Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1 Современный взгляд на проблему дисфункции эндотелия в патогенезе хронической сердечной недостаточности.
1.1.1. Хроническая сердечная недостаточность (актуальность, классификация и патогенез хронической сердечной недостаточности) . 10
1.1.2. Эндотелий. Функция эндотелия в организме .16
1.1.3. Биологически активные вещества выделяемые эндотелием и их влияние на дисфункцию. Оксид азота, гомоцистеин и асимметричный диметиларгинин 21
1.1.4. Методы определения эндотелиальной дисфункции 28
1.1.5. Коррекция эндотелиальной дисфункции 31
1.2. Низкоинтенсивные электромагнитные поля. Биорезонансная терапия .35
Глава II. Материалы и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов .45
2.2. Методы исследования 50
2.2.1. Лазерная допплеровская флоуметрия .50
2.2.2. Воздействие низкоинтенсивных электромагнитных полей (биорезонансная терапия) 55
2.2.3. Капилляроспектрометрия 55
2.3. Лабораторные методы исследования 59
2.4. Статистические методы 59
Глава III. Результаты и обсуждение
3.1. Состояние микроциркуляторного русла у больных с ХСН .61
3.2. Капилляроспектрометрическая оценка влияния БРТ на микроциркуляцию у больных с ХСН 70
3.3. Оценка степени тяжести эндотелиальной дисфункции у больных с ХСН II ФК по NYHA 75
3.4. Влияние эндогенной биорезонансной терапии на состояние эндотелиальной функции у больных с ХСН II ФК по NYHА
3.4.1. Оценка влияния БРТ с помощью фармакологической пробы 88
3.4.2. Оценка влияния БРТ с помощью окклюзионной пробы 92
3.4.3. Лабораторное исследование 98
Заключение .102
Выводы .108
Рекомендации 109
Список литературы
- Хроническая сердечная недостаточность (актуальность, классификация и патогенез хронической сердечной недостаточности) .
- Биологически активные вещества выделяемые эндотелием и их влияние на дисфункцию. Оксид азота, гомоцистеин и асимметричный диметиларгинин
- Воздействие низкоинтенсивных электромагнитных полей (биорезонансная терапия)
- Влияние эндогенной биорезонансной терапии на состояние эндотелиальной функции у больных с ХСН II ФК по NYHА
Хроническая сердечная недостаточность (актуальность, классификация и патогенез хронической сердечной недостаточности) .
Первостепенной проблемой для клинической медицины является хроническая сердечная недостаточность (Л.А. Бокерия и соавт. 2001). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуется к заболевание с рядом симптомов, таких как отеки на нижних конечностях, одышка, снижение физической активности, которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме (Ю.Н. Беленкова и соавт. 2007). Основной первопричиной хронической сердечной недостаточности является дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем, а также ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, связанное с повреждением миокарда (ВНОК 2007). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь самым распространённым клиническим синдромом, ведет к высокой летальности и требует чрезвычайно больших затрат на лечение (Бокерия О.Л., 2012).
По данным исследования Американской ассоциации сердца число смертей от ХСН увеличивается, несмотря на достижения в лечении, ХСН в США и странах Западной Европы составляет от 1% до 3% (ACC/AHA Guidelines 2008, 2009). Население Европы превышает 900 млн человек, из них 15 млн человек страдают хронической сердечной недостаточностью. Сходную распространённость имеет бессимптомная сердечная недостаточность, которая составляет около 4% (Рекомендации ЕОК, 2008).
По данным исследования ЭПОХА-ХСН от 2011 г, распространенность ХСН в России составляет 7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2011). Общеизвестно, что ХСН характеризуется высоким риском развития осложнений и госпитализаций, а также высокой смертностью среди кардиологических больных (Gwadry-Sridhar F.H. и соавт., 2004), при этом на лечение связанное с повторными госпитализациями уходит до 75% расходов (Jaarsma Т. И соавт., 1996).
