Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1 Сердечно-сосудистая система в условиях операционного стресса и анестезии 17
1.1.1. Влияние операционного стресса на морфофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы 17
1.1.2. Гемо динамические осложнения операции и анестезии 19
1.1.3. Влияние различных лекарственных средств и методик обезболивания на состояние сердечно-сосудистой системы 23
1.1.4. Состояние метаболизма в миокарде в условиях операционного стресса и анестезии 28
1.1.5. Влияние операционного стресса и анестезии на вариабельность сердечного ритма 34
1.1.6. Влияние операционного стресса и анестезии на продолжительность интервала QT 38
1.2. Холецистокардиальный синдром з
1.3. Медикаментозная коррекция энергообмена в
кардиомиоцитах. Клиническая эффективность
кардиопротекторов 46
ГЛАВА 2. Материалы и методы 54
2.1. Клиническая характеристика больных и методов обезболивания 54
2.2. Дизайн исследования 57
2.3. Методы обследования 59
2.4. Методы статистической обработки полученных результатов 62
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 64
3.1. Характер изменений показателей ишемии миокарда в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 65
3.1.1. Состояние показателей частоты возникновения ишемических эпизодов в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 66
3.1.2. Состояние показателей продолжительности ишемии в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 71
3.1.3. Состояние показателей величины ишемического индекса в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 76
3.2. Характер изменений показателей аритмической активности в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 81
3.2.1. Состояние показателей частоты возникновения групповых желудочковых экстрасистол в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 81
3.2.2. Состояние показателей частоты возникновения полиморфных желудочковых экстрасистол в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 85
3.2.3. Состояние показателей частоты возникновения эпизодов наджелудочковой тахикардии в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 90
3.3. Характер изменений параметров вариабельности сердечного ритма в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами 94
3.4. Характер изменений параметров, характеризующих продолжительность интервала QT в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами
3.5. Корреляционные связи между исследуемыми показателями.. 106
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 109
Выводы 130
Практические рекомендации 132
Список литературы
- Гемо динамические осложнения операции и анестезии
- Методы статистической обработки полученных результатов
- Состояние показателей продолжительности ишемии в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами
- Характер изменений параметров вариабельности сердечного ритма в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на развитие и усовершенствование анестезиологического обеспечения, проблема уменьшения негативных последствий операционного стресса (ОС) далека от окончательного решения и продолжает оставаться одной из наиболее актуальных задач современной анестезиологии.
В структуре всех периоперационных осложнений ОС первое место занимают сердечно-сосудистые осложнения (Морган-мл., Дж. Эдвард, 2014; Айт-кенхед А.Р. и соавт., 2010). В ходе крупных экстракардиальных операций они составляют 2,0-3,5%, а летальные исходы вследствие этих осложнений -0,5-1,5% (Poldermans D., 2009). Наиболее частым из них является развитие инфаркта миокарда (ИМ). Каждый год от 500 000 до 900 000 человек переносят нефатальный ИМ или умирают от коронарной патологии в интра- или раннем послеоперационном периодах (Лебединский К.М., 2012; Devereaux P.J. et al., 2005).
При оперативных вмешательствах по поводу желчнокаменной болезни, среди всех сердечно-сосудистых осложнений наиболее частыми являются ише-мические изменения в миокарде и нарушения ритма, в том числе и у лиц без явной патологии сердечно-сосудистой системы (Булашова О.В. и соавт., 2011). Учитывая, что патология желчевыводящих путей и манипуляции в этой области ассоциируются с частым развитием холецистокардиального синдрома (Гу-бергриц Н.Б., 2008; Ветшев П.С., 2005), увеличением доли пациентов пожилого и старческого возраста, с наличием ИБС и другой сопутствующей сердечнососудистой патологии (Мидленко В.И. и соавт., 2015), проблема профилактики ишемии миокарда и аритмий в периоперационном периоде у таких больных представляется особенно актуальной. В то же время исследования ишемиче-ских нарушений миокарда и его аритмической активности в этих случаях мало изучены.
Сопровождающий оперативное вмешательство ОС оказывает разнонаправленное действие на метаболические процессы в тканях и в первую очередь в миокарде: активирует внутриклеточный энергообмен, стимулирует процессы катаболизма, а также инициирует процессы свободнорадикального окисления липидов (СРО) с генерацией активных форм кислорода (АФК), которые в свою очередь тормозят активность митохондриальных энзимов, разрушают структуру мембранного аппарата клетки, нарушают ее энергообмен, инициируют процессы гиперкоагуляции, увеличивают электрическую нестабильность кардио-миоцитов. Указанные эффекты имеют место у здоровых лиц, а при наличии хронической коронарной патологии могут инициировать клиническую манифестацию ишемии миокарда и различных нарушений сердечного ритма (Жданов А.И., 2007).
Представляется целесообразной разработка новых способов повышения периоперационной устойчивости миокарда к гипоксии и ишемии, предупреждения и уменьшения числа угрожающих ишемических и аритмических инцидентов, что особенно важно у больных с хроническими формами ИБС, подвер-
гающимся абдоминальным оперативным вмешательствам. Учитывая патогенетические механизмы реализации ОС, средством профилактики указанных нарушений могут служить препараты-антиоксиданты, улучшающие внутриклеточный энергообмен.
