Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.Эссенциальная артериальная гипер-тензия (ЭАГ) является одним из ведущих факторов риска сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний, которые остаются основной причиной смерти населения во всем мире [Константинов В. В. 1991,1994; Оганов Р.Г. 1992,1994; Kannel W.B. 1985; Stokes J. 1989]. В то же время доказано, что адекватные терапевтические мероприятия способны улучшить течение и прогноз эссенциальной артериальной гипертензии.
Среди современных антигипертензивных средств все шире применяются антагонисты кальция, особенно обладающие пролонгирован-ностью действия, прием которых позволяет улучшить качество жизни больных, что является деонтологически оправданным во время проведения долгосрочной терапии [Ольбинская Л.И. 1990,1992; PullarT. 1988; Cramer J.А. 1989].
Для адекватного выбора препаратов этой группы и оценки их эффективности особое значение имеет метод суточного мониториро-вания артериального давления (АД), так как он позволяет с большей точностью, чем при единичных измерениях, определять уровни АД, суточный ритм и вариабельность АД, исключить реакцию "белого халата", уменьшить эффект плацебо и применить хронотерапевти-ческий режим назначения лекарств [Комаров Ф.И. 1987; Ольбинская Л.И. 1989,1993; Conway J. 1988,1989; Mancia G.1988,1992; White W.B. 1989]. Необходимо разработать тактику применения этих средств в режиме хронотерапии, изучить эффективность и возможные преимущества в сравнении с традиционным назначением лекарств. Кроме того, патогенетическая неоднородность ЭАГ требует уточнения воп-росов.касающихся особенностей формирования циркадианного ритма и вариабельности АД, частоты их нарушений у больных мягкой и умеренной ЭАГ и возможностей медикаментозной коррекции таких нарушений антагонистами кальция пролонгированного действия.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация лечения больных мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией при кратко- и долгосрочном применении антагонистов кальция пролонгированного действия на основе изучения их влияния на циркадианный ритм и вариабельность АД по данным суточного мониторирования АД.
1. Изучить циркадианный ритм и вариабельность АД в течение суток
у больных мягкой-умеренной ЭАГ и у здоровых лиц контрольной груп
пы по данным суточного мониторирования АД(СМАД).
2. Оценить возможности повышения информативности и воспроиз
водимости данных СМАД за счет учета различных факторов и
применения комплексного подхода при анализе полученных данных.
3. Изучить антигипертензивную эффективность и переносимость
различных антагонистов кальция пролонгированного действия и их
влияние на циркадианный ритм и вариабельность АД при традицион
ном применении и назначении в режиме хронотерапии.
4. Сопоставить показатели, вариабельность и особенности суточных
профилей АД, а также массу миокарда левого желудочка у больных
мягкой и умеренной ЭАГ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка антигипертензивнои эффективности и переносимости антагонистов кальция пролонгированного действия (АКПД) из групп дигидропиридина (амлодипин, нитрендипин, исрадипин) и бензотиа-зепина (ретардная форма дилтиазема - дилрен), назначенных в традиционном и хронотерапевтическом режимах, и их влияние на циркадианный ритм и вариабельность АД, гемодинамику и морфо-функциональное состояние сердца у больных мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией.
Доказано, что АКПД являются эффективными и безопасными антигипертензивными средствами у больных мягкой и умеренной ЭАГ при 4-х и 12-недельном лечении. Впервые показано, что использование препаратов этой группы в режиме хронотерапии на основе данных СМАД более эффективно при лучшей переносимости и меньших дозах, чем традиционное их применение.
Показана необходимость использования суточного мониторирования АД в качестве важного метода обследования больных ЭАГ, позволяющего определить уровни АД в различные периоды суток и индивидуальные особенности циркадианного ритма и вариабельности АД. Подтверждена хорошая воспроизводимость получаемых с помощью СМАД количественных и ритмических характеристик АД.
Впервые показано влияние курения и употребления кофе на параметры СМАД и необходимость учета этих факторов для повышения воспроизводимости получаемых при повторных СМАД данных.
