Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Эпидемиология ОИМ в сочетании с нарушениями углеводного обмена 13
1.2. Течение ОИМ у больных с нарушениями углеводного обмена 18
1.2.1. Особенности течения ОИМ у больных с СД 2 типа 18
1.2.2. Особенности течения ОИМ у больных с впервые выявленным СД2 и НТГ/НГН
1.3. Прогностическое значение гипергликемии при ОИМ 24
1.4. Патогенез ОКС при СД 2 типа 27
1.5. Коррекция гипергликемии при ОИМ 31
1.5.1 Выбор метода гипогликемической терапии в остром периоде ИМ 31
1.5.2. Интенсивный контроль гликемии (ИКГ) при ОИМ. Исторический аспект и современный взгляд 38
1.5.3. Текущие клинические рекомендации 43
1.5.4. Методика контроля гликемии у больных ОИМ 44
1.6. Новые перспективы в контроле гликемии при ОИМ 49
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 51
2.1. Ретроспективное исследование 51
2.2. Проспективное клиническое исследование с 6-месячным периодом наблюдения 51
2.2.1. Исследование протокола инфузионной инсулинотерапии 57
2.3. Методы исследования 60
2.3.1. Диагностика нарушений углеводного обмена и оценка эффективности гликемического контроля 60
2.3.2. Клинические методы исследования 62
2.3.3. Инструментальные методы исследования 64
2.3.3.1 Методы оценки размера ИМ 67
2.3.4. Лабораторные методы исследования 67
2.4. Статистические методы анализа
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 72
3.1. Ретроспективный анализ структуры нарушений углеводного обмена и гипогликемической терапии у больных ОИМ 72
3.2. Проспективное исследование. Клинические особенности ОИМ у больных с разными типами нарушений углеводного обмена
3.2.1. Особенности течения ОИМ у больных с нарушением толерантности к глюкозе/нарушением гликемии натощак 73
3.2.2. Особенности течения ОИМ у больных с впервые выявленным СД 2 типа 80
3.2.3. Особенности течения ОИМ у больных СД 2 типа с потребностью в инсулине 83
3.2.4. Сравнение клинических характеристик ОИМ у больных СД 2 типа и не имеющих диабет 88
3.3. Результаты первичной ангиопластики и тромболитической терапии у больных с нарушениями углеводного обмена 93
3.4. Состояние углеводного обмена, процессов перекисного окисления липидов и воспаления на фоне развития ОИМ 97
3.4.1. Состояние углеводного обмена, процессов перекисного окисления липидов и воспаления в группее НТГ/НГН 98
3.4.2. Состояние углеводного обмена, процессов перекисного окисления липидов и воспаления в группе впервые выявленного СД 2 типа 102
3.4.3. Состояние углеводного обмена, процессов перекисного окисления липидов и воспаления в группе СД2 с потребностью в инсулине 1 3.5. Определение прогностических факторов неблагоприятного течения ОИМ в исследуемых группах 106
3.6. Анализ эффективности применения модифицированного протокола инфузионной инсулинотерапии 1 3.6.1. Разработка протокола ИИТ 113
3.6.2. Оценка эффективности и безопасности применения модифицированного протокола ИИТ 117
3.6.3 Анализ причин неэффективности гипогликемической терапии в подостром периоде ОИМ 122
3.6.4. Влияние инфузионной инсулинотерапии по протоколу на прогноз ОИМ у больных СД 2 типа 123
3.6.5. Влияние выполенния ИИТ у больных ОИМ на состояние процессов перекисного окисления липидов, воспаления и инсулинорезистентности... 126
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 132
4.1. Патогенетические механизмы, определяющие неблагоприятное течение ОИМу больных ОИМ с СД2 и без диабета 132
4.2. Влияние разных типов нарушений углеводного обмена на течение ОИМ 136
4.3. Оценка эффективности и безопасности применения протокола инфузионной инсулинотерапии 146
Выводы 151
Практические рекомендации 152
Список сокращений 155
Список литературы
- Прогностическое значение гипергликемии при ОИМ
- Проспективное клиническое исследование с 6-месячным периодом наблюдения
- Проспективное исследование. Клинические особенности ОИМ у больных с разными типами нарушений углеводного обмена
- Влияние разных типов нарушений углеводного обмена на течение ОИМ
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Согласно результатам клинических исследований, нарушение углеводного обмена имеет место у 2/3 всех пациентов с острым инфарктом миокарда (OHM) (Euro Heart Survey, 2009; Mazurek M. et al, 2012). Распространенность СД2 типа (СД2) у больных ОИМ достигает 38-44% (Arnold S.V. et al, 2014; Koichi Т. et al, 2012), «пограничных» нарушений углеводного обмена - 28,7-36,0% (Arnold SV. et al, 2014; Kitada S. et al, 2010; David LA. et al, 2013). Течение ОИМ у больных СД2 характеризуется высокой частотой развития кардиогенного шока, отека легких, разрывов миокарда, нарушений ритма, проводимости, и сопровождается 5-кратным увеличением показателей смертности в первые 24 часа и 6-кратным - за период госпитализации (GREECS, 2007). Клинические особенности ОИМ у больных со скрытыми нарушениями углеводного обмена изучены недостаточно. Отдельными авторами показано, что у пациентов с впервые выявленным СД2 и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) в сравнении с пациентами без нарушений углеводного обмена (НУО) чаще развивается острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН), застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения сердечного ритма, повторные острые коронарные события и смерть на госпитальном этапе и в течение 3 месяцев после OHM (Dandona P. et al, 2009; Hoebers L. et al, 2014). В работах показано, что НТГ и нарушение гликемии натощак (НГН) являются столь же сильными прогностическими факторами для неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ОИМ, как и СД2 (Arnold SV. et al, 2014; Koichi Т. et al, 2012; Ritsinger V. et al, 2015). Взгляды исследователей относительно прогностической роли впервые выявленного СД2 противоречивы. По мнению одних авторов, прогноз ОИМ в этой группе лучше, чем в группе ранее диагностированного СД2 (Tian L. et al, 2013), по мнению других - может быть хуже (Холматова К.К. и др., 2013; Dabhi A.S. et al, 2013). Доказано, что больные СД2 находятся в группе высокого риска рестеноза и развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после 4KB (Edelman S. et al, 2005; Lee Т. et al, 2006). При анализе литературы не удалось найти данных относительно эффективности первичного чрескожного коронарного вмешательства в группах пациентов, имеющих НТГ, НГН и впервые выявленный СД2.