Сегодня в практической кардиологии широко используются кардиопро-тективные препараты этилметилдигидроксипиридина сукцинат (мексикор) и мельдоний (милдронат) способные уменьшать потребность ишемизированной ткани в кислороде, обладающие антиоксидантными свойствами, способностью повышать электрическую стабильность миокарда и его устойчивость к ишемии (Михин В.П., 2014; Стаценко М.Е., 2015). Однако их антиишемическая и анти-аритмогенная эффективность в составе периоперационной фармакотерапии при открытых вмешательствах в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза остается фактически не изученной, методика использования кардио-протекторов для профилактики указанных осложнений в периоперационном периоде в настоящее время не разработана. Вместе с тем исследования, посвященные влиянию анестезиологического пособия и хирургической травмы на аритмическую активность миокарда, появлению признаков его ишемии, показатели реполяризации и вариабельности сердечного ритма в течение различных этапов анестезии и периоперационного периода носят единичный и противоречивый характер.
В этой связи представляется оправданным изучение возможности использования кардиопротективных средств в периоперационном периоде для профилактики ишемических и аритмических осложнений у больных с патологией желчевыводящих путей.
Цель настоящего исследования: определить характер ишемических и аритмических нарушений в миокарде в периоперационном периоде при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза и возможность применения кардиоцитопротек-торов мексикора и милдроната для профилактики и коррекции указанных нарушений.
Задачи исследования
1. Изучить характер и динамику частоты возникновения, продолжительности
и выраженности эпизодов ишемии миокарда, показателей нарушения ритма
сердечной деятельности, продолжительности интервала QT и вариабельности
сердечного ритма (ВСР) в течение периоперационного периода при проведении
холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного
эндотрахеального наркоза у больных ИБС и у лиц без сопутствующей сердеч
но-сосудистой патологии.
2. Установить наличие и характер корреляционных связей между степенью
ишемических изменений в миокарде и уровнем аритмической активности, зна
чениями вариабельности сердечного ритма и продолжительностью интервала
QT в течение периоперационного периода.
3. Оценить возможность профилактики сердечно-сосудистых осложнений пу
тем включения в периоперационную фармакотерапию цитопротекторов мекси-
кора и милдроната при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза. 4. Провести анализ сравнительной эффективности мексикора и милдроната в отношении частоты возникновения, продолжительности и выраженности эпизодов ишемии миокарда, частоты возникновения и характера нарушений ритма сердечной деятельности, продолжительности интервала QT и показателей вариабельности сердечного ритма в течение периоперационного периода.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение характера ишемических изменений в миокарде, нарушений ритма сердечной деятельности, продолжительности интервала QT и вариабельности сердечного ритма в течение различных периоперационных периодов при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза у больных ИБС и у лиц без сопутствующей сердечнососудистой патологии.
Установлено, что различные периоды оперативного вмешательства в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза сопровождаются повышением частоты, продолжительности и выраженности эпизодов ишемии в миокарде, увеличением эпизодов нарушений сердечного ритма (групповых желудочковых экстрасистол (ГрЖЭс), полиморфных желудочковых экстрасистол (ПолЖЭс) и наджелудочковой тахикардии (НжТ), удлинением интервала QT и снижением вариабельности сердечного ритма как у больных ИБС, так и у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
Показано, что у лиц без клинических признаков ИБС в большинстве случаев оперативное вмешательство сопровождается, хотя и в меньшей степени, чем у больных с верифицированными хроническими формами ИБС, краткосрочными периодами ишемии и различными нарушениями ритма.
Установлено, что степень ишемии миокарда находится в прямой корреляционной связи с уровнем аритмической активности, угнетением вариабельности сердечного ритма и увеличением продолжительности интервала QT.
Доказано, что включение в состав периоперационной терапии кардиопро-тективных препаратов (мексикор, милдронат) способствует уменьшению частоты возникновения, продолжительности и выраженности ишемических эпизодов в миокарде, сопровождается уменьшением частоты возникновения нарушений ритма (ГрЖЭс, ПолЖЭс и НжТ), улучшением состояния показателей вариабельности сердечного ритма и предупреждает удлинение интервала QT в течение периоперационного периода. При этом мексикор проявляет большую про-тивоишемическую эффективность у всех пациентов в период поддержания анестезии, а милдронат - у пациентов без сопутствующей патологии (СП) в периоды введения, поддержания и выхода из анестезии. Мексикор в большей степени способствует снижению частоты возникновения ГрЖЭс и ПолЖЭс у больных ИБС в период выхода из анестезии; а среди лиц без СП снижает частоту ГрЖЭс в период поддержания анестезии и эпизодов НжТ во время введения в анестезию. Милдронат в большей мере способствует уменьшению эпизодов НжТ среди пациентов без СП во время выхода из анестезии и на 2-е сутки наблюдения.
