Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Распространенность артериальное гипертонии (АГ) среди населения России и США достигает 21—25% (WHC Yearbook, 1993). Однако если в США в результате 20-летней программь борьбы с артериальной гипертонией (АГ) смертность от инсультов снизиласі на 40%, то в России она растет и по этому показателю наша страна вышла ні второе место в мире (National Heart Foundation of Australia. Heart Facts Report 1992). Инсульты возникают в России в 4 раза чаще, чем в США и страна? Западной Европы, хотя частота АГ и средний уровень АД в популяциі различаются незначительно (1993 Guidelines of the management of mile hypertension, 1993).Таким образом, если распространенность АГ под влиянием терапии существенно не меняется, то с некоторыми ее грозными осложнениями можно успешно бороться.
В то же время на снижение частоты органных поражений у больных < артериальной гипертонией, по-видимому, способна оказать влияние адекватная антигипертензивная терапия, которая в России проводится лишь в 8% случаев (Оганов Р.Г., 1994).
Однако в последние годы появились сообщения (Epstein, 1993), что і США, несмотря на снижение частоты инсультов и инфарктов миокарда увеличивается частота почечной недостаточности. По мнению автора сообщения, этот рост будет продолжаться, что в какой-то степени связано < удлинением жизни больных, страдающих артериальной гипертонией. В то ж« время не исключена возможность, что современная лекарственная терапия особенно применение лекарственных средств, обладающих вазодилятирую-щим или вазоконстриктивным действием на отводящие артерии почек (vase efterentes), приводит к повышению внутригломерулярного давления и можеп способствовать развитию гломерулоросклероза.
Учитывая изложенные факты о росте частоты почечной недостаточноста у больных с АГ, наблюдаемом, как правило, несмотря на применение современных антигипертензивных препаратов, мы задались целью изучить почки как орган-мишень у больных с умеренной и тяжелой формами АГ, причем нг том этапе, когда еще нет клинических проявлений функциональных изменений клубочкового аппарата почек, а начальные изменения приводят к росту микроальбуминурии (МАУ). Для этого было решено изучить МАУ у больных с различной степенью повышения АД и длительностью АГ, а также установить динамику МАУ на фоне адекватного лечения как современными антиги-пертензивными препаратами пролонгированного действия, в частности эналаприлом, амлодипином и их комбинацией, так и традиционным нифеди-пином.
Современные антигипертензивные лекарственные средства первого ряда, антагонисты кальциевых каналов и ингибиторы ангнотензинпревращающегс фермента (ИАПФ) обладают, наряду со специфическими механизмами
(ействия, свойствами периферических вазодилятаторов и вследствие этого :пособны влиять на показатели клубочковой фильтрации (Г.В. Фоменко, .992; William и White, 1986; Bigazzi, 1993).
Изменение интрагломерулярного давления под влиянием перифериче-:ких вазодилятаторов было показано в экспериментальных исследованиях Hollenberg, 1987; Raij, 1992; Epstein, 1993). Однако в клинике прямых методов измерения интрагломерулярного давления не существует. В то же іремя возможна его косвенная оценка, базирующаяся на определении в рінамике уровня микроальбуминурии. С этой целью мы определяли микро-шьбуминурию (МАУ) на фоне лечения нифедипином, амлодипином, энала-ірилом и их комбинациями. Актуальность подобной оценки определяется гем, что до настоящего времени отсутствуют сравнительные данные о влия-ши указанных лекарственных средств и их комбинаций на функциональное :остояние почек как органа-мишени при артериальной гипертонии, полученные под контролем эффективности терапии методом суточного моннториро-)ания артериального давления (СМАД), а также тем, что отдельные авторы :ообщают о неблагоприятном влиянии как блокаторов кальциевых каналов, гак и в особенности ИАПФ на функциональное состояние клубочкового шпарата почек.