В исследованиях показано, что высокая концентрация глюкозы крови ассоциирована с увеличением смертности у больных ОИМ, независимо от наличия СД2 (Ceriello A. et al, 2008; Lavi S. et al, 2008). С одной стороны, уровень гликемии отражает степень переносимого стресса и тяжести ОИМ. С другой стороны, развитие инсулинорезистентности и гипергликемии крайне неблагоприятно сказывается на жизнеспособности ишемизированного миокарда вследствие снижения его энергообеспечения и активации процессов воспаления и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Оксидативный стресс (ОС) является главным медиатором повреждения
миокарда у больных СД2 при воздействии ишемии и реперфузии и служит ключевым звеном в
развитии постинфарктной дисфункции миокарда (Yang Z et al, 2009; Rodrigues B.et al, 2011).
Воспалительная реакция в зоне инфаркта поскольку может сопровождаться увеличением зоны
инфаркта, дилатацией камер сердца и миокардиофиброзом и играет важную роль в развитии
неблагоприятного исхода ОИМ (Беленков Ю.Н. идр., 2011;FrangogiannisN.G. etal, 2014). Таким
образом, выполнение эффективной гипогликемической терапии в остром периоде инфаркта
миокарда имеет исключительную важность. Наиболее оптимальным методом достижения
эффективного контроля за уровнем гликемии является инфузионная инсулинотерапия (ИИТ).
Помимо гипогликемизирующего, в исследованиях показано кардиопротективное действие
инсулина у больных ОИМ, обусловленное восстановлением метаболических процессов в
миокарде (активация GLUT-4 с восстановлением чувствительности кардиомиоцитов к
инсулину), а также противовоспалительными, антиоксидантными и антиапоптическими
свойствами инсулина. В исследовании IMMEDIATE (2012) применение глюкозо-инсулино-
калиевой смеси в ранние сроки развития ОКС способствовало уменьшению размера инфаркта,
что подтверждает возможность реализации кардиопротективных свойств инсулина при начале
терапии в ранние сроки ОИМ. Наряду с этим, другие исследования свидетельствуют о
неблагоприятном значении интенсивной инсулинотерапии в связи с усугублением
гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с последующей гиперактивацией ПОЛ и
воспаления. Исследование патогенетических механизмов, опосредующих клинические эффекты
ИИТ, сохраняет свою актуальность. Крупные клинические исследования свидетельствуют
об ухудшении прогноза больных в случае применения интенсивного гликемического контроля (DIGAMI-2, 2005; NICE-SUGAR, 2009) вследствие увеличения риска развития гипогликемических событий из-за чрезмерно жестких целевых уровней гликемии. В связи с этим, в течение последних лет корректируются клинические рекомендации ведущих кардиологических сообществ относительно гипогликемической терапии у больных острым коронарным синдромом (ОКС). Окончательно не определены целевые уровни гликемии для больных ОИМ (Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД 2 типа, 2015; ADA Standards of medical care in diabetes, 2014). Исследования подтвердили преимущества применения "мягких" целевых значений гликемического контроля в отношении уменьшения риска гипогликемии (Mirza Е. et al, 2013). Наряду с этим, продолжают выполняться исследования с жестким целевым диапазоном гликемии, которые демонстрируют неоднозначные результаты (RECREATE, 2013). Выполненные мета-анализы обнаружили несовершенства протоколов инфузионной инсулинотерапии, применяемых в крупных исследованиях ИКГ, из-за чего возрастал риск развития гипогликемии. В связи с этим, весьма актуальным представляется поиск и апробация
оптимального по эффективности и безопасности протокола ИИТ для лечения гипергликемии у больных ОИМ.
Цель исследования
Изучить особенности течения острого инфаркта миокарда у больных с различными стадиями развития нарушений углеводного обмена, выявить предикторы неблагоприятного исхода и определить оптимальную тактику инфузионной инсулинотерапии у больных СД 2.
Задачи исследования
-
Оценить особенности течения ОИМ и эффективность реперфузионной терапии у пациентов с различными по степени тяжести нарушениями углеводного обмена.