Практическая значимость. Установлены особенности динамики и характера ишемических и аритмических событий в миокарде, изменений параметров вариабельности сердечного ритма и продолжительности интервала QT в различные периоды наблюдения при проведении холецистэктомии через лапа-ротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза как у больных с ИБС, так и у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
Определено, что антиаритмическая и противоишемическая активность как мексикора, так и милдроната проявляется в комплексной периоперацион-ной фармакотерапии при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза как у больных ИБС, так и у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
Обоснована целесообразность использования мексикора или милдроната в периоперационный период, так как включение указанных кардиопротекторов в комплексную периоперационную фармакотерапию при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза способствовало снижению частоты возникновения и продолжительности эпизодов ишемии миокарда, уменьшению значения XST, сокращению частоты возникновения эпизодов ГрЖЭс, ПолЖЭс и НжТ, нормализации значений SDNN и предупреждению удлинения интервала QT (QTc, DQT) как у больных ИБС, так и у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
Автором предложены рекомендации по практическому использованию препаратов «Мексикор» в дозе 600 мг/сут, и «Милдронат» в дозе 1000 мг/сут, внутривенно (в/в), за сутки накануне оперативного вмешательства, в интра- и в раннем послеоперационном периоде, а также в течение последующих 2 суток после операции у больных с ИБС и у лиц без сопутствующей сердечнососудистой патологии.
В результате проведенных исследований разработан, запатентован и внедрен новый способ применения мексикора для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при проведении общей анестезии (авторское свидетельство № 2290180 на изобретение «Применение препарата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина при проведении общей анестезии и в посленар-козном периоде для снижения риска развития осложнений»).
Положения, выносимые на защиту
1. Периоперационный период при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза сопровождается повышением частоты возникновения, продолжительности и выраженности эпизодов ишемии миокарда и нарушений ритма сердечной деятельности, снижением значений вариабельности сердечного ритма, удлинением интервала QT (QTc, DQT) в течение большинства исследуемых периоперацион-ных периодов наблюдения у больных ИБС. У лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии наблюдаются однонаправленные, но менее выраженные нарушения ритма, его вариабельности и оксигенации миокарда.
2. Уровень ишемических изменений в миокарде коррелирует со степенью
аритмической активности, показателями вариабельности сердечного ритма и
продолжительностью интервала QT в течение большинства исследуемых пери-
операционных периодов наблюдения как у больных ИБС, так и у лиц без со
путствующей сердечно-сосудистой патологии.
-
Включение мексикора и милдроната в состав периоперационной фармакотерапии при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза способствует снижению ишемических изменений в миокарде, уменьшению частоты возникновения эпизодов нарушений ритма сердечной деятельности, нормализации значений вариабельности сердечного ритма и предупреждению удлинения интервала QT как у больных ИБС, так и у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
-
Мексикор и милдронат в равной мере обладают антиишемическими и антиа-ритмическими свойствами, способствуют нормализации вариабельности сердечного ритма и предупреждают удлинение интервала QT при их включении в периоперационную фармакотерапию при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза как у больных ИБС, так и у лиц без СП. Однако мексикор проявляет большую противоишемическую эффективность у всех пациентов в период поддержания анестезии, в большей степени, чем милдронат, снижает частоту возникновения ГрЖЭс и ПолЖЭс у больных ИБС в период выхода из анестезии, а среди лиц без СП эффективнее снижает частоту ГрЖЭс в период поддержания анестезии и число эпизодов НжТ при введении в анестезию. Милдронат сокращает частоту ишемических эпизодов в большей степени у пациентов без СП в периоды введения, поддержания и выхода из анестезии и снижает частоту эпизодов НжТ при выходе из анестезии и на 2-е сутки после операции.
Внедрение в практику. Практические рекомендации по результатам исследования внедрены в клиническую практику и используются в лечении пациентов в отделениях анестезиологии и реанимации ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи», БМУ «Курская областная клиническая больница» и МБУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Белгорода.
Личный вклад автора. Автором определено направление исследования, разработан его дизайн, осуществлен поиск и анализ литературы по теме диссертации, проведен набор пациентов, выработаны схемы применения изучаемых препаратов, выполнены основные методы исследования, статистический анализ результатов, сформулированы выводы. В материалах публикаций по теме диссертации, в том числе в изданиях, определенных ВАК, личный вклад автора составлял 85-90%.
Апробация диссертации и публикации. Результаты исследования опубликованы в 13 печатных изданиях, в том числе 4 - в журналах, определенных перечнем ВАК. Результаты работы доложены на VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013), на секционных заседаниях Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с междунароным участием «Молодежная наука и современность» ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России (2011-
2015 гг.), на научно-практической конференции Курской региональной общественной организации «Общество анестезиологов-реаниматологов» (Курск, 2014), межрегиональной научно-практической конференции «Инновации в анестезиологии, реаниматологии и медицине критических состояний» (Курск, 2014). Апробация диссертации состоялась 17 июня 2015 г. на базе Курского государственного медицинского университета и рекомендована к защите.
Структура и объем работы. Диссертация включает 152 страницы печатного текста, содержит 21 таблицу и 36 рисунков. Основные разделы диссертации включают: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержит 194 источника, из них 138 российских и 56 зарубежных авторов.