Разноречивость данных литературы и недостаточная изученность вопро-;а о влиянии блокаторов кальциевых каналов («антагонистов кальция»), ДАПФ и особенно их комбинаций на изменения интрагломерулярного іавления по данным определения МАУ при сопоставлении с динамикой указателей суточного профиля АД (Gapconi и соавт., 1989; Hildebrandt и юавт., 1993; Jones и соавт., 1994, и др.) делает необходимой дальнейшую разработку этой проблемы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Выявить взаимосвязь между уровнем микроаль-їуминурии и показателями суточного профиля АД у больных с умеренной і тяжелой формами АГ и его динамику под влиянием терапии нифедипином, шлодипином, эналаприлом и их комбинаций. ІАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить динамику основных показателей суточного профиля АД на }юне терапии нифедипином, амлодипином и эналаприлом:
—усредненных значений систолического и диастолического артериального давления за сутки, день и ночь;
показателей нагрузки давлением: индекса времени и часового индекса шощади для систолического и диастолического АД;
характеристик выраженности суточного ритма АД (амплитуды косинусоид [АКК], акрофазы суточного ритма [АР] АД, степени ночного снижения систолического и диастолического АД [СНС]);
вариабельности АД, оцениваемой по величине стандартных отклонений (STD) от средних значений САД и ДАД.
-
Провести сравнительный анализ антигипертензивной эффективности моно- и комбинированной терапии на основании 24-часового амбулаторного мониторирования АД.
-
Сопоставить уровень микроальбуминурии с показателями АД, полученными методом 24-часового амбулаторного мониторирования и при регистрации АД методом Н.С. Короткова.
4. Проанализировать изменения микроальбуминурии как показателя,
отражающего ранние поражения органа-мишени — почек — на фоне лечения
эналаприлом, нифедипином, амлодипином и их комбинаций.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
-
На основании показателей суточного мониторирования АД произведена сравнительная оценка антигипертензивного действия монотерапии нифедипином, амлодипином, эналаприлом и их комбинаций у больных гипертонической болезнью умеренного и тяжелого течения. Показано, что комбинированная терапия по данным 24-часового мониторирования АД оказалась достоверно эффективнее монотерапии нифедипином и эналаприлом.
-
Впервые проведено исследование с использованием метода определения МАУ и параллельным суточным мониторированием АД на препаратах пролонгированного действия (амлодипин, эналаприл).
-
Ни один из видов применявшейся терапии не оказывал отрицательного влияния на суточный ритм АД. На фоне комбинированной терапии у больных с исходно повышенной экскрецией микроальбумина, а также у всех больных группы 2 на фоне монотерапии амлодипином достоверно снижался его уровень.
-
Впервые у больных с исходно повышенной экскрецией микроальбумина установлены достоверные корреляционные зависимости между уровнем МАУ и показателями суточного профиля АД (ночным диастолическим АД, часовым индексом площади САД и ДАД).
-
Показано, что в случаях, когда среднее суточное диастолическое давление превышает 100 мм рт. ст., отмечается увеличение частоты повышенной микроальбуминурии. Степень корреляции показателей 24-часового амбулаторного мониторирования АД с уровнем МАУ была выше, чем с данными, полученными при измерении АД по методу Н.С. Короткова. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Показано, что больным гипертонической болезнью умеренного и особенно тяжелого течения предпочтительно начинать лечение либо с ионотерапии амлодипином (10—15 мг в сутки), либо с комбинации эналаприла (10—15 мг в сутки) с амлодипином (10— 15 мг в сутки), с целью достижения достоверного антигипертензивного эффекта и предупреждения поражений гломерулярного аппарата почек.
Установлено, что оценку антигипертензивной терапии у больных с умеренной и тяжелой АГ целесообразно проводить с учетом не только степени снижения АД, динамики изменений сосудов глазного дна и гипертрофии левого желудочка, но желательно и с учетом динамики МАУ в
;лучаях, когда отсутствуют нарушения концентрационной и азотовыдели-ельной функций почек и не выявляется белок по данным клинических інализов мочи.
ШЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Полученные результаты внедрены в практику іечебной и научной деятельности Института клинической кардиологии мени А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
ШРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 30 декабря 1996 г. на межотде-іенческой конференции Института кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК /В РФ.
ЮОБЩЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения диссер-ации были доложены на:
. Восьмой научно-практической конференции Московской ассоциации ардиологов «Антагонисты кальция. Современные аспекты применения в ардиологии». Москва, 29 октября 1996 г.
. Симпозиуме «Современные аспекты лечения артериальной гипертонии, оль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Москва, 20 января 997 г.
ГУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. Опубликовано 3 оригиналь ые работы и 1 статья обзорного характера.
»БЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на
печатных страницах и состоит из введения, трех глав, выводов, практиче-
ких рекомендаций и списка литературы, содержащего отечественных
зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 13 таблицами
рисунками.