-
Определить выраженность нарушения чувствительности к инсулину, активации перекисного окисления липидов и воспаления в течение 6 месяцев после ОИМ у больных с СД 2 типа, оценить их прогностическое значение для госпитального и 6-месячного исхода заболевания.
-
Оценить эффективность интенсивного контроля гликемии при использовании модифицированного протокола инфузионной инсулинотерапии у больных СД 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда, определить его влияние на госпитальный и 6-месячный прогноз.
-
Исследовать влияние интенсивного контроля гликемии на процессы воспаления и перекисного окисления липидов.
Научная новизна исследования
Получены данные относительно особенностей течения ОИМ у больных из определенных групп нарушения углеводного обмена: показано неблагоприятное течение постинфарктного восстановления функции ЛЖ с высокой частотой развития аневризмы ЛЖ в группе впервые выявленного СД 2 типа. Дополнены данные о более неблагоприятном течении синдрома ХСН у пациентов, имеющих нарушение толерантности к глюкозе и нарушение гликемии натощак. Впервые показано снижение эффективности первичной 4KB в виде низкой частоты достижения кровотока TIMI 3 в инфаркт-связанной коронарной артерии в группах больных, имеющих нарушение толерантности к глюкозе или нарушение гликемии натощак или впервые выявленный СД 2 типа. Полученные новые научные данные свидетельствуют о прогностическом значении таких маркеров инсулинорезистентности и активации перекисного окисления липидов, как С-пептид и диеновые конъюгаты, в прогнозировании неблагоприятного госпитального и 6-месячного исходов ОИМ. Впервые для контроля гликемии у больных СД 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда был применен модифицированный протокол инфузионной инсулинотерапии, соответствующий по целевому уровню гликемии текущим клиническим рекомендациям, доказана его эффективность и безопасность в аспекте предупреждения развития гипогликемии. Получены новые данные о благоприятном влиянии интенсивного контроля гликемии при
применении модифицированного протокола инфузионной инсулинотерапии на исход ОИМ у больных СД 2 типа в виде снижения риска развития госпитальных осложнений заболевания. Получены дополнительные данные о том, что одним из патогенетических механизмов благоприятного влияния интенсивного контроля гликемии и инфузионной инсулинотерапии является подавление процессов перекисного окисления липидов.
Практическая значимость
В выполненном исследовании определена необходимость выявления среди больных ОИМ групп со скрытыми нарушениями углеводного обмена (с впервые выявленным СД 2 типа и нарушением толерантности к глюкозе или нарушением гликемии натощак) для предупреждения осложнений госпитального и 6-месячного периодов заболевания. Подтверждена важность своевременного начала эффективной гипогликемической терапии у больных с впервые выявленным СД 2 типа, имеющих выраженную декомпенсацию углеводного обмена в острую стадию инфаркта миокарда и высокий риск неблагоприятного течения заболевания. Согласно полученным результатам, определение в крови уровня С-пептида, вч-СРБ и диеновых конъюгатов может применяться для выделения групп пациентов повышенного риска развития осложнений ОИМ. Результаты проведенного исследования дают основание для широкого клинического применения с целью коррекции гипергликемии в остром периоде ИМ предложенного безопасного и эффективного протокола инфузионной инсулинотерапии, что позволит улучшить госпитальный прогноз ОИМ у больных СД 2 типа.
Положения, выносимые на защиту
-
Течение ОИМ у больных с впервые выявленным СД 2 типа и нарушением толерантности к глюкозе или нарушением гликемии натощак характеризуется более выраженным нарушением функции ЛЖ, снижением эффективности первичного 4KB, неблагоприятным течением ХСН и высокой частотой развития аневризмы ЛЖ.
-
Развитие ОИМ как у больных СД 2 типа так и у больных не имеющих диабет сопровождается процессами гиперактивации ПОЛ, воспаления и развитием инсулинорезистентности, связанными с ухудшением госпитального и 6-месячного прогноза.
-
Контролируемое достижение целевого уровня гликемии в острую стадию ИМ у больных СД 2 типа снижает активность процессов ПОЛ и улучшает госпитальный прогноз.
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения неотложной кардиологии «НИИ кардиологии» г. Томска.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010), на
Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечнососудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и лечению» (Томск, 2012), на Отчетной научной сессии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано девять работ, из них четыре статьи в рецензируемых журналах из перечня ВАК Минобрнауки России, рекомендованных для публикации основных результатов кандидатских и докторских диссертаций.
Личный вклад автора. Анализ литературы по теме диссертации, разработка протокола инфузионной инсулинотерапии, плана и протокола исследования. Включение пациентов в исследование, самостоятельное ведение пациентов в качестве лечащего врача. Анализ ЭКГ с оценкой размера ИМ, коронароангиограмм с расчетом балла SYNTAX. Проведение визитов пациентов в период проспективного наблюдения. Обработка и интерпретация научных данных.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 189 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком, содержит 45 таблиц. Список литературы включает 306 источников (50 отечественных и 256 иностранных).
Прогностическое значение гипергликемии при ОИМ
Авторы подтверждают тяжелое течение ОИМ у больных диабетом, с высокой частотой таких госпитальных осложнений, как разрыв миокарда, отек легких, кардиогенный шок, нарушение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости [41, 147, 189], первичной электрической нестабильности миокарда желудочков [6]. Сочетание ИМ без зубца Q с СД2 характеризуется четырехкратным увеличением риска трансформации его в Q-ИМ [6]. В течение года после перенесенного ОИМ у больных СД2 значимо чаще развивается застойная ХСН (29% против 14%) [189]. Согласно результатам исследования BLITZ-1, для больных СД2 характерно рецидивирование миокардиальной ишемии после ОИМ с повышением частоты развития повторного ИМ, кардиогенного шока, стенокардии [73].
