Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Клиническая характеристика больных аортальным стенозом 14
1.2. Возможности оценки состояния аортального клапана и миокарда при помощи эхокардиографического обследования и глобальной продольной деформации у больных аортальным стенозом 18
1.3. Роль молекулярно-генетических факторов фиброза и воспаления в патогенезе аортального стеноза 23
1.3.1. Многофункциональный цитокин: трансформирующий фактор роста 1 28
1.3.2. Многофункциональный цитокин: фактор некроза опухоли 29
1.3.3. Провоспалительные цитокины и роль интерлейкина-10 31
1.3.4. Проостеогенный и профибротический цитокин остеопонтин 33
1.4. Роль клинических, инструментальных и лабораторных параметров в прогнозировании неблагоприятных исходов больных аортальным стенозом 35
Глава 2. Характеристика больных и методы исследования 38
2.1. План исследования 38
2.2. Характеристика всей группы больных 42
2.3. Инструментальные методы исследования 46
2.3.1. Электрокардиография 46
2.3.2. Трансторакальная эхокардиография 47
2.3.3. Оценка глобальной продольной деформации 48
2.4. Лабораторные методы исследования 49
2.5. Исследование генетических полиморфных маркеров 50
2.6. Статистическая обработка данных 52
Глава 3. Результаты исследования 54
3.1. Сравнительная характеристика больных в зависимости от тяжести порока 54
3.1.1. Сравнительная клиническая и инструментальная характеристика больных в зависимости от тяжести порока 54
3.1.2. Сравнительная характеристика биохимических показателей больных аортальным стенозом в зависимости от тяжести порока 59
3.1.3. Исследование полиморфных маркеров генов фиброза, воспаления и кальцификации у больных аортальным стенозом различной степени тяжести 60
3.2. Параметры глобальной продольной деформации левого желудочка в зависимости от тяжести порока 62
3.3. Оценка клинического течения заболевания по данным двухлетнего наблюдения 65
3.3.1.Анализ клинических, инструментальных, генетических и биохимических факторов, ассоциированных с развитием неблагоприятных исходов 67
3.3.1.1. Анализ факторов, ассоциированных со всеми фатальными исходами 67
3.3.1.2. Анализ факторов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми фатальными исходами 72
3.3.1.3. Анализ факторов, ассоциированных с «любым» первым неблагоприятным исходом 76
3.3.1.4. Анализ влияния факторов на развитие исхода, ассоциированного с хронической сердечной недостаточностью 82
3.4. Анализ факторов, ассоциированных с развитием неблагоприятных исходов у больных с сохраненной систолической функцией левого желудочка 87
3.5. Расчет прогностических моделей риска комбинаций неблагоприятных исходов 96
3.5.1. Модель расчета риска развития всех фатальных исходов 96
3.5.2. Модель расчета риска «любого» первого неблагоприятного исхода 98
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 101
4.1. Репрезентативность изучаемой группы больных АС различной степени тяжести по клиническим, инструментальным, лабораторным и генетическим характеристикам 101
4.2. Оценка структурно-функциональных особенностей миокарда левого желудочка у больных аортальным стенозом различной степени тяжести с сохраненной систолической функцией левого желудочка при помощи метода глобальной продольной деформации 102
4.3. Взаимосвязь клинических, инструментальных и биохимических факторов с развитием неблагоприятных исходов больных АС 104
4.4. Взаимосвязь генетических факторов с развитием неблагоприятных исходов больных АС 109
4.5. Взаимосвязь параметров глобальной продольной деформации у больных аортальным стенозом с сохраненной систолической функцией левого желудочка с развитием неблагоприятных исходов 115
4.6. Модели расчета риска развития неблагоприятных исходов у больных аортальным стенозом 116
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Перспективы дальнейшей разработки темы 121
Список литературы 123
- Роль молекулярно-генетических факторов фиброза и воспаления в патогенезе аортального стеноза
- Характеристика всей группы больных
- Сравнительная клиническая и инструментальная характеристика больных в зависимости от тяжести порока
- Взаимосвязь клинических, инструментальных и биохимических факторов с развитием неблагоприятных исходов больных АС
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на то, что кальцинированный АС является самой распространенной клапанной патологией среди лиц старше 65 лет (Stewart B.F., 1997), данные о его «естественном» течении немногочисленны. Известно, что в патологический процесс при этом заболевании вовлекаются как ткани АК, так и на определенном этапе миокард ЛЖ. Длительное время АС протекает бессимптомно, а к моменту появления клинической картины заболевания изменения в миокарде ЛЖ зачастую уже необратимы (Badiani S., 2016). В связи с неспецифичностью, клинические симптомы часто связывают с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Малоподвижный образ жизни пожилых больных и наличие сопутствующих заболеваний, в свою очередь, могут сильно ограничивать диагностические возможности (Барбараш Л.С., 2001). Перечисленные обстоятельства затрудняют своевременную оценку тяжести заболевания и поэтому до 60% больных не получают единственного возможного лечения - хирургической коррекции порока (Bach D.S., 2009, Freed B.H., 2010).
Определение новых факторов, которые могли бы прояснить механизмы
прогрессирования заболевания, оптимизировать время хирургического
вмешательства и которые могли бы стать потенциальной целью для терапевтического воздействия, остается актуальной задачей.
Перспективными направлениями решения данной задачи являются поиск молекулярных участников процессов воспаления, фиброза и кальцификации, лежащих в основе патогенеза АС, и совершенствование инструментальных методик определения прогрессирования заболевания.
Степень разработанности темы. Вышеперечисленные патологические процессы
при АС происходят локально в АК и миокарде ЛЖ