Введение к работе
Актуальность темы
Актуальность темы определяется недостаточной изученностью системных фармакодинамических эффектов широко используемых кардиотропных средств и бронходилятаторов на уровне желудочной кислотопродукции и моторики. Вызванное этими препаратами изменение функционального состояния желудка и кишечника может повлиять на их собственную фармакокинетику и потребовать коррекции режима дозирования
Противоречивость данных о влиянии адренотропных медиаторов и ксенобиотиков на желудочную секрецию объясняется исходным функциональным состоянием обкладочных клеток (А.А. Фишер и В.И, Гельвах, 1985; В.И. Гельвах, 1985; ЕЮ. Динар, 1968), преобладающим индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка (И.Л Блинков и с, 1987; Е.В. Селина, 1988), сопутствующей патологией, методическими особенностями исследования желудочного сока (К.В. Беззубих и с, 1987; В.А. Горшков, 1988; В.Т. Ивашкин, 1970; ЮЛ Лея, 1987; ВТ. Мыш, 1985; В.Р. Curwain е.а, 1972).
Противоречивость сведений о влиянии состояния бета-адренорецепторов на тонус и моторику желудочно-кишечного тракта связана с различным исходным структурно-функциональным состоянием органов (Е. Lyrenas е.а., 1985), возможной зависимостью эффекта от дозы лекарственного средства (ДжМ. Полак с соавт., 1989; СИ. Голиков и Ю.И. Фишзон-Рысс, 1978; А.В. Фролькис, 1991; К.В. Судаков, 1999; М.А. Медведев с соавт., 1984), использованием разных методов контроля моторики (И.А. Алешин и соавт, 1983; С.Н Голиков, Ю.И. Фишзон-Рысс, 1978; ВХ Василенко, Е.Н.Кочина, 1983), рассчитанных на разные уровни организации желудочно-кишечного тракта и имеющих специфические артефакты при интерпретации результатов. Не все исследователи учитывают временной фактор в плане гиперреактивности рецепторов после прекращения воздействия изучаемого фармахопрепарата (С.Н. Голиков, Ю.И Фишзон-Рысс, 1978; И.А. Алешин и соавт., 1983).
За редким исключением (И.А Алешин и соавт., 1983; Дж.М. Полак и соавт., 1989; Ж.П Смирнова и B.C. Омельянюк, 1989) не учитывается участие в генерации биопотенциалов электрсгастрограмм железистого аппарата слизистой оболочки, состояние которого изменяется под влиянием тех же медиаторов, что и гладкие мышцы. Наличие потоков электролитов Н\ К* и СГ (ЖЛ. Смирнова, B.C. Омельянюк, 1989; Д. А. Харкевич, 1999) в железистых клетках определяет роль слизистой оболочки в генерации биопотенциальной активности желудочно-кишечного тракта.
Практически нет данных о сравнительном влиянии на тонус и моторику неселективных и селективных Р-адреноблокаторов.
PV ._/
Необходимо решить проблему адекватных информативных и в то же время безопасных методик исследования желудочной кислотопродукции и моторики
Цель исследования-.
Изучить системные фармакодинамические эффекты пропранолола, атенолола, сальбутамола, эуфиллина на желудочную кислотопродукцию и моторику при разовом назначении.
Задачи исследования:
Изучить влияние разового приема пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на базальную желудочную кислотопродукцию с помощью внутрижелудочной рН-метрии с телерадиокапсулой.
Изучить влияние разового приема пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на моторику желудка с помощью электрогастроэнтерографии посредством спектрального анализа биопотенциалограмм в сравнении с методикой использования узкополосных фильтров.
Выявить закономерности системного фармакодинамического влияния пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на желудочную кислотопродукцию и моторику с учетом данных кпинико-фармакологического моделирования функционального состояния желудочно-кишечного тракта с помощью омепразола, ранитидина, лоперамида, пирроксана инафазолина.