Гемо динамические осложнения операции и анестезии
Анестезиологические интраоперационные осложнения отмечаются примерно у 9% оперируемых пациентов [2]. По некоторым данным, частота летальных исходов, связанных с анестезией, составляет 1-2 случая на 20000 анестезий. В структуре всех осложнений анестезии наибольший процент составляют сердечно-сосудистые осложнения, которые являются причиной смертельных исходов у 25-50% пациентов после внесердечных операций [2, 90]. Риск развития периоперационных осложнений и летальности велик, в первую очередь, у больных с наличием сердечно-сосудистой патологии. Наиболее частыми сопутствующими нозологиями в анестезиологической практике являются артериальная гипертензия и ИБС. Распространенность ИБС у хирургических больных составляет 5-10%, а артериальная гипертензия - 25-50% [90, 109, 111, 125]. Заслуживают внимания клинические исследования, согласно которым у больных, оперированных по поводу хронического холецистита, гипертензия встречалась в 50,1% случаев [111]. Основными механизмами, приводящими к гемодинамическим расстройствам, являются малый сердечный выброс, значительное изменения тонуса сосудов и выраженные нарушения ритма [2,13,51,71,90].
Снижение сердечного выброса во время операции может быть обусловлено очевидной или скрытой гиповолемией, ухудшением сократительных свойств миокарда, ацидозом, нарушениями ритма, гипотензией, применением большинства анестетиков, Р-блокаторов, антагонистов кальция, обструкции (легочной эмболии, использования ПДКВ во время проведения ИВ Л) [2, 51, 71, 116,181].
Одной из главных опасностей развития сердечно-сосудистых осложнений считают нестабильность гемодинамики во время анестезии, повышающей частоту периоперационной ишемии миокарда (ПИМ), сердечной недостаточности и периоперационного острого инфаркта миокарда (ПОИМ), летальность от которого составляет 10-15% [71, 169, 188]. На фоне ИБС частота возникновения ПИМ/ПОИМ, по различным данным, достигает 40-60% [71, 184, 141]. Эпизоды нестабильности гемодинамики («критические инциденты»), которые могут переходить в осложнения, представляют собой гипотензию, гипертензию, ишемию миокарда, нарушения сердечного ритма и проводимости, связаны с активацией симпато-адреналовой системы и/или стимуляцией блуждающего нерва [2, 13, 51, 71, 90, 99], влиянием анестетиков и анальгетиков [2, 51, 91, 116], а также развитием висцеро-висцеральных рефлексов, в частности холецистокардиального синдрома у больных с острым холециститом [18, 132].
Причиной гипотензии служит уменьшение системного сосудистого сопротивления или снижение сократительной способности миокарда вследствие фармакологического эффекта большинства анестетиков, анальгетиков, гипотензивных средств, региональной блокады. Гипотензия, особенно диастолическая, повышает риск возникновения ишемии из-за уменьшения коронарного кровотока и снижения доставки кислорода [2].
Гипертензия возникает в результате недостаточной аналгезии, поверхностной анестезии, некорректной отмены гипотензивных препаратов перед операцией, гипоксемии, гиперкапнии, часто сопровождается тахикардией вследствие повышения постнагрузки и напряжения стенки левого желудочка. При этом повышается потребность миокарда в кислороде, что увеличивает вероятность развития ишемии и инфаркта миокарда, особенно у пациентов с наличием ИБС и артериальной гипертензии [2].
Нарушения ритма возникают во время операций на желчных путях, средостении, легких, промежности, брыжейке, при мышечной фибрилляции после введения первых доз деполяризующих релаксантов [2, 13].
Тахикардия у пациентов часто наблюдается уже в предоперационный период [2, 90, 116] и сопровождается повышением работы миокарда, снижением длительности диастолического наполнения коронарных артерий, что может спровоцировать или усугубить ишемию миокарда, особенно у пациентов с наличием ИБС и предшествующей артериальной гипертензией [2, 90, 116]. Брадикардию могут вызывать различные манипуляции, раздражающие блуждающий нерв, побочное действие анальгетиков и деполяризующих миорелаксантов [2, 13].
Влияние хирургического вмешательства на гемодинамику зависит от таких составляющих, как манипуляции на рефлексогенных зонах (желчных путях, брыжейке, тракций брюшины, пережатия устья аорты и т.д.), гемодинамическая реакция на которые не блокируется даже максимальными дозами аналгетиков, а также травматичные этапы операции и техника хирурга [71].
Необходимо отметить также, что сердечно-сосудистые осложнения чаще возникают в т.н. «переходные» периоды анестезии, для которых характерна нестабильность - на этапах вводной анестезии и выхода из нее. Во время введения в анестезию изменения гемодинамики чаще наступают внезапно, без каких-либо предвестников, что делает их наиболее опасными [13].
Выраженное влияние на кровообращение оказывают ларингоскопия и интубация, являясь более сильным стимулом, чем разрез кожи, которые повышают ЧСС, ОПСС и САД, с одновременным снижением ударного объема [71, 171]. Применение ИВ Л приводит к снижению венозного возврата к сердцу, который уменьшается соответственно росту внутригрудного давления [2, 51, 71, 90].