Для изучения влияния антагонистов кальция нифедипина и амлодипина ИАПФ эналаприла в форме монотерапии и комбинированного лечения на [АУ и суточный профиль АД, а также ряд других клинических, лаборатор-ых и инструментальных показателей у больных ГБ умеренного и тяжелого :чения было проведено открытое рандомизированное контролируемое ;рекрестное исследование общей продолжительностью 11 недель (рис. 1). ходе исследования было проведено 107 определений МАУ и 107 суточных эниторирований АД.
Критерии включения в исследование. В исследование включались >льные ГБ (с умеренной или тяжелой АГ), диагноз которой был ранее тановлен в стационаре или Научно-консультативном отделении КНЦ \МН либо в Московском городском кардиологическом диспансере. К кри-риям исключения относились: нарушения азотовыделительной функции >чек, сахарный диабет, сердечная недостаточность, наличие белка в моче, убые функциональные нарушений печени и нарушения протокола исследо-ния, а также мягкая АГ.
В связи с тем, что организация исследования предусматривала периоды элиминации, когда больные не должны были принимать было лекарственных средств, влияющих на АД в соответствии с требованиями этического комитета больные информировались о характере исследования и давали письменное информированное согласие на включение в исследование.
В соответствии с этими критериями из 35 предварительно отобранных больных мужчин в исследование было включено 24 больных в возрасте от 39 до 64 лет. В зависимости от конкретных задач исследования и обработки результатов больных разделяли методом случайного выбора на две основные группы (в группу 1 вошли 17 больных, в группу 2—7 больных).
Умеренную АГ определяли как повышение САД в пределах 180— 200 мм. рт. ст. и ДАД в пределах 106—114 мм. рт. ст., тяжелую АГ — как САД, равное 201 мм рт. ст. яли превышающее эту величину, и ДАД, равное 115 мм рт. ст. или превышающее эту величину. Степень тяжести АГ определяли общепринятым способом, по методу Н.С. Короткова, ориентируясь на данные многократных «случайных» измерений.
Больные с мягкой АГ в исследование не включались. Критерием исключения служило также несанкционированное исследователем применение других лекарственных средств.
ОРГАНИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследование проводилось в 5 этапов; вся его клиническая часть осуществлялась амбулаторно (рис. 1).
ПРЕПАРАТ 1 + ПРЕПАРАТ 2
V3 V
3 недели
1 неделя
Чистый
фон ПРЕПАРАТ 1
V0 Vl/ \ V2
/ \ 1 неделя
3 недели
ПРЕПАРАТ t
ПРЕПАРАТ 2 препарата ПРЕПАРАТ 2
Рис. 1
В начале первого 7-дневного этапа больных предварительно включали в исследование (V0), измеряли АД методом Короткова, собирали полный анамнез, отменяли все лекарственные препараты для их полной элиминации; больной давал информированное согласие. На 7-й и 8-й день 1-го этапа больной прибывал на первый визит (VI) для выявление критериев включения и исключения. В эти дни больному проводили физическое исследование,
вмеряли АД методом Короткова, исследовали кровь (общий анализ и биохимия), мочу (общий анализ и определение МАУ), регистрировали ЭКГ и проводили СМАД. После получения результатов этих исследований боль-«лм, включенным в дальнейшее исследование, назначали 3-недельный курс ионотерапии эналаприлом или нифедипином (группа 1) либо эналаприлом таи амлодишшом (группа 2) (2-й этап). По завершении курса терапии больных приглашали на второй двухдневный визит (V2), во время которого троводили те же лабораторные исследования, что и на первом визите. На зторой день расшифровывали данные СМАД, по которым оценивали эффек-гавность терапии и собирали мочу для определения МАУ. После 7-дневного периода элиминации(3-й этап) внутри каждой группы производили перекре-;тную смену препаратов, которые больной принимал 3 недели (4-й этап), после чего больного приглашали на 3-й визит (V3), проводившийся по тому же плану, что и 2-й. На второй день этого визига назначали на 3 недели комбинированную терапию препаратами, которые получали ранее больные цанной группы (5-й этап). По завершении 5-го этапа больного приглашали на 4-й визит (V4), на котором в полном объеме проводили все лабораторные исследования, проводившиеся на предыдущих визитах, регистрировали ЭКГ, устанавливали монитор и анализировали результаты СМАД, собирали мочу для определения МАУ. 24-ЧАСОВОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ АД.