Выявление ранних стадий ХСН является основным стратегическим направлением в эффективном лечении больных, улучшении качества их жизни и снижении смертности. Наиболее перспективным подходом к предупреждению прогрессирования ХСН и ранней смертности пациентов является лечение больных именно со скрытой формой ХСН независимо от степени дисфункции миокарда (Атрощенко А.С. 2010.) Полагают, что снижение оксида азота эндотелиальными клетками приводит прогрессированию сердечной недостаточности, причем дефицит оксид азота прямо пропорционален степени тяжести сердечной недостаточности (Celermajer D.S. и соавт., 1992). Избыточное образование NО при ХСН, направленное на поддержание тканевой перфузии, вначале имеет компенсаторное значение. Затем избыток оксида ота при ХСН способствует усилению дисфункции эндотелия путем активации апоптоза, подавления синтазы оксида азота и угнетения сократительной функции миокарда (Бабушкина А.В., 2009).
В 1950-1960 гг. были сформированы первые концептуальные модели (кардиальная и кардиоренальная), согласно которым в формировании хронической сердечной недостаточности основная оль принадлежала снижению сократительной способности сердца, а также сохранение баланса электролитов и воды в организме (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Packer М., 1993). В середине 70-х одов прошлого века пулярной была кардиоциркуляторная модель (Мареев В.Ю. 1998), согласно которой непосредственной причиной ХСН является сочетание снижения насосной функции миокарда и нарушений периферического кровообращения, ассоциированных с изменением пред- и посленагрузочных характеристик (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000). 1980-е — начало 1990-х . охарактеризовалось созданием нейрогуморальной теории патогенеза ХСН, согласно которой развитие ХСН является результатом длительного негативного влияния нейрогуморальной гиперактивации на органы-мишени (Беленков Ю.Н., 2000; Packer М., 1993). С 1990-е по 2000 гг. из многих теории самая актуальная становится теория патогенеза миокардиальная модель, связанная с изменением структуры миокарда в результате влияния нейрогормонов, проявляющиеся ухудшением диастолических систолических свойств (Беленков Ю.Н. и соавт. 2000, Тепляков А.Т. и соавт. 2001). Современная концепция прогрессирования ХСН, о мнению большинства исследователей, дает представление об иммунной активации и системном воспалении ак о маркерах неблагоприятного прогноза и высокого кардиоваскулярного риска (Визир В.А. и соавт., 2000). Содержание цитокинов в плазме крови больных с ХСН независимо от ее этиологии значительно превышает нормальные значения (Визир В.А., 2000; Blum А. И соавт., 2001; Naito Y. и соавт., 2002). Цитокины, имеющие отношение к патофизиологии ХСН, делятся на два основных класса: 1) вазоконстрикторные цитокины, к которым относят эндотелин-I и большой эндотелин; 2) вазодепрессорные провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли -, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и др.) (Насонов Е.Л. и соавт. 1999). Длительное воздействие провоспалительных итокинов приводит к следующему: нарушение эндотелийзависимой вазодилатации артериол, отрицательное инотропное действие, ремоделирование сердца, усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов (Насонов Е.Л. 1999). Например, в норме индуцибильная синтаза оксид азота (iNOS) не экспрессируется. Однако под действием провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6 и интерлейкин-1, запускается генная транскрипция индуцибильного синтазы оксид азота (iNOS) и начинается синтез оксида азота (NО) (Малая Л.T., 2000). Избыток NО подавляет активность эндотелиальной синтазы оксид азота (eNOS), тем самым приводя к повреждению эндотелиальных клеток и к дефициту эндотелиального NO. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и вазомоторная дисфункция эндотелия - это ранний признак нарушения функции эндотелиоцитов, характеризующийся снижением продукции оксида азота. Зачастую клиническим проявлениям заболеваний сердечно-сосудистой системы предшествуют изменения на уровне микрососудов. В 1998 году была сформирована лауреатами Нобелевской премии в области медицины Ф.Мурадом, Р.Фуршготом и Л.Игнарро теоретическая основа на патогенеза хронической сердечной недостаточности - исследование роли эндотелия в патогенезе различных сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции о дисфункции (Бахтияров Р.З.,2004).