Множество факторов в периоперационном периоде и механизмы развития оперативного стресса оказывают негативное воздействие на кислородный баланс в миокарде и формируют предпосылки возникновения коронарной недостаточности даже при неизменённых коронарных сосудах [2, 13, 90, 103]. На сегодняшний день в механизмах развития периоперационной ишемии и инфаркта миокарда придают большее значение не разрыву нестабильной атеросклеротической бляшки с последующим тромбозом, а критическому несоответствию между доставкой и потреблением кислорода [71].
Выделяют «специфический» вариант развития ПОИМ, который, главным образом, связан с «ишемией потребления» вследствие стресса, тахикардией на фоне стабильного коронарного стеноза в первые часы после операции и «неспецифический» вариант в результате «ишемии доставки» на фоне нестабильного стеноза в любые сроки после операции [71].
Послеоперационная ишемия миокарда встречается в 3 раза чаще, чем перед операцией, и в 5 раз больше, чем во время операции [186]. ПИМ/ПОИМ чаще появляются в течение первых часов или 1-2 суток послеоперационного периода без значительных нарушений гемодинамики, отсутствия в половине случаев клинических проявлений [71, 176], а болевой синдром отмечают лишь 25% пациентов [2, 98].
В последнее время большое значение приобретает понятие «послеоперационный стресс» и проблемы выхода из анестезии, которые с высокой вероятностью могут вызывать ишемию и инфаркт у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, т.к. включают множество факторов, ведущих к повышению кислородной потребности миокарда (переход на самостоятельное дыхание, восстановление сознания, дрожь, боль, рост АД и ЧСС) [71,99,155].
В некоторых исследованиях с использованием холтеровского мониторинга выявлено, что ишемические изменения, в большинстве случаев, носят преходящий характер, включая те, которые привели к развитию ПОИМ, во всех случаях отмечена сопутствующая предишемическая тахикардия [2, 71].
Таким образом, подавляющее большинство периоперационных сердечнососудистых осложнений или приводят к ишемии миокарда или являются следствием ОИМ.
Поэтому представляется актуальной разработка новых способов повышения периоперационной устойчивости миокарда к гипоксии и ишемии, предупреждения и уменьшения числа т. н. «критических инцидентов» и осложнений на клеточном уровне, еще до проявления клинической макросимптоматики [71, 116].
Методы статистической обработки полученных результатов
Наряду с общеклиническими тестами больным проводилось суточное холтеровское мониторирование ЭКГ аппаратно-компьютерным комплексом «Кардиотехника 04-8» (Россия, СПб., АОЗТ «Инкарт») с программным обеспечением KT-Result, с регистрацией в 12 стандартных отведениях, в течение 4-х суток: сутки до операции; сутки, в течение которых выполнялась операция и последующие 2-е суток. Последовательность RR-интервалов подвергалась автоматическому анализу на предмет наличия аритмий и артефактов, которые затем исключались из рассмотрения. Регистрация, расшифровка и анализ полученных данных, а также аппаратная и программная часть комплекса проводились в соответствии с программным обеспечением и инструкцией к прибору и соответствовали рекомендациями Рабочей группы Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества по стимуляции
Показатели QTc и DQT исследовались ввиду того, что в настоящее время они используются для объективной и более информативной оценки продолжительности интервала QT. Большинство исследователей предлагают считать пределами нормы QTc у взрослых, в среднем, не более 440-450 мс и укорочение - менее 320-350мс, a DQT - менее 50 мс [113, 43, 72, 166, 78, 31, 145]. 9. Индекс вариабельности сердечного ритма SDNN (Standart deviation NN -стандартное отклонение нормальных интервалов R-R за весь рассматриваемый период) отражает все циклические компоненты, ответственные за вариабельность ритма и является интегральной величиной, характеризующей ВСР в целом, суммарный эффект влияния на синусовый узел симпатической нервной системы (СНС) и парасимпатической нервной системы (ПСНС). Вычисляется методом временного статистического анализа, которыйоснован на подсчете изменений длительности последовательных интервалов RR. Среднее значение у здоровых людей при анализе длительных записей: 141±39 мс. Рассчитывалось среднее значение показателя в час в течение каждого периода наблюдения.
Исследование ВСР выполнялось в рамках суточного мониторирования ЭКГ временным методом анализа в соответствии со стандартами измерения, физиологической интерпретации и использования ВСР в клинической практике и кардиологических исследованиях, разработанными Рабочей Группой Европейского общества кардиологии и Северо-Американского общества кардиостимуляции и электрофизиологии [15, 166], а также с учетом методических рекомендаций, подготовленных группой российских экспертов по методам анализа ВСР с помощью серийно выпускаемых в России электрокардиографическихсистем, в соответствии с решением Комиссии по клинико-диагностическим приборам и аппаратам Комитета по новой медицинской технике МЗ РФ (протокол № 4 от 11 апреля 2000 г.), которые обобщают и учитывают многолетний опыт отечественных и зарубежных исследований в данной области [1].