По мнению многих авторов, тяжелое течение ОИМ у пациентов с СД2 связано с поздним поступлением. Для этих пациентов характерна высокая частота безболевых ИМ и инфарктов с атипичным клиническим течением, что затрудняет диагностику [6, 59]. Для больных СД2 имеются затруднения в определении локализации ИМ по данным ЭКГ [96] из-за частого наличия ПИКС в анамнезе [72]. В исследовании Capes et al., время от появления симптомов ОКС до госпитализации у пациентов с СД2 было больше, чем у лиц без диабета (2,8 против 3,2 часов), и на 32% удлинялось время до выполнения тромболизиса [73].
Кроме позднего поступления, причины неблагоприятного течения ОИМ у больных СД2 включают: наличие сочетанной патологии (АГ, ХБП, высокую частоту наличия ХСН до развития ОИМ) [6], тяжелое поражение коронарного русла, наличие диабетической кардиопатии, недостаточную эффективность методов реперфузионной терапии, нарушение процессов ишемического прекондиционирования, более выраженные нарушения коагуляции, тромбообразования, гиперактивацию процессов ПОЛ и воспаления.
Многососудистое поражение коронарного русла Результаты крупномасштабных исследований с применением ангиографии свидетельствуют о том, что у больных ИБС в сочетании с СД2 отмечается значительно более тяжелое поражение проксимальных и дистальных сегментов коронарных артерий (Таблица 2). С тяжестью атеросклеротического поражения коронарных артерий связаны такие показатели структурного и функционального ремоделирования сердца у больных СД2 и хроническими формами ИБС, как КДО, КСО и фракция выброса ЛЖ [245].
Диабетическая кардиопатия и особенности постинфарктного ремоделирования ЛЖ у больных СД2
Многие авторы признают, что СД2 является мощным предиктором развития ХСН после ОИМ. Взгляды исследователей на механизмы этого явления различны. Общепризнанно, что частота и тяжесть развития ХСН, а также выживаемость после ОИМ зависят от объема пораженного миокарда и остаточной функции левого желудочка [177]. В ряде исследованиий показано наличие на 10-15% большей площади некроза миокарда в зоне инфаркт-связанной артерии у больных СД2 [112, 229]. В других работах размер инфаркта и остаточная фракция выброса ЛЖ у больных диабетом не отличалась от показателей в группе без СД2 на госпитальном и отдаленном этапах наблюдения, но развитие ХСН у них происходили значимо чаще [6, 172, 180, 215, 243, 249]. Некоторые авторы свидетельствуют, что у больных диабетом после ОИМ наблюдается снижение ФВЛЖ и региональной фракции выброса непораженного миокарда, связанные с возникшим еще до инфаркта нарушением функции левого желудочка [145, 259]. Диабетическая кардиомиопатия, протекающая субклинически и не связанная с коронарным атеросклерозом, снижает компенсаторные возможности миокарда, не пораженного инфарктом, и ухудшает прогноз ОИМ [36, 43]. В патогенезе диабетической кардиомиопатии задействованы повреждающее действие гипергликемии, конечных продуктов гликозилирования и РФК, феномен липотоксичности, а также эндотелиальная дисфункция, сопровождаемые нарушением микроциркуляции миокарда, дистрофией миокарда, апоптозом кардиомиоцитов и кар дио фиброзом [33, 35]. Инсулинорезистентность и гипергликемия нарушают внутриклеточные процессы в кардиомиоцитах, отвечающие за инициацию и регуляцию сердечного сокращения, в частности, способность связывать кальций, активность аэробных процессов энергообразования, связь структур цитоскелета [282].
Хотя сердечная недостаточность после ОИМ у больных с СД2 развивается в двое чаще чем у больных без диабета, частота и выраженность расширения ЛЖ и других показателей ремоделирования сердца у больных диабетом сопоставима или значимо ниже [172, 193, 215, 249]. В частности, показано менее выраженное расширение полости ЛЖ (КСО) у больных СД2 в сравнении с больными без диабета через 9 месяцев после ОИМ [243]. По мнению авторов, это связано с наличием у больных СД2 диастолической дисфункции и концентрического ремоделирования ЛЖ, которые сохраняются в отдаленные сроки ОИМ [172, 243]. Диастолическая дисфункция ЛЖ, которая является одним из проявлений диабетической кардиомиопатии, связана с кардиофиброзом и гипертрофией миокарда, повышающих его жесткость. В то же время, обнаружена прямая связь между тяжестью диастолической дисфункции и постинфарктного ремоделирования сердца [12].