Последующие исследования доказали, что эндотелий - это не просто пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является частью патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний и обязательным компонентом патогенеза атеросклероз, гипертонии, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (Балковая Л.Б., 1999).
Биологически активные вещества выделяемые эндотелием и их влияние на дисфункцию. Оксид азота, гомоцистеин и асимметричный диметиларгинин
В настоящей работе представлены результаты клинико-функционального обследования 243 человек, проведенного на этапе стационарного лечения в кардиохирургическом отделении ФГБУ НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. Контрольную группу составили 47 человек, лица без сердечно-сосудистой патологии по отношению к тем пациентам, у которых были выявлены клинико-функциональные нарушения. Гендерная принадлежность не учитывалась.
В первую часть исследования с целью оценить общее состояние микроциркуляции были исследованы 103 пациентов с ХСН I-III ФК по NYHA в предоперационном периоде, средний возраст которых составил 51,1±11,6 лет. Из них 48-женщин, 55-мужчин. Среди испытуемых с ХСН I ФК по NYHA-33 человек, ХСН II ФК по NYHA-36 человек, ХСН III ФК по NYHA-34 человек. По сердечно-сосудистым заболеваниям: с нарушениями ритма сердца-25 человек, с ишемической болезнью сердца-51, с приобретенными клапанными пороками-27 человек.
Критериями исключения явились хроническая сердечная недостаточностью ФК IV по NYHA, нарушение ритма сердца, ОНМК, сахарный диабет, ОИМ в остром и подостром периоде, пациенты с имплантированным ЭКС, с низкой фракцией выброса ФВ 35%, выраженные заболевания периферических сосудов нижних конечностей, с онкологией, беременные. Для сравнительного анализа функционального состояния эндотелия с помощью окклюзионной пробы на аппарате ЛДФ нами была сформирована контрольная группа здоровых добровольцев (п=30), в возрасте от 25 до 36 лет (17-мужчин, 13-женщин), лица без сердечно-сосудистой патологии. Средний возраст составил 31±5 лет.
Во вторую часть сследования после оценки общего состояния эндотелиальной функции у пациентов с ХСН I-III ФК по NYHA, далее были отобраны для оценки вазомоторной функции эндотелия и оценки влияния низкоинтенсивных электромагнитных полей с помощью биорезонансной терапии больные с ХСН II ФК по NYHA. Критерием исключения явились пациенты с ХСН IV ФК по NYHA, с нарушением ритма сердца, ОНМК, сахарный диабет, ОИМ в остром и в подостором периоде, имплантированным ЭКС, с низкой фракцией выброса, с выраженным заболеванием периферических сосудов нижних конечностей, с онкологией, беременные. В основную группу вошло 40 человек в возрасте от 42 до 72 лет. Средний возраст составил 56,4 ±10,0. Из них женщин - 17, мужчин - 23. Для сравнительного анализа функционального состояния эндотелия была сформирована контрольная группа из здоровых добровольцев (п=20) в возрасте от 25 до 35 лет (женщин 10 и мужчин 10). Средний возраст составил 31±5 лет.