Статистический анализ данных проводился при помощи пакета прикладных программ «SPSS 13.0 for Windows». В связи с различной продолжительностью периодов наблюдения, для возможности сравнительной оценки исследуемых параметров рассчитывались интегральные значения в час, соответственно по периодам.
Исходные значения всех показателей в период «накануне операции» между подгруппами достоверно не отличались, что позволяет считать группы сопоставимыми и проводить сравнительный анализ характера изменений исследуемых параметров. С помощью теста Колмогорова-Смирнова был установлен нормальный характер распределения всех исследуемых параметров, в связи с чем, для статистической обработки применялись методы параметрической статистики.
Основными задачами статистического анализа явилось наличие изменений значений показателей в периоперационном периоде путем попарного сравнения их значений в период «накануне операции» с остальными периодами при помощи t-теста для сравнения двух зависимых выборок. Кроме этого проведен анализ достоверности различий путем попарного сравнения между контрольной подгруппой и подгруппами, получавшими мексикор и милдронат, а также сравнение достоверности различий между подгруппами, получавшими мексикор и милдронат, при помощи критерия Стьюдента. В ряде наблюдений корректировали нулевой эффект результатов медицинского исследования путём введения соответствующей поправки. Для выявления значимой корреляционной связи между показателями использовались коэффициент ранговой корреляции Пирсона. Статистическая обработка результатов выполнялась в соответствии с современными представлениями о правилах математической обработки данных медицинских исследований [138]. Результаты представлены в виде среднего арифметического значения и его среднеквадратичного отклонения (М±т).
При анализе динамики в различные периоды наблюдения значения в период «накануне операции» приняты за 100%, а при исследовании различий между контрольной и основной подгруппами значения в контрольной подгруппе приняты за 100%.
Состояние показателей продолжительности ишемии в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами
Таким образом, установлено, что периоперационный период сопровождался подъёмом величины ST в течение большинства периодов наблюдения, преимущественно в контрольных подгруппах, причем в период введения в анестезию повышение этого показателя было наибольшим.
При оценке влияния кардиопротекторов на величину ST выявлено, что у пациентов, получавших мексикор и милдронат, установлены более низкие величины изучаемого показателя, по сравнению с контрольной подгруппой.
При сравнении эффективности мексикора и милдроната в отношении XST, следует отметить, что оба препарата действовали однонаправлено и в равной мере снижали исследуемый показатель.
Характер изменений показателей аритмической активности в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами
Исходные значения показателей групповых, полиморфных желудочковых экстрасистол и эпизодов наджелудочковои тахикардии между контрольной подгруппой и подгруппами, получавшими цитопротекторы, у пациентов с ИБС и без СП в период «накануне операции» достоверно не отличались (р 0,05), что свидетельствует о сопоставимости подгрупп и позволяет проводить сравнительный анализ характера изменений исследуемых параметров.
Оценка результатов, отражающих частоту возникновения эпизодов групповых желудочковых экстрасистол (ГрЖЭс) в различные периоды операции и обезболивания показала, что значимых изменений их числа, по сравнению с исходными значениями (табл. 8, 9), в течение 6-ти часов перед операцией и 2-х суток наблюдения у всех исследуемых пациентов не происходило (р 0,05).
В период введения в анестезию наблюдалось повышение значений ГрЖЭс, по отношению к исходным данным, только в контрольных подгруппах у больных ИБС на 241,7%, р=0,007, (табл. 10, рис. 14) и среди лиц без СП на 216,7%, р 0,05 (табл. 11, рис. 15), в отличие от подгрупп, получавших цитопротекторы, где изменений не выявлено, р 0,05. Таблица 10 - Динамика частоты возникновения групповых желудочковых экстрасистол в периоперационном периоде на фоне терапии цитопротекторами у больных ИБС (М±т/мин)
В период поддержания анестезии наблюдалось повышение эпизодов ГрЖЭс только у пациентов с ИБС (табл. 10, рис.14) в контрольной подгруппе (+141,7%, р 0,05), как и в период выхода из анестезии (+225,0%, р=0,008), в отличие от подгрупп, получающих мексикор и милдронат, а также среди всех пациентов без СП (табл. 11, рис. 15), где изменений не установлено (р 0,05).
При сравнительном анализе частоты возникновения эпизодов ГрЖЭс между контрольной подгруппой и подгруппами, получавшими кардиопротекторы, выявлено, что среди пациентов с ИБС (табл. 10, рис. 16) в период введения в анестезию антиаритмическую эффективность, в равной мере, проявили оба препарата; при включении в терапию мексикора количество эпизодов ГрЖЭс уменьшилось на 56,1%, а милдроната - на 51,3%. В период поддержания анестезии применение мексикора способствовало снижению показателя ГрЖЭс на 72,4%, а милдроната - на 65,5%, р 0,05 для всех указанных значений. накануне 6 час до введение в поддержание выход операции анестезию анестезии
При анализе частоты возникновения ПолЖЭс в течение различных периоперационных периодов выявлено, что в каждой из групп в периоды 6-ти часов перед операцией и 2-х суток наблюдения изменений их уровня, по сравнению с исходными данными не происходило (р 0,05). В период введения в анестезию установлено повышение значений ПолЖЭс, по отношению к исходным значениям, в контрольных подгруппах пациентов с ИБС (+102,4%, р 0,05) (табл. 12, рис. 18), и у лиц без СП (+461,0%, р=0,005) (табл. 13, рис. 19), в то время, как в подгруппах, получавших кардиопротекторы, каждой из групп изменении величины ПолЖЭс не выявлено, р 0,05.