Нарушение ишемического прекондиционирования у больных СД2
Многие авторы признают, что у больных СД2 нарушена адаптация миокарда к ухудшению кровоснабжения в связи с угнетением мощнейшего механизма эндогенной защиты - ишемическое прекондиционирование (ИП). Как известно, ИП обеспечивает задержку развития ОИМ, уменьшает зону ишемического повреждения миокарда включению путей метаболической адаптации при воздействии эпизодов ишемии [169]. D.V. Cokkinos и С. Pantos [86] свидетельствуют о низкой резистентности миокарда подопытных животных, больных диабетом, к ишемии и реперфузионным поражениям после предварительной кратковременной ишемии. В клиническом исследовании предынфарктная стенокардия, которая рассматривается в качестве естественного коррелята ИП, не ограничивала размеры инфаркта, не увеличивала возобновление функции миокарда и не улучшала выживание у больных диабетом по сравнению с пациентами без такового. Отмечено ухудшение ИП у больных СД2 и во время коронарной ангиопластики [37, 117, 230]. Показано значение дисфункции митохондриальных К+-АТФ-каналов для утраты феномена «закаливания ишемией» в диабетическом сердце и при воздействии гипергликемии. В связи с этим, хороший контроль гликемии предотвращает повреждающее воздействие ишемии и реперфузии, тогда как гипергликемия подавляет протективный эффект ИП [117]. В то же время, другие клинические исследования показывают, что торможение выраженности ИП не меняется в зависимости от уровней гликемии и HbAlc [230]. По мнению некоторых авторов, на ранних сроках после манифестации диабета активность механизма ИП повышена, но быстро истощается по мере прогрессировать СД2 [37, 112]. Показано более выраженное улучшение потребления миокардом кислорода во время стресс-теста было у больных ИБС с СД2 в сравнении с не имеющими диабет, что подтверждает способность СД2 улучшать ИП [230].
Проспективное клиническое исследование с 6-месячным периодом наблюдения
В индивидуальную карту больного вносились анамнестические данные по тяжести СД2, которые включали: «стаж» СД2, наличие диабетической нейропатии, микрососудистых осложнений, предшествующие значения гликемического профиля и HbAlc, проводимую ранее гипогликемическую терапию. В процессе наблюдения и обследования больного регистрировали значения уровней глюкозы венозной/капиллярной крови и проводимую гипогликемическую терапию. Уровень глюкозы определяли в венозной крови или в капиллярной крови. Содержание глюкозы в сыворотке венозной крови определяли калориметрическим (гексокиназным) методом с использованием биохимического анализатора Konelab 60, в капиллярной крови -электрохимическим (глюкозооксидазным) методом при помощи анализатора BIOSEN C-line Clinic. Исследования проводились в клинико-биохимической лаборатории НИИ кардиологии (рук. к.м.н. Суслова Т.Е.). Согласно принятым в лаборатории стандартам, при интерпретации анализа глюкозы капиллярной крови по отношению к анализу в сыворотке применяли коэффициент 1,1 [1]. Во время пребывания пациента в ОИТ индивидуальный контроль динамики гликемии осуществлялся также с помощью глюкометров «One Touch Select» и «One Touch Ultra» (Johnson & Johnson, США). Для определения уровня HbAlc применяли ионно-обменный метод с использованием наборов «Diasys» (Германия).
В остром периоде ИМ гипергликемией считали значение глюкозы крови выше 7.8 ммоль/л [254]. Гипогликемией считали снижение уровня глюкозы крови ниже 3.8 ммоль/л. Нарушение обмена углеводов диагностировали после стабилизации состояния пациента (7-14-е сутки заболевания). Диагноз СД 2 типа устанавливали при уровне глюкозы крови натощак выше 7 ммоль/л и/или постпрандиальном уровне 11,1 ммоль/л и выше, и/или при уровне HbAlc выше 6,5 % (ВОЗ 1999-2006) [3]. Диагностирование НТГ и НГН выполнялось на основании оценки уровней гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи, а также результатов перорального глюкозо-толерантного теста (ПГТТ). Критериями диагностики НТГ являлось наличие через 2 часа после приема пищи/выполнения ПГТТ уровня гликемии выше 7,8 и ниже 11,1 ммоль/л. Критериями диагностики НГН являлось наличие уровня глюкозы крови натощак 6,1-7,0 ммоль/л [3]. Гипергликемию, развившуюся в остром периоде заболевания, считали стрессовой в случае отсутствия у пациента описанных диагностических критериев нарушения углеводного обмена. ПГТТ выполнялся повторно у пациентов без СД2 через 6 месяцев после ОИМ. На его основании в 1 случае был диагностирован СД2, и в одном случае снят диагноз НТГ.
Достижение индивидуального целевого уровня HbAlc определяли на стационарном этапе, а также через 6 месяцев. Эффективность гипогликемической терапии оценивали по темпу снижения HbAlc за 6 месяцев наблюдения [2, 3]. Целевым уровнем гликемического контроля в остром периоде ИМ считали уровень глюкозы крови от 7,8 до 10 ммоль/л, начиная со вторых суток - 6,5-7,8 ммоль/л для гликемии натощак и 10 ммоль/л для постпрандиальной [202].
Оценка наличия осложнений сахарного диабета Каждый пациент в период госпитализации был осмотрен врачем-офтальмологом (Суркова Л.А.) для диагностики и определения стадии диабетической ретинопатии, а также эндокринологом (Бабич Е.Н., к.м.н.) и невропатологом (Тлюняева A.M., к.м.н) для диагностики сенсомоторной нейропатии. Для подтверждения наличия диабетической нефропатии проводилось исследование мочи на протеинурию и на микроальбуминурию (МАУ). МАУ определяли методом иммуно ферментного анализа с помощью стандартных реактивов («Orgenetec diagnostika», Германия) в клинико-биохимической лаборатории. Оценивали уровень креатинина, мочевины и калия в крови. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле MDRD на 7-10 день заболевания [161]. Стадия хронической болезни почек (ХБП) определяли в соответствии с критериями, озвученными в российских рекомендациях [2].