Далее для оценки влияния низкоинтенсивных электромагнитных полей на микроциркуляцию были обследованы 20 пациентов методом капилляроспектрометрия, с помощью которой определялось влияние эндогенной биорезонансной терапии на изменение концентрации оксигемоглобина от артериального к венозному отделам капилляра, на линейную и объемную скорость в артериальной и венозной отделах в реальном времени. После подтверждения возможного влияния БРТ на микроциркуляцию в реальном времени методом капилляроспектрометрии, пациентам было выполнено воздействие эндогенного БРТ с целью оптимизации эндотелиальной дисфункции. Было обследовано 40 пациентов в возрасте от 20 до 74 лет, с сердечной недостаточностью II ФК по NYHA. Средний возраст составил 40±17,7 года. Среди пациентов было 16 мужчин и 24 женщин. В качестве контрольной группы для оценки влияния эндогенной БРТ обследовано 23 здоровых добровольцев, в возрасте от 26 до 30 лет (средний возраст 27,8±1,69 года), у которых отсутствовали какие-либо заболевания сердечно-сосудистой системы.
Основная группа 1 (п=40) эндогенная биорезонансная терапия: записывался исходный кровоток до окклюзионной пробы в течение 5 минут, затем осуществлялась проба реактивной гиперемией. В манжетку, наложенную на среднюю треть плеча, нагнетался воздух до 200-220 мм рт. ст. По истечении 2-3 минут осуществлялась декомпрессия с регистрацией реактивной постокклюзионной гиперемии. После того проводилась эндогенная биорезонансная терапия в течение 15 минут. По истечению сеанса повторно проводилась запись кровотока с окклюзионной пробой.
Основная группа 2 (п=40) окклюзионная проба с интервалом 30 мин: регистрация исходного кровотока до окклюзионной пробы в течение 5 минут, затем осуществлялась проба с реактивной гиперемией. В манжетку, наложенную на среднюю треть плеча, нагнетался воздух до 200-220 мм рт. ст. По истечении 2-3 минуты осуществлялась декомпрессия с регистрацией реактивной постокклюзионной гиперемии. После истечения 30 минут повторно проводилась запись кровотока с окклюзионной пробой.
Воздействие низкоинтенсивных электромагнитных полей (биорезонансная терапия)
Далее для оценки влияния БРТ было выполнено лабораторное исследование с определением уровня ингибитора синтазы оксида азота-асимметричного диметиларгинина в крови под воздействием эндогенного БРТ. В нашем исследовании участвовали всего 40 пациентов с хронической сердечной недостаточностью ФК I-III по NYHA. В основную группу вошли 20 пациентов c хронической сердечной недостаточностью II-III ФК по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или II А -Б по Н.Д. Стражеско и В .Г. Василенко, с исходным повышенным уровнем АДМА. Средний возраст пациентов исследуемых пациентов от 56 до 65 лет (средний возраст 62,2±3 года). Гендерный состав основной группы был следующий: 13 мужчин и 7 женщина. Инфаркт миокарда в анамнезе был у 8 пациентов мужского пола, с гемодинамически значимыми атеросклеротическими изменениями сосудов, артериальной гипертензией 2-3 степени, с умеренно повышенным, либо с нормальным показателем гомоцистеина.
В контрольной группе гендерный состав - 8 женского и 12 мужского пола. В анамнезе у пациентов контрольной группы с нормальным АДМА, в анамнезе без инфаркта миокарда, с незначимыми атеросклеротическими изменениями сосудов, с артериальной гипертензией 1-2 ст., с нормальным, либо с умеренно повышенным показателем гомоцистеина.
В базисную терапию в основном включались комбинация следующих препаратов: антиагреганты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, диуретики. Воздействие низкоинтенсивными электромагнитными полями (ЭМП) осуществлялось с помощью метода эндогенной биорезонансной терапии (БРТ) на аппаратно-программном комплексе ИМЕДИС-ЭКСПЕРТ фирмы ИМЕДИС (Россия), с использованием магнитного индуктора – петли, который накладывался на область сердца. Сеансы БРТ проводились в режиме эндогенной б иорезонансной терапии, в течение 15 мин . Исследование проводилось лежа, после 15 минутной стабилизации гемодинамики пациента, в помещении с равномерным неярким освещением при температуре 20-25 градусов по Цельсию.
