Введение к работе
К настоящему времени накоплен обширный опыт по
применению ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента
(АПФ) для лечения артериальной гипертензии и сердечной
недостаточности (Ольбинская Л.И. 1995, Мареев В.Ю. 1994;
Goldsmith S.R. et al. 1993; Balfour J.A.,Goa K.L. 1991; Amsterdam
E.A. 1989; Brogden R.N. et al. 1988; Kostis J.B. 1988; Todd P.A.,
Hell R.C. 1986; Todd P.A.,Benfield P. 1990; Chodoff J. 1990; Deget
F.,Brogden N.R. 1991; Langes K. et al. 1993; MacFadyen R.J. et al.
1993; Mieghem N.1993, Corder C.N. et al. 1993). В последние годы
внимание ученых привлечено к проблеме изучения действия
ингибиторов АПФ на ишемию миокарда, коронарную
недостаточность, инфаркт миокарда. Имеются
экспериментальные работы о кардиопротективном действии ингибиторов АПФ, в которых было выявлено благоприятное влияние этих препаратов на выживаемость, размеры инфаркта миокарда, уровень кардиоспецифичных ферментов(ЕгИ G. et al. 1982; Lefer А.М., Peck R.C. 1984 ,Graeff P.A. et al.1987; Li K., Chen X. 1987).
Кроме экспериментальных работ, существуют и
клинические исследования воздействия ингибиторов АПФ при ишемической болезни сердца(ИБС). Обнаружено при нагрузочных тестах их положительное действие у больных ИБС (Tardieu A.et al. 1986; Мазур Н.А. и др. 1992). Также, доказано, что каптоприл потенцирует действие нитратов(Уап Gilst et al. 1987, Метелица В.И. и др. 1991,1995). Механизм антиишемического и антиангинального действия ингибиторов АПФ остается недостаточно изученным.
В литературе имеются данные, что одним из компонентов ишемии миокарда является повреждение клеточных и внутриклеточных мембран кардиомиоцитов, вследствии интенсификации свободно-радикальных процессов. Коганом А.Х.
и Кудриным А.Н. было сделано открытие, что в зоне ишемии усиливается свободно-радикальное перекисное окисление липидов(Коган А.Х.,Кудрин А.Н.1975). При ишемии миокарда образуется порочный круг:, ишемия вызывает усиление свободно-радикальных процессов, образуется большое количество свободных радикалов, что приводит к усугублению ишемии. Для инактивации свободных радикалов происходит усиленный расход эндогенных антиоксидантов. Их поступление извне может сыграть важную роль в повышении емкости антиоксидантной системы и активации антиоксидантной системы защиты.
Антиоксиданты с успехом применяются при лечении
больных ИБС (Бурлакова Е.Б.1980, Гацура В.В.,Смирнов
Л.Д.1992, Лазебник Л.Б.,Фришберг А.И.1993,Гриднева Т.Д. и
др.1993,Закирова А.Н. и др. 1994). Предполагалось, по аналогии с
SH- содержащими веществами, такими как N-ацетилцистеин и
Ы2-меркаптопропинилглицин, которые обладают
антиоксидантными свойствами, каптоприл может действовать
как антиоксидант, т.к. в его строении содержится
сульфгидрильная rpynna(SH-rpynna) (Ondetti N.1988). Однако, был выявлен антиоксидантный эффект препаратов из группы ингибиторов АПФ, неимеющих в своем строении сульфгидрильной группьі(Рі X.,Chen X. 1989). Возможно, что антиоксидантное свойство ингибиторов АПФ опосредуется не только через SH-группу, имеются и другие механизмы тормозящие образование свободных радикалов.
Все вышеизложенное требует изучения влияния ингибиторов АПФ на свободно-радикальные процессы и клиническое проявление ИБС. Знание этих процессов является актуальным для определения стратегии и тактики лечения ишемической болезни сердца.
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния ингибитора ангиотензин-превращающего фермента - каптоприла на свободно-радикальные процессы и антиоксидантную систему у больных ишемической болезнью сердца со стенокардией или осложненную сердечной недостаточностью.
-
Изучить изменение показателей генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрации продуктов перекисного окисления липидов, антиперекисной активности плазмы у больных ИБС, стенокардией напряжения II ФК до лечения и при назначении каптоприла.
-
Изучить изменение показателей генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрации продуктов перекисного окисления липидов, антиперекисной активности плазмы у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ИБС под влиянием лечения каптоприлом.
3. Определить зависимость между показателями
кардиогемодинамики и показателями генерации активных форм
кислорода фагоцитами, концентрацией продуктов перекисного
окисления липидов и антиперекисной активности плазмы
больных хронической сердечной недостаточностью,
осложнившей течение ИБС.
4. На основании полученных результатов разработать
дозировку и режим применения каптоприла у больных
ишемической болезнью сердца в зависимости от уровня свободно-
радикальных процессов, антиоксидантной защиты и тяжести
стенокардии или сердечной недостаточности.
5. Определить зависимость между клиническим течением заболевания, толерантностью к физической нагрузке и показателями генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрацией продуктов перекисного окисления липидов, антиперекисной активности плазмы у больных ИБС, стенокардией напряжения IIФК.
Проведено комплексное сравнительное изучение в
плацебоконтролируемом исследовании показателей
интенсивности хемилюминесценции генерации активных форм кислорода фагоцитами, а именно, исследование базального и стимулированного показателей, а также концентрация вторичных продуктов перекисного окисления липидов и антиперекисной активности плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца со стенокардией напряжения II ФК и при ИБС, осложненной сердечной недостаточностью.
Впервые проведено комплексное клиническое исследование по изучению влияния каптоприла на свободно-радикальные процессы в плацебоконтролируемом исследовании у больных ИБС со стенокардией и при осложнении ее сердечной недостаточностью.
Разработан резим дозирования каптоприла у больных ИБС со стенокардией напряжения или осложненной сердечной недостаточностью в зависимости от уровня свободно-радикальных процессов.
Впервые проведено сравнительное сопоставление в плацебоконтролируемом исследовании показателей свободно-радикальных процессов у больных ИБС и данных велоэргометрического теста.
Результаты настоящего исследования дополнили сведения о свободно-радикальных кислородных и липидных реакциях, протекающих у больных ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения II ФК и больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ИБС.
Выявлена возможность влияния лечения каптоприлом на коронарную и сердечную недостаточность через усиление свободно-радикальных процессов.
Обоснована целесообразность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, в частности каптоприла, при ИБС, а также при хронической сердечной недостаточности, осложнившей течение ИБС, с учетом показателей генерации активных форм кислорода фагоцитов, концентрации вторичных продуктов перекисного окисления липидов и антиперекисной активности плазмы.
Результаты внедрены в клиническую практику 32 ГКБ и Госпитальной терапевтической клиники ММА им.И.М.Сеченова.
Апробация диссертации проведена 27 июня 1996г. на совместном заседании кафедры клинической фармакологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, кафедры внутренних болезней N 2 1-го лечебного факультета ММА им.И.М.Сеченова и кафедры патологической физиологии ММА им.И.М.Сеченова. Основные результаты работы доложены на конференции молодых ученых ММА им.И.М.Сеченова(25.05.93) и на научной Сессии Кардиологического Научного Центра РАМН "Ишемическая болезнь сердца"(25.01.95).
По теме диссертации опубликовано 5 работ, список которых приведен ниже.
Диссертация изложена на .^f-.f страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 64 работы отечественных и 146 работ иностранных авторов. В работе содержится ./.$. таблиц и ..