Клиническое течение ИМ оценивали по данным общепринятых физикального, рентгенологического, электро-, эхокардиографического и методов исследования. Определяли и оценивали следующие клинические параметры: 1) Антропометрические показатели (рост, вес, окружность талии). 2) Факторы риска коронарного атеросклероза: артериальная гипертензия, дислипопротеидемия, избыточная масса тела (индекс Кетле 25 кг/м2), наличие и стаж курения; тяжесть синдрома коронарной недостаточности оценивали по анамнестическим данным (наличие предынфарктной стенокардии, длительность и тяжесть предшествующей стенокардии, наличие ПИКС). 3) Определяли наличие ОНМК в анамнезе, стенозирующего атеросклероза периферических артерий, сопутствующей патологии (язвенная болезнь желудка и ДПК, хроническая обструктивная болезнь легких, хронический пиелонефрит, хронический холецистит). 4) Развитие осложнений инфаркта миокарда: аневризмы сердца, нарушений ритма и проводимости. Тяжесть острой сердечной недостаточности во время госпитального периода наблюдения определяли по классификации Killip Т. (1967). 5) Перед выпиской пациента из стационара с помощью теста 6-минутной ходьбы определяли функциональный класс тяжести ХСН (NYHA). 6) В течение госпитального периода определяли развитие рецидивов инфаркта миокарда и частоту постинфарктной стенокардии: - повторный инфаркт миокарда определяли на основании стандартных критериев, включавших: повторные признаки и симптомы ишемии в покое, сопровождающиеся новыми или повторными подъемами ST-сегмента на ЭКГ 0,1 мВ минимум в двух смежных отведениях, длящимися 30 мин или появлением новых зубцов Q (по Критериям Minnesota) в двух и более отведениях; повторным повышением активности КФК-МВ или концентрации тропонина I выше верхней границы нормы или увеличение показателя 50% от предыдущего значения. - приступ постинфарктной стенокардии определяли как появление симптомов ишемии с отклонениями ST или явной инверсией зубца Т, персистирующей минимум 10 мин, возникшей на фоне стандартного антиангинального лечения в стационаре, и не соответствующей диагнозу инфаркта миокарда; 7) летальные исходы (в случае смерти пациента, дата и причина смерти регистрировалась за госпитальный период); за период наблюдения умерло 2 пациента.
Клиническое обследование пациента с внесением информации в индивидуальную карту выполнялось на стационарном этапе лечения (1-е сутки ОИМ и непосредственно перед выпиской), а также во время визитов через 3 и 6 месяцев после выписки и включало в себя: - Регистрацию субъективных ощущений и данных объективного осмотра в индивидуальную карту пациента с указанием АД, ЧСС, ЧД, наличия клинических признаков острой сердечной недостаточности (Killip) или хронической сердечной недостаточности, определение динамики симптомов ХСН, определение массы тела и ИМТ, измерение окружности талии. Перед выпиской и через 6 месяцев выполняли тест 6-минутной ходьбы. - Анкетирование больных для оценки «качества жизни» (перед выпиской и через 6 месяцев). Использовались: русскоязычный вариант опросника по здоровью EuroQol-5D (EQ-5D), с определением показателей пятикомпонентной описательной системы, а также визуально-аналоговой шкалы.
Проспективное исследование. Клинические особенности ОИМ у больных с разными типами нарушений углеводного обмена
При оценке распространенности сопутствующей патологии значимых межгрупповых различий не обнаружено. У больных диабетом чаще встречалась протеинурия (р=0,05), артериальная гипертензия (р=0,0047), и были сильнее выражены параметры избыточного веса (ИМТ и ОТ). Наряду с этим, больные диабетом реже курили в сравнении с пациентами без СД2. Не получено различий при стратификации риска пациентов по шкале GRACE, по локализации инфаркта, наличию предынфарктной стенокардии и подъема сегмента ST на момент поступления, по размеру инфаркта миокарда (значения QRS-индекса Вагнера, и пиковые значениями КФК-МВ). Дислипидемия с одинаковой частотой встречалась как у пациентов с СД2, так и без него (Таблица 19).
На 2-й неделе ОИМ и спустя 6 месяцев после его в обеих группах обнаружены атерогенные СД2 виги липидного спектра (снижение холестерина ЛПВП, повышение холестерина ЛПНП и индекса атерогенности), при нормальном уровне общего холестерина (за исключением исходной гиперхолестеринемии у больных СД2). У больных диабетом обнаружена гипертриглицеридемия, которая отсутствовала у пациентов без диабета. Прочие показатели были сопоставимы.
В исходе заболевания в группе пациентов с СД2 значимо чаще, чем в группе без диабета происходила трансформация ИМ nST в Q-инфаркт миокарда (р=0,01). Группы не различались по выраженности ОЛЖН (Killip) и ХСН (NYHA), но у больных диабетом обнаружена более низкая переносимость физических нагрузок, согласно результатам теста 6-минутной ходьбы к моменту выписки (Таблица 20).