Забор крови осуществлялся дважды: до воздействия биорезонансной терапии и сразу после сеанса БРТ. Определение концентрации в крови асимметричного диметиларгинина осуществлялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в лаборатории «Хромолаб». Референтные показатели концентрации АДМА от 0,26 мкмоль/л до 0,46 мкмоль/л.
.Распределение данных АДМА (статистическая обработка) При статистической обработке данные не описываются законом нормального распределения, дальнейшие исследования зависимостей производились методами непараметрической статистики. Данные среднего значения представлены медианой Me(25%;75%).
Статистическая обработка показало, что после проведения терапии низкоинтенсивными электромагнитными полями было получено достоверное уменьшение уровня АДМА в крови исследуемых пациентов: среднее значение до воздействия 0,59(0,56;0,64) ммоль/л, после воздействия 0,5(0,47;0,53) ммоль/л, критерии Вилкоксона р=0,0002(р 0,005).
Как показывают результаты проведенных нами исследований, у всех 20 больных с ХСН отмечена достоверная тенденция к нормализации содержания уровня АДМА. В контрольной группе у 20 пациентов было обследовано с исходно нормальными показателями АДМА. У пациентов с нормальными показателями АДМА при воздействии низкоинтенсивных электромагнитных полей в сочетании наблюдалось незначительное изменение уровня содержания АДМА в пределах референтных значений. До воздействия ЭМП АДМА составило 0,35(0,29;0,41), после воздействия-0,37(0,31;0,4), достоверной разницы нет(р 0,005).
Следует отметить тот факт, что по данным исследования А.А. Жлоба НИЦ СПбГМУ им. И .П. Павлова пришли к выводу, что коррекция уровня АДМА в крови и соответственно в тканях является более трудной терапевтической проблемой, нежели коррекция уровня общего гомоцистеина (А.А. Жлоба). Результаты нашего исследования дает предположить, что влияние низкоинтенсивных электромагнитных полей с помощью эндогенной биорезонансной терапии на уровень АДМА в крови положительный, возможна коррекция дефицита эндогенного оксида азота.
Влияние эндогенной биорезонансной терапии на состояние эндотелиальной функции у больных с ХСН II ФК по NYHА
После предварительной регистрации показателей микроциркуляции и проведения фармакологической пробы с ацетилхолином и нитропруссидом, был проведен сеанс эндогенной биорезонансной терапии(воздействие низкоинтенсивных электромагнитных полей-ЭМП) в течение 15 минут. По окончании сеанса терапии, основной группе (п=40) была проведена повторная фармакологическая проба с ацетилхолином и нитропруссидом.
В основной группе, сразу после проведения сеанса эндогенной биорезонансной терапии показатель микроциркуляции М увеличился на 0,4 пф. ед. и составил М=4,5±1,8 пф. ед.
После воздействия низкоинтенсивных электромагнитных полей с помощью эндогенной биорезонансной терапии и повторно проведенной медикаментозной пробы с ацетилхолином и нитропруссидом в основной группе была отмечена тенденция нормализации показателей микроциркуляции. Показатель М после ионофореза с ацетилхолином в среднем составил 6,13±4,7 пф. ед, а после ионофореза с нитропруссидом он составил- 5,9±3,8 пф. ед. (рис. 25).
Динамика параметров микроциркулции у пациентов в основной группе до и после воздействия низкоинтенсивных электромагнитный
Примечание: М - микроцискуляция, An - амплитуда нейрогенных колебаний, Am амплитуда миогенных колебаний, ПШ - показатель шунтирования. Представлены исходный уровень, с ацетилхолином и нотропруссидом. Пф. ед. - перфузионные единицы. р 0,05.
Данные, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о положительном влиянии никоинтенсивных электромагнитных полей на состояние и функцию эндотелия. Так, показатели НТ, МТ, ПШ в группе пациентов с ХСН с ФК II по NYHA исходно до воздействия ЭМП под влиянием ацетилхолина и нитропруссида значительно отличались, после сеанса БРТ, отмечается тенденция к нормализации.