В период поддержания анестезии наблюдалось увеличение уровня ПолЖЭс также в контрольных подгруппах больных ИБС (+141%, р 0,05) и у лиц без СП (+466,7%, р=0,006), в отличие от подгрупп, получающих кардиопротекторы, где изменений указанных параметров не было выявлено (р 0,05). В период выхода из наркоза среди пациентов с ИБС отмечалось повышение значений ПолЖЭс в контрольной подгруппе (+284,3%, р=0,009) и в подгруппе с применением милдроната (+165,0%, р 0,05), в то время, как при назначении мексикора значения ПолЖЭс не изменялись (р 0,05). У лиц без СП в исследуемый период показатель ПолЖЭс остался на исходном уровне (р 0,05).
При сравнительном анализе частоты возникновения ПолЖЭс в контрольной подгруппе и в подгруппах, получавших цитопротекторы, выявлено, что среди пациентов ИБС (табл. 12, рис. 20) в период поддержания анестезии число ПолЖЭс снижалось при использовании мексикора на 36,0%, по сравнению с контрольной подгруппой, а при использовании милдроната - на 29,5%. Во время выхода из наркоза только при терапии мексикором снизился уровень ПолЖЭс на 63,0%, р 0,05 для вышеуказанных значений, а при терапии милдронатом в этот период изменения отсутствуют (р 0,05), различия между подгруппами достоверны.
Таким образом, установлено повышение значений ПолЖЭс по отношению к исходным данным, в течение большинства периодов наблюдения, преимущественно в контрольных подгруппах обеих групп в периоды введения и поддержания анестезии, причем более выражено у пациентов без СП, чем у больных ИБС, однако во время выхода из анестезии, исследуемый показатель увеличился только у пациентов с ИБС в контрольной подгруппе и в подгруппе, получавшей милдронат.
При анализе влияния цитопротекторов на частоту возникновения ПолЖЭс, установлено, что включение в терапию мексикора и милдроната сопровождалось снижением уровня ПолЖЭс.
При сравнительной оценке эффективности мексикора и милдроната установлено, что применение мексикора в период выхода из наркоза у больных ИБС способствовало снижению ПолЖЭс, в отличие от терапии милдронатом, которая не привела к значимым изменениям в этот период.
В период введения в анестезию частота эпизодов НжТ повышалась (р 0,05), по отношению к исходным значениям, в контрольной подгруппе больных ИБС на 191,3% (табл. 14, рис. 22) и, в большей степени, в контрольной подгруппе лиц без СП на 290,9% (табл. 15, рис. 23), различия между группами достоверны, р 0,05. В отличие от пациентов, получавших цитопротекторы, у которых уровень эпизодов НжТ не изменялся, р 0,05.
Характер изменений параметров вариабельности сердечного ритма в периоперационном периоде и их динамика при лечении кардиопротекторами
Лечение и профилактика осложнений операционного стресса остается актуальной проблемой современной медицины. Одним из его проявлений является возникновение ишемических повреждений миокарда, нарушений ритма, которые зачастую приводят к фатальным последствиям, либо удлиняют период госпитальной и постгоспитальной реабилитации.
Для пациента операционное вмешательство и анестезиологическое пособие продолжают оставаться выраженным стрессовым фактором, несмотря на внедрение в практику новых анестетиков и малоинвазивных оперативных технологий [100, 94, 95].
Операционный стресс включает в себя множество повреждающих факторов, которые являются, своего рода, триггером запуска сложного многоуровневого реактивного процесса, приводящего к выраженным функциональным нарушениям и морфологическим повреждениям различных органов и систем, в частности, сердечно-сосудистой, как наиболее уязвимой.
В периоперационном периоде одной из наиболее частых причин развития сердечно-сосудистых осложнений является несостоятельность гемодинамики, которая обусловлена как непосредственным повреждением самого миокарда, так и влиянием многих экстракардиальных факторов, таких как дефицит ОЦК, активация симпатоадреналовой системы, выброс БАВ и т.д. Основными предпосылками, ведущими к повреждению и гибели кардиомиоцитов, являются гипоксия, грубые расстройства внутриклеточного метаболизма, транзиторная миокардиальная ишемия, а также активация СРО [13, 94]. В начале процесса они являются защитной приспособительной реакцией, а впоследствии развивается лавинообразный и плохо управляемый окислительный стресс с образованием активных форм кислорода, инициирующих процессы СРО белков и липидов на фоне значительного подавления антиоксидантной системы, которая не в состоянии их сдержать на внутриклеточном уровне [56, 79, 85].