Значимых межгрупповых различий по частоте развития прочих основных острых осложнений ОИМ, а также по распространенности госпитальной конечной точки обнаружено не было. Не обнаружено значимых межгрупповых различий по основным параметрам ЭХО-КГ, выполненной по прошествии острой стадии ИМ (Таблица 21).
Конечная точка 6 мес 30 (61,2%) 10 (28,6%) 0,024 Летальный исход 2 (4%) - Более того, в группе СД2 отмечена значимая положительная динамика ФВЛЖ (р=0,0016) от момента госпитализации до 6 месяцев, чего не наблюдалось в группе без диабета (Таблица 21). Частота достижения комбинированной конечной точки к 6 месяцам оказалась более высокой среди больных СД2 (61,9% против 30,8%, р= 0,044). Различий по выраженности ХСН (по классификации NYHA) на сроке 6 месяцев после ОИМ между группами не отмечено, хотя у больных диабетом на этом сроке сохранялась более низкая переносимость физических нагрузок и чаще назначались диуретики. Анализ не выявил значимых межгрупповых различий по приему дезагрегантов, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ и статинов на 6-месячном сроке (Таблица 23).
Таким образом, согласно полученным результатам, для больных диабетом в сравнении с пациентами без диабета характерно наличие более выраженного профиля общего кардиоваскулярного риска, с увеличением частоты артериальной гипертензии, более высокими индексом массы тела, окружностью талии и уровнем триглицеридов крови, а также высокая частота протеинурии или микроальбуминурию (вследствие наличия диабетической нефропатии), что вцелом характеризует группу как исходно более тяжелую. Течение ОИМ у больных СД2 сопровождалось более частым развитием зубца Q, и более выраженным снижением толерантности к физической нагрузке. Течение 6-месячного периода у больных СД2 характеризовалось высокой частотой неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода.
Среди исследуемых пациентов 93 человека имели ИМ с подъемом ST. Эти случаи вошли в анализ реперфузионной терапии. Результаты коронароангиографии были доступны для 88 пациентов. При сопоставлении групп не получено значимых различий по времени от начала симптомов заболевания до поступления в стационар и начала лечения, направленного на достижение реваскуляризации миокарда (Таблица 24).
Примечания: ДГ ТЛТ - догоспитальная тромболитическая терапия; Т симптом-поступление - временной интервал от начала симптомов ОИМ до поступления; Т до 4KB - временной интервал от поступления до начала выполнения 4KB.
Межгрупповых различий по локализации инфаркт-связанной коронарной артерии не обнаружено. Поражение в бассейне передней межжелудочковой артерии имелось у 45,7% пациентов из группы СД2 и у 38,5% из группы без СД2; в бассейне огибающей артерии - у 11,4% и 3,8% и в бассейне правой коронарной артерии - у 45,7% и 46,2% пациентов, соответственно.Во время 4KB обнаружена тенденция к более тяжелому нарушению кровотока в ИСКА у больных СД2: чаще встречался кровоток TIMI 0 (р=0,067), и реже TIMI 3 (р=0,07) (Таблица 25). Таблица 25 - Результаты 4KB в группах пациентов с СД2 и без диабета (включены случаи первичной и спасительной 4KB)
Одинаково часто в группах процедура 4KB закончилась стентированием (71,4% и 83,4 % случаев, соответственно). Межгрупповых различий по количеству имплантированных стентов, их типу и длине также не обнаружено. В группе СД2 у одного пациента после 4KB развился феномен no reflow, у другого не удалась попытка реканализации ИСКА, имелось 3 случая острых тромбозов стента. У пациентов без диабета осложнений 4KB не наблюдалось. В группе СД2 обнаружено более тяжелое атеросклеротическое поражение коронарного русла в соответствии с баллом Синтакс (Таблица 25) и частоты 3-х сосудистого поражения (Рисунок 5)
Влияние разных типов нарушений углеводного обмена на течение ОИМ
Литературные данные относительно течения ОИМ у пациентов с впервые выявленным СД2 немногочисленны и противоречивы. Единичные исследования показали, что у этих больных в сравнении с больными без диабета чаще развивается ХСН, кардиогенный шок, аритмии, а также повторные острые коронарные события и смерть на госпитальном этапе и в течение 3 месяцев после ОИМ [91]. Существует мнение, что ВВСД2 имеет более неблагоприятное значение для больных ОИМ, чем ранее диагностированный из-за недостаточно активной тактикой гипогликемической терапии со стороны медицинского персонала. В нашем исследовании различий по гипогликемической терапии и по уровням гликемии на госпитальном этапе между группами ВВСД2 и СД2 не было, как и по основным клиническим характеристикам течения ОИМ и 6-месячного постинфарктного периода. Учитывая недостаточный объем выборки больных впервые выявленного СД2 (п=12), делать заключение о особенностях клинической картины ОИМ у этих больных на основании наших результатов преждевременно. Для этого требуется выполнение исследования с включением большего числа пациентов. В то же время, в группе ВВСД2 в сравнении с группой СД2 обнаружено более неблагоприятное течение процессов постинфарктного восстановления функции ЛЖ (снижение ФВЛЖ с увеличением КДО и КСО). Эти данные можно расценить как неблагоприятное течение постинфарктного ремоделирования сердца [40]. Единичные работы отчасти подтверждают полученные нами результаты: показано, что течение ОИМ у пациентов с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена в сравнении с имеющими нормальный метаболизм углеводов сопровождается более выраженным снижением фракции выброса ЛЖ и увеличением частоты развития аневризмы ЛЖ [7, 95].