Разработать рекомендации по особенностям клинического применения пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина у больных с сочетакными заболеваниями сердца и бронхов с патологией желудка.
Научно-практическая значимость работы:
Впервые для выявления системных фармакодинамических эффектов кардиотропных средств пропранолола и атенолола и бронхолитиков сальбутамола и эуфиллина на уровне функционального состояния желудка применены методики внутрижелудочной телерадио-рН-метрии и биопотенциалографии с узкополосными фильтрами.
Впервые показано, что действие пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на функциональное состояние желудка не зависит от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка, отвечающего по годовому биоритму за запуск и блокаду кислотопродукции на момент исследования.
Впервые с помощью сравнительного анализа результатов клинико-
фармахологического моделирования показано, что электрогастроэнтерография с узкополосными фильтрами позволяет наблюдать за динамикой состояния циркулярных мышц желудочно-кишечного тракта.
Впервые установлено, что начало системного фа'риакодинамического эффекта на функциональное состояние желудка пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина не зависит от фармакокинетики, а опосредуется прямым влиянием на рецепторный аппарат желудка в первые полчаса от пероралыюго введения.
Внедрение результатов в практику:
С помощью оптимальных методов исследования уточнено влияние пропранолола,
> атеяолола, сальбутамола и эуфиллина на функциональное состояние желудка и, частично,
кишечника.
Показано преимущество биопотеяциалографии с узкополосными фильтрами над периферической компьютерной электрогастроэнтерографией с общим спектральным анализом.
Показано существенное отличие во влиянии на желудочную кислотопродукцию и моторику селективного бета-1-адреноблокатора атенолола и неселективного бета-1-2-адреноблокатора пропранолола.
Показана эффективность и безопасность использования эуфиллина в стандартной разовой дозе в качестве адекватного стимулятора желудочной кислотопродукции.
Информацию о направлении фармакодинамического эффекта какого-либо фармакопрепарата из изучаемой группы на желудочную кислотопродукцию нельзя переносить на желудочную моторику без проведения специальных исследований.
При назначении по клиническим показаниям бета-адреноблокаторов, бета-2-адреностимуляторов и эуфиллина необходимо учитывать вызываемое ими изменение функционального состояния желудочно-кишечного тракта.
Положения, выносимые на защиту:
В генерации биопотенциалов желудочно-кишечного тракта принимают участие и мышечные структуры, и слизистая оболочка.
Биопотенциалография с узкополосными фильтрами позволяет наблюдать за функциональным состоянием циркулярных мышц желудочно-кишечного тракта.
Между физиологической направленностью влияния пропранолола,
атенолола, сальбутамола и эуфиллина на параметры кислотопродукции и моторики нет определенных коррелятивных связей.
Агонисты бета-2-адренорецепторов ингибируют желудочную кислотопродукцию как прямо, так и косвенно - при блокаде бета-1-адренорецепторов, а блокада бета-2-адренорецепторов приводит к стимуляции образования свободной кислоты.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Конкретное личное участие автора в получении результатов.
Автор лично занимался сбором материала: отбирал больных для исследований, заполняя карты исследований, проводил телерадио-рН-метрию (двукратно у пациентов с гиперацидностью и нормацидностью внутрижелудочного содержимого в батальных условиях, - повторное исследование проводилось для определения индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка, и однократно у пациентов с гипоацидностью), биопотенциалографию в двух приборных вариантах: периферическая компьютерная электрогастроэнтерография с общим частотным анализом и модифицированная методика с узкополосными частотными фильтрами. Собранные данные автор заносил в электронную базу данных и обрабатывал статистическими методами с использованием компьютерных программ по медицинской стетистике GraphPad InStat, Prism, «Биостатистика».
Апробация работы.
Результаты работы обсуждались на совместной конференции Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и Лаборатории клинической фармакологии ММА им И.М. Сеченова и Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству, и маркетингу лекарственных средств РАМН.
Объем и структура работы.