В результате дисбаланса механизмов антиоксидантной защиты на фоне окислительного стресса происходит накопление АФК в высоких токсических концентрациях, повреждение клеточных мембран, органелл, инактивация большинства биологических процессов в клетке, нарушение трансмембранного митохондриального транспорта кислорода и низкомолекулярных ЖК, что сопровождается нарушением её функции с последующей деструкцией [73, 82, 87]. Вышеперечисленные механизмы сопровождаются развитием электрической нестабильности в миокарде и повышением аритмической активности [17, 34, 70].
Защита кардиомиоцитов от повреждающего действия продуктов липопероксидации, оптимизация метаболизма и улучшение кровоснабжения миокарда способны уменьшить степень функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, снизить риск развития потенциально опасных для жизни осложнений и повысить миокардиальный резерв [46, 48, 59].
Одними из эффективных средств борьбы с последствиями окислительного стресса и нарушением внутриклеточного энергообмена могут служить кардиоцитопротекторы, обладающие антиоксидантными свойствами и способностью уменьшать потребность клетки в кислороде. Из большого числа Л С этой группы, широкое применение в клинике нашли мексикор и милдронат. Это обусловлено наличием у них доказанных антигипоксических, антиишемических и антиоксидантных эффектов, использование которых способствует коррекции и снижению степени и выраженности ишемии, аритмических осложнений, обусловленных стрессовым гипоксическим воздействием и активацией свободно-радикальных процессов [46, 63, 53, 54, 96].
Коррекция указанных метаболических нарушений приобретает особое значение у больных ИБС как с манифестными, так и со скрытыми формами, подвергающихся оперативному вмешательству. К сожалению, до настоящего времени защита таких пациентов от последствий операционного стресса путем использования кардиопротекторов, доказавших свою эффективность при ОКС, ИМ и нарушениях ритма ишемического генеза, остается фактически неразработанной.
Периоперационное и, особенно, интраоперационное применение вазоактивных антиангинальных и антиаритмических препаратов с целью коррекции нарушений ритма и ишемических изменений не всегда желательно и небезопасно в связи со спецификой анестезии и оперативного вмешательства, главным образом, потому, что может привести к неуправляемой гипотензии, развитию проаритмогенных реакций и ухудшению проведения по атриовентрикулярному узлу. Следует отметить, что традиционные антиангинальные и антиаритмические препараты не влияют на основные патогенетические факторы, определяющие развитие периоперационных аритмий.
В связи с этим применение кардиоцитопротекторов на различных этапах оперативного вмешательства на фоне общего обезболивания и традиционной периоперационной фармакотерапии представляется оправданным и перспективным.
В настоящем исследовании предложен новый способ применения мексикора и милдроната у больных ИБС и без СП с целью профилактики и коррекции ишемических изменений в миокарде, аритмических осложнений, а также оптимизации показателей вариабельности сердечного ритма.
Целью нашего исследования явилось изучение характера изменений и влияния кардиопротекторов на некоторые параметры сердечно-сосудистой системы в периоперационном периоде при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза.
В связи с этим, в задачи исследования входило: изучение характера и динамики показателей частоты возникновения, продолжительности и выраженности эпизодов ишемии миокарда, параметров нарушения ритма сердечной деятельности, продолжительности интервала QT и вариабельности сердечного ритма, изучение возможности профилактики указанных показателей путем включения в периоперационную фармакотерапию цитопротекторов мексикора и милдроната и исследование их сравнительной эффективности в отношении изучаемых параметров, а также установление наличия и характера корреляционных взаимосвязей между степенью ишемических изменений в миокарде и уровнем аритмической активности, значениями вариабельности сердечного ритма и продолжительностью интервала QT в течение различных периоперационных периодов при проведении холецистэктомии через лапаротомный доступ в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза у больных ИБС и у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
В результате исследования периоперационной ишемической активности миокарда выявлено, что в период накануне операции (включающий 18 часов) эпизоды ишемии наблюдались не только среди пациентов с ИБС, но и пациентов без СП. В обеих группах исследуемых ишемические события не сопровождались клинической симптоматикой.
При анализе динамики ишемических изменений в течение различных периоперационных периодов наблюдения установлено, что они сопровождались достоверным увеличением, по сравнению с периодом «накануне операции», всех показателей ишемии - частоты возникновения и продолжительности эпизодов ишемии, а также их выраженности (по значениям интеграла смещения сегмента ST), как у больных с ИБС, так и у лиц, без СП, преимущественно в контрольных подгруппах в периоды введения, поддержания и выхода из анестезии.
В частности, в период введения в анестезию зарегистрировано существенное повышение (р 0,05) частоты возникновения эпизодов ишемии по сравнению с исходными данными (период накануне операции), в контрольных подгруппах: у пациентов с ИБС - почти в 5 раз, а у лиц без СП - в 4 раза, в то время, как в подгруппах с применением мексикора и милдроната, исследуемый показатель в обеих группах повышался в меньшей степени - в 2 - 2,5 раза. В это же время возрос показатель продолжительности ишемии, причем более выражено в контрольной подгруппе пациентов с ИБС в 4,5 раза, чем в контрольной подгруппе лиц без СП в 2,3 раза и в подгруппах, получавших мексикор и милдронат: у больных ИБС он достоверно увеличился в 2 раза, а у лиц без СП -не менялся.