Как известно, течение постинфарктного ремоделирования ЛЖ обусловлено особенностями воспалительной реакции в зоне ИМ и интенсивности развития репаративного фиброза, которые связаны с обширностью и глубиной поражения миокарда, объемом жизнеспособного миокарда, выраженностью интерстициальных фиброзных изменений миокарда, возрастом и иммунным статусом больных [9, 297]. Поскольку мы не обнаружили различий между группами по размеру ИМ, можно полагать, что увеличение частоты развития аневризмы ЛЖ в группе ВВСД2 как «крайнего» варианта постинфарктного ремоделирования сердца связано с более активным течением процессов воспаления, перекисного окисления липидов и нарушением репаративного фиброза в инфарктной зоне. Обнаруженная нами в группе ВВСД2 более высокая активность ПОЛ подтверждает это. В исследованиях показано, активные формы кислорода напрямую повреждают кардиомоциты, что связано с неблагоприятным течением постинфарктного ремоделирования ЛЖ [106] и развитием ХСН [76, 102, 158]. Кроме того, персистироваие оксидативного стресса, характерное для больных СД2, приводит к нарушению энергетического метаболизма и дисфункции митохондрий, что повышает уязвимость миокарда к ишемическому и реперфузионному воздействию и вызывает нарушение репаративных процессов в инфарктной зоне. Вследствие этого, выраженность оксидативного стресса обратно пропорциональна степени функционального восстановления ЛЖ после перенесенного ОИМ, и уровень МДА коррелирует с функциональным классом ХСН [58]. Механизмы индуцированного гиперактивацией ПОЛ ремоделирования сердца включают прямое повреждающее действие РФК на кардиомиоциты и эндотелиоциты с дегенерацией липидов, белков и нуклеотидов, индукцию воспаления и апоптоза, гиперпродукцию экстрацеллюлярного матрикса [9, 46]. Это приводит к развитию дисфункции эндотелия, усилению воспалительной инфильтрации, расширению зоны инфаркта, нарушению процессов репарации и фиброзообразования, диастолической и систолической дисфункции сердца [8, 115, 140]. Поскольку при помощи логистического регрессионного анализа мы доказали, что гиперактивность процессов ПОЛ (повышение уровня ДК) является предиктором неблагоприятного прогноза ОИМ, это подтверждает возможность участия данного механизма в ухудшении течения ОИМ у больных с впервые выявленным диабетом.
Как описано выше, уровень повышения глюкозы крови является одним из факторов, определяющих тяжесть течения ОИМ и прогноз больных [20, 97, 154, 183]. В нашем исследовании уровни гликемии при поступлении между группами ВВСД2 и СД2 были сопоставимы, а уровень HbAlc составлял около 8%. Тем не менее, учитывая относительно небольшой стаж диабета, можно предполагать, что в группе ВВСД2 гипергликемия имела по большей части стрессовый характер и в силу вступили те же механизмы ее воздействия, что при развитии острой гипергликемии у пациентов без диабета (включая стрессовую активацию процессов ПОЛ и воспаления). Вероятно, «агрессивное» воздействие гипергликемии на сердечно-сосудистую систему пациента, у которого еще не включились механизмы адаптации к ней, могло вызвать выраженную активацию воспалительных и окислительных процессов в зоне ИМ с преобладанием процессов некроза и апоптоза кардиомиоцитов и нарушением процесса постинфарктного репаративного фиброза. В нашем исследовании эффективность восстановления кровотока в ИСКА во время 4KB по критерию достижения кровотока градации TIMI 3 у больных ВВСД2 оказалась значимо хуже, чем у больных СД2 «со стажем», что мы расцениваем как один из механизмов нарушения функционального восстановления ЛЖ. Стрессовый характер гипергликемии у больных ВВСД2 мог оказать более неблагопрпиятное влияние на эффективность 4KB и последующий процесс постинфарктного ремоделирования ЛЖ в сравнении с группой СД2. В исследовании Sarazawa К. et al (2012) показано, что острая гипергликемия нарушает микроциркуляцию в инфаркт-связанной зоне, вследствие чего нарушается функциональное восстановление и ремоделирование ЛЖ в течение 6-месячного периода [240]. В другом исследовании развитие острой гипергликемии у больных ИМ с подъемом ST было ассоциировано со снижением кровотока TIMI до реваскуляризации и являлась наиболее сильным предиктором отсутствия коронарной перфузии [263]. Другие исследования свидетельствуют, что состояние компенсации углеводного обмена на момент 4KB является важнейшим фактором, определяющим краткосрочный и отдаленный прогноз вмешательства, и уровень HbAlc 7,0% является независимым предиктором неблагоприятного прогноза [42, 116, 181]. Кроме того, в работе Астаховой М.А. недостаточная компенсация углеводного обмена (НЬА1с 7,6%) на момент развития ОИМ являлась предиктором развития аневризмы ЛЖ [7]. Хотя уровни HbAlc между группами ВВСД2 и СД2 в нашем исследовании не различались, можно предполагать, что у больных ВВСД2 на момент развития ОИМ имелась более выраженная декомпенсация СД2 в силу отсутствия гипогликемической терапии до развития ОИМ. Это повлияло на результат 4KB и последующее нарушение ремоделирования ЛЖ.