24-часовое мониторирование АД осуществляли с помощью неинвазивной портативной системы SpaceLabs 90207 (США). Система обеспечивает автомагическое измерение и сохранение в памяти величин АД и ЧСС за сутки с последующей расшифровкой и обработкой данных на базе IBM PC/AT. В дневное время (период бодрствования с 7 до 23 часов) АД и ЧСС регистрировали каждые 15 минут, в ночное время (период сна с 23 до 7 часов) — каждые 30 минут. Отдельные моменты жизненной активности больные отражали в заполняемом ими дневнике. В случаях выраженных нарушений сна, связанных с работой монитора, данные мониторирования не анализировали.
Рассчитывали усредненные по времени значения САД и ДАД за 3 временные периода: 24 часа, день (время бодрствования) н ночь (время сна) по формуле: М=2 х/п, где М — среднее значение АД; х — единичное значение АД; и — число измерений. В анализе данных СМАД при разделении больных на группы по уровню АД вычисляли по этой же формуле также средние величины САД и ДАД за 3 утренних часа, т. е. за тот же период, когда больной собирал мочу для определения МАУ.
«Нагрузку давлением» оценивали по двум показателям: индексу времени (ИВ) и часовому индексу площади (ИПЧ) АД. ИВ определялся процентом измерений, при которых значения АД превышали 140/90 мм рт. ст. в дневные часы и 120/80 мм рт. ст. в ночные часы. ИПЧ рассчитывали по площади между кривой суточного профиля АД и уровнем его пороговых значений, тех же, что и для ИВ (White, 1991). ИПЧ—усредненный показатель, полученный
делением суточного индекса площади на 24. Выраженность суточного ритма АД оценивали статистически по степени ночного снижения (СНС) САД и ДАД, представляющему собой разность между усредненными значениями АД в периоды бодрствования и сна, соотнесенную к усредненным дневным значениям АД и выраженную в процентах; по амплитуде колебаний косинусоид (АКК) САД и ДАД, рассчитываемой по разности между средним и максимальным значениями аппроксимирующей косинусоиды и акрофазе ритмов (АР) САД и ДАД, представляющей собой время максимального подъема косинусоиды (Halberg и соавт. 1985,1990). Показатель вариабельности (STD) АД рассчитывали как среднеквадратичное отклонение от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов (Manchia и соавт., 1983,1990). Для обработки результатов методом косинора использовали программу, разработанную в отделе новых методов диагностики и исследований НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова КНЦ РАМН. МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ МИКРОАЛЬБУМИНУРИИ
Для определения МАУ использовали иммунотурбидиметрический метод. Принцип этого метода основан на том, что человеческий альбумин можно определить по его реакции со специфическим антителом, при которой в присутствии полиэтиленгликоля происходит быстрая преципитация иммуно-комплексов. Если антитело присутствует в большом избытке, преципитат вызывает турбидность (поглощение света), степень которой зависит от концентрации альбумина в исследуемом образце. Турбидность измеряют фотометрически при длине волны 340 нм. Результаты поглощения света, полученные при определении с помощью набора калибраторов, используют для построения калибровочной кривой, которую применяют для определения концентрации альбумина в исследуемом образце мочи.
Для определения МАУ использовали анализатор RA-50 ("Technicon", США) и набор реагентов URIN-PAK ("Bayer Dyagnostics Manufacturing", Бельгия). Исследование проводили при комнатной температуре. Для растворов использовали кюветы с длиной светового пути 1 см.
Определяли поглощение (А) проб, тестовых бланков и реагентного бланка по сравнению с А полиэтиленгликоля.
\А — А А А
^^ калибр. ^ калибр. калибр.бл. *^ реаг.бл
Л А = А А А
"^* образца ** образца " бл.образца ^ реаг.бл
Для расчета мы пользовались специальной компьютерной программой, в которую вводили все полученные, как описано выше, постоянные и переменные величины. Минимальная определяемая концентрация альбумина при использовании данного метода равна 5 мг/л.