Так, например, в основной группе до воздействия ЭМП отмечалось неадекватная вазодилатация на фоне воздействия нитропруссида. После сеанса низкоинтенсивных ЭМП мы получили примерно одинаковую реакцию на воздействие ацетилхолина и нитропруссида.
Показатель шунтирования (ПШ) до и после ЭМП у больных с ХСН в основной группе. Показатель шунтирования в основной группе, у больных с ХСН, после воздействия низкоинтенсивных электромагнитных полей с помощью эндогенной биорезонансной терапии, при повторной медикаментозной терапии показало значения ближе к нормальным. Так при ионофоретической аппликации нитропруссидом до ЭМП показатель шунтирования в среднем составило 7,6±10,0 пф.ед., что говорит о патологической реакции сосудов, характеризующаяся увеличение сброса крови через анастомозы. Анастомозы обеспечивают быстрый сброс крови из артериальной сети в венозную без обеспечения клеток ткани необходимыми для жизнедеятельности веществами (так называемая система быстрой циркуляции). После сеанса БРТ мы видим, что ПШ=1,6±0,4 пф.ед.(р 0,05) приближается к норме.
Полученные данные после влияния низкоинтенсивных ЭМП дают возможность предположить о положительном воздействии на функцию эндотелия. Тенденция к нормализации эндотелийзависимой вазодилатации говорит об возможности участии ЭМП в продукции оксида азота. Изучение состояния вазомоторной функции эндотелия системы микроциркуляции методом ЛДФ выявило нарушение эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II ФК по NYHA. 3.4.2. Оценка влияния БРТ на эндотелиальную дисфункцию с помощью окклюзионной пробы
В условиях стационара обследовано 40 пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями СН II ФК по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA,1994) или НК II А по Н.Д. Стражеско и В.Г. Василенко, на этапе стационарного лечения в кардиохирургическом отделении НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, в возрасте от 20 до 74 лет (средний возраст 40±17,7 года). Среди пациентов было 16 мужчин и 24 женщин. В качестве контрольной группы обследовано 23 человек в возрасте от 26 до 30 лет (средний возраст 27,8±1,69 года), у которых отсутствовали какие-либо заболевания сердечнососудистой системы.
Основная группа 1 (n=40) эндогенная биорезонансная терапия: записывался исходный кровоток до окклюзионной пробы в течение 5 минут, затем осуществлялась проба с реактивной гиперемией. В манжетку, наложенную на среднюю треть плеча, нагнетался воздух до 200-220 мм рт. ст. По истечении 2-3 минут осуществлялась декомпрессия с регистрацией реактивной постокклюзионной гиперемии. После этого п роводилась эндогенная биорезонансная терапия без препаратов в течение 5-10 минут. По истечению сеанса повторно проводилась запись кровотока с окклюзионной пробой;
Основная группа 2 (n=40) окклюзионная проба с интервалом 30 мин: этим же пациентам проводилась регистрация исходного кровотока до окклюзионной пробы в течение 5 минут, затем осуществлялась проба с реактивной гиперемией. В манжетку, наложенную на среднюю треть плеча, нагнетался воздух до 200-220 мм рт . ст. По истечении 2-3 минуты осуществлялась декомпрессия с регистрацией реактивной постокклюзионной гиперемии. После истечения 30 минут повторно проводилась запись кровотока с окклюзионной пробой; Контрольная группа (n=23) здоровым проводилась окклюзионная проба: регистрация исходного кровотока до окк люзионной пробы в течение 5 минут, затем осуществлялась проба с реактивной гиперемией. В манжетку, наложенную на среднюю треть плеча, нагнетался воздух до 200-220 мм рт. ст. По истечении 2-3 минуты осуществлялась декомпрессия с регистрацией реактивной постокклюзионной гиперемии;