При спектральном анализе вариабельности АД через 1 неделю после РДН выявлено снижение общей мощности спектра (ОМ), низкочастотных компонентов (НЧ) как в абсолютных величинах мощности, так и в нормализованных единицах (р 0,05), повышение высокочастотного компонента (ВЧ) (р=0,03) систолического АД и снижение низкочастотных колебаний диастолического АД в абсолютных величинах (р=0,005). К концу наблюдения регистрировалось снижение ВЧн.е. (р=0,04).
В группе «ответчиков» после вмешательства выявлено снижение НЧмсек2 САД, НЧмсек2 ДАД и ОМ ДАД (р 0,05). К 6-му месяцу наблюдения сохраняются сниженные показатели НЧмсек2 САД (р=0,05) и регистрируется снижение НЧн.е. ДАД (р=0,04). В группе «неответчиков» на 7 день после РДН определялась тенденция к снижению ОМ (р=0,06), статистически достоверно определялось снижение НЧн.е., НЧ/ВЧ, а так же повышение ВЧмсек2 и ВЧн.е. систолического АД (р 0,05). Показатели спектрального анализа диастолического АД достоверно не изменились. Через 6 месяцев сохраняется повышение ВЧмсек2 и ВЧн.е. САД (р 0,05) и зарегистрировано повышение ВЧмсек2 ДАД по сравнению с исходными значениями (р=0,03) (таблица 23 и 24).
Сравнительная оценка показателей суточного мониторирования артериального давления
Помимо влияния РДН на сосудистую систему, важно было оценить изменение активности СНС. С этой целью были выбраны наиболее доступные исследования, отражающие как активность СНС, так и синергизм симпатического и парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы. Избыточная активность симпатической нервной системы считается основной причиной развития РАГ [12, 74, 77]. Так у гипертоников уровень плазменного норадреналина в почечных артериях, определяемый радиоизотопным методом, в несколько раз превышает нормальные значения. В данной работе нами не определялся почечный спиловер норадреналина. Поскольку известно, что уровень катехоламинов в разных органах различен, мы ориентировались на уровень норадреналина и адреналина в периферической венозной крови. Так у 48% обследуемых пациентов уровень норадреналина превышал пороговое значение, а у некоторого этого превышения составило 2-3 нормы.
Нарушение вегетативного контроля ритма сердца наблюдается уже на ранних этапах развития АГ [36]. Все пациенты, входящие в наше исследовании, длительно принимали комплексную многокомпонентную гипотензивную терапию в максимально допустимых и/или максимально переносимых дозах, но несмотря на это достичь у них целевого уровня АД не удавалось. Выявленная повышенная вариабельность САД, которая отражает нестабильность цифр АД, требовала увеличения кратности приема гипотензивных препаратов, что в данном случае не представлялось возможным. Такая нестабильность гемодинамики объясняет исходно повышенные значения общей ВСР у наблюдаемых пациентов. Проведение РДН позволило снизить и нормализовать вариабельность САД и нормализовать общую ВСР. При этом снижение последней ниже критического, что само по себе связано с повышением количества факторов риска, отмечено не было. Таким образом, выявленное в нашем исследовании снижение общей ВСР после РДН у данной категории больных не рассматривается как фактор неблагополучия, а в данном случае даже может свидетельствовать об улучшении прогноза заболевания [139, 94].
В многочисленных исследованиях доказано, что с увеличением тяжести заболевания увеличивается симпато-парасимпатический дисбаланс, проявляющийся снижением общего вегетативного контроля и парасимпатического влияния на сердечный ритм [119]. Для количественной оценки вегетативного контроля ритма сердца нами использовался метод спектрального анализа короткой записи ЭКГ, который является «золотым стандартом» оценки ВСР. Нами были выявлены достоверные изменения наблюдаемых параметров после РДН, однако, в связи с небольшим количеством наблюдений в подгруппах, мы можем говорить только о тенденции к изменению данных параметров. Так, после РДН было выявлена тенденция к повышению активности парасимпатического и снижение симпатического влияния на сердечный ритм, что проявляется в увеличение высокочастотных компонентов ВСР, как в абсолютных, так и в нормализованных единицах и снижением низкочастотных составляющих.
В регуляции и поддержании АД на оптимальном уровне, необходимом для обеспечения жизнедеятельности всех органов в меняющихся условиях окружающей среды, участвуют различные компенсаторных механизмы, основные из которых – это барорефлекторная регуляция и прессорные реакции. Известно, что в норме артериальный барорефлекс работает в двух направлениях. Во-первых, он по механизму обратной связи удерживает колебания АД в необходимом диапазоне. Во-вторых, при изменении условий он устанавливает некое значение, вокруг которого будет колебаться АД. Таким образом, при сохранной ЧБР в изменяющихся условиях среды, например, при ортостатической пробе, компенсаторные механизмы обеспечивают поддержание АД на оптимальном уровне. В случае же если ЧБР снижена и нарушены компенсаторные реакции, при ОП будет наблюдаться выраженное снижение АД, что проявляется в виде ОГ. Поэтому можно предположить, что РДН, выполненная больным РАГ, у которых нарушены компенсаторные механизмы, участвующие в поддержании АД, будет приводить к стойкому гипотензивному эффекту. В случае же сохранных компенсаторных механизмов (нормальная ЧБР, нормотензивная и гипертензивная ортостатическая реакция) эти механизмы включаются и после РДР и поддерживают привычное для организма АД, что проявляется в виде отсутствия эффекта от вмешательства.
Так в нашем исследовании исходно у 8 (38,1%) больных была диагностирована ОГ, 7 (87,5%) из которых в дальнейшем были классифицированы как «ответчики». У большинства из них больных исходно было выявлено снижение ЧБР. Во всех случаях ОГ диагностировалась за счет снижения ДАД 10 мм рт. ст. Радиочастотное воздействие на почечные нервы вызывает изменения в работе прессорных механизмов, что проявлялось изменением реакции АД на ортостаз. Учитывая тот факт, что после РДН у больных РАГ ОГ, которая является независимым предиктором неблагоприятного прогноза [62, 137, 138], регистрировалась реже, и наблюдалось менее выраженное снижение ДАД при ОП, можно предположить, что РДН оказывает влияние на работу всей вегетативной нервной системы, изменяя активность не только симпатического, но и парасимпатического звена, уменьшает симпато-парасимпатический дисбаланс и тем самым улучшает работу регуляторных и адаптационных механизмов. А беря во внимание тот факт, что в формировании ДАД большую роль играют эластические свойства сосудов и индекс отражения, то можно предположить, что РДН улучшает эластические свойства сосудистой стенки, что также подтверждается полученными результатами [33].