Впервые показано.что для правильной интерпретации результатов СМАД при оценке степени ночного снижения АД, более приемлемо использование индивидуальной схемы "бодрствование/сон" на основании дневников самонаблюдений больных и одновременный анализ степени ночного урежения частоты сердечных сокращений.
Показано.что у 16% больных мягкой и умеренной ЭАГ имеются нарушения циркадианного ритма АД: различные типы патологических суточных кривых АД.отсутствие ночного снижения АД; у 83% больных отмечается более высокая получасовая вариабельность АД и более низкая вариабельность ЧСС по сравнению со здоровыми лицами. Обнаружено, что показатели СМАД, в отличие от единичных измерений АД, коррелируют с массой миокарда левого желудочка.
Показана необходимость применения дифференцированного под-кода к больным, страдающим мягкой и умеренной ЭАГ.с целью более эанней медикаментозной коррекции не только повышенного АД, но и нарушений циркадианного ритма АД, вариабельности АД и морфо-функционального состояния сердца. Показано, что применение АКПД при 4-х и 12-недельном лечении у больных мягкой-умеренной ЭАГ позволяет не только контролировать АД в условиях монотерапии, но л улучшать состояние гипертонического сердца, уменьшая гипертрофию миокарда левого желудочка без ухудшения его сократимости, а хронотерапия этими препаратами - восстановить нормальный диркадианный ритм АД, увеличить степень ночного снижения и уменьшить скорость утреннего подъема АД.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Показана целесообразность применения СМАД у больных ЭАГ в качестве важного метода обследования для определения индивидуального циркадианного ритма и зариабельности АД.объективной оценки уровней АД и эффективности медикаментозной терапии и для ее оптимизации с применением эежима хронотерапии.
Разработаны рекомендации по рациональному применению анта-онистов кальция второго поколения, обладающих пролонгированным действием (норваска, унипреса, ломира-SRO и дилрена) у больных мягкой и умеренной ЭАГ, оценены преимущества и недостатки эазличных режимов назначения, уточнены разовые и суточные дозы, з также время приема при хронотерапии на основе данных СМАД.
Определены методические подходы к проведению и комплексному анализу данных СМАД для оценки циркадианного ритма и вариабель-юсти АД, повышения точности и воспроизводимости этих данных и
определения эффективности антигипертензивного лечения. Показана необходимость ведения больными дневников самонаблюдений для учета курения.употребления кофе, периодов физической активности и ночного сна.Доказана необходимость использования индивидуальной схемы "бодрствование/сон" и определение степени ночного урежения ЧСС для правильной интерпретации данных СМАД с целью оценки степени ночного снижения АД.
Продемонстрирована возможность использования СМАД для выделения больных ЭАГ с нарушениями циркадианного ритма и вариабельности АД и последующего применения хронотерапии АКПД для коррекции этих изменений.
РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Исследование выполнено на кафедре клинической фармакологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова. Его результаты внедрены в клиническую практику на кафедре клинической фармакологии ФППО ММА им.И.М.Сеченова.в 32-й городской клинической больнице г. Москвы и кардиологическом отделении Главного клинического госпиталя пограничных войск РФ (Голицыно).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.Проведена 25 апреля 1995 г. на совместном заседании кафедр клинической фармакологии ФППО и внутренних болезней N 2 1-го лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Московской областной конференции "Современные подходы в лечении больных артериальной гипертонией"(5.05.93 г.);конференциях молодых ученых ММА им. И.М. Сеченова (25.05.93, 20.12.94 г.); 6-м международном конгрессе по амбулаторному мониторированию (Барселона, 19-21.05. 94 г.); 6-м международном симпозиуме по фармакологическому контролю кальциевого и калиевого гомеостаза (Флоренция,4-6.10.94); 4-м международном симпозиуме по гипертензии в обществе (Тель-Авив, 14-18.12.94 г.); заседании Московского научного общества терапевтов (секции клинической фармакологии) (16.1.95); 11-м национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 10-15.4.95 г.)
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 14 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 16 рисунками.Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с изложением материала и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, а также выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 43 работы отечественных и 278 работ иностранных авторов.