Определяли суточную экскрецию альбумина по результатам исследования второй 3-часовой пробы мочи по формуле МАУ-24 -Слх Vnopu х 8, где Са —концентрация альбумина в порции мочи (мг/л), Fnopu — объем порции мочи. Норма экскреции альбумина составляет до 25 мг/сут. Эта норма была
установлена на основании исследования репрезентативной выборки практически здоровых добровольцев, проведенного Отделом клинической биохимии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова с использованием того же метода и набора реактивов, которые применялись в настоящем исследовании.
Для контроля показателей МАУ, рассчитанных по объему, из той же порции мочи рассчитывали экскрецию альбумина по содержанию в ней креатинина по формулеМАУЛ = (Са/Скх 5,65) х 1000, где МАУ я— экскреция альбумина (мкг/1 мг креатинина), Са — концентрация альбумина (мг/л), С к — концентрация креатинина (мкмоль/л), 5,65 и 1000 — переводные коэффициенты (норма — 40 мкг/мг). Данная норма также была установлена на основании исследования репрезентативной выборки, проведенного в Отделе клинической биохимии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова КНЦ РАМН.
За критерий эффективности антигипертензивной терапии принимали снижение суточного ДАД (ДАД-24) на 5 мм рт. ст. и более или на 10% и более по сравнению с исходным уровнем до назначения терапии. Такое снижение ДАД-24 приводит к значительному уменьшению риска развития инфаркта миокарда и инсультов (Thompson и "Wilson, 1992; Rodgers и соавт., 1996).
Дозы изучаемых препаратов назначали в зависимости от тяжести АГ.
Если на 1 и II визитах после недельной отмены всех препаратов у больно
го методом Короткова регистрировали САД в пределах 180— 200 мм рт. ст.
и ДАД в пределах 106—114 мм рт. ст., что соответствует умеренной АГ, в
качестве начальных для монотерапии назначали следующие дозы:
Препарат Доза Кратность
Нифедипин 15—20мг/сут. 2—3 р./сут.
Эналаприл 2,5—5 мг/сут. 1—2 р./сут.
Амлодипин 2,5—5 мг/сут. 1 раз/сут.
Более низкие дозы назначали преимущественно при ДАД в пределах 106—110 мм рт. ст., а более высокие — при ДАД более 111 мм рт. ст.
В последующие 7 дней больной вечером измерял АД, сообщал о его величинах врачу и, если ДАД снижалось менее чем на 5 мм рт. ст., дозы увеличивали следующим образом.
Препарат Доза Кратность
Нифедипин до 30 мг/сут. 2—3 р./сут.
Эналаприл до 10 мг/сут. 1—2 р./сут.
Амлодипин до 7,5 мг/сут. 1 раз/сут.
Если на 1 и П визитах после недельной отмены всех препаратов у больного САД превышало 200 мм рт. ст., и ДАД 114 мм рг. ст., что соотаетствует тяжелой АГ, в качестве начальных для монотерапии назначали следующие дозы:
Препарат Доза Кратность
Нифедипин 30—40мг/сут. 3—4р./сут.
Эналаприл 15—20мг/сут, 1—2 р./сут.
Амлодипин 10—20 мг/сут. 1—2 р./сут.
Более низкие дозы назначали преимущественно при ДАД в пределах 115—120 мм рт. ст., а более высокие — при ДАД более 121 мм рт. ст.
В последующие 7 дней больной, как и при умеренной АГ, измерял АД в вечерние часы, однако дозу препарата при отсутствии ожидаемого снижения АД не увеличивали и считали этот препарат неэффективным в виде монотерапии для данного больного.
Переход на комбинированную терапию осуществляли в соответствии со следующими принципами. При достижении критериев эффективности в ходе монотерапии одним из препаратов его дозу снижали на 30% при назначении комбинированной терапии. Если оба препарата при монотерапии были эффективными, их дозы при комбинированной терапии также снижали на 30%. Если монотерапия не давала эффекта, дозу обоих препаратов не изменяли. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА
Статистическая обработка проводилась с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающего возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. При проведении параметрического анализа использовали парный и непарный (-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа по Ман-Уитни. При оценке динамики на фоне лечения использовали: парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Для выяснения взаимосвязей между показателями суточного профиля АД и МАУ применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирману. Использовались общепринятые критерии достоверности различий. Результаты представлены в виде М ± т, различия считались достоверными при р < 0,05. Достоверность различий, полученных при непараметрическом анализе, обозначалась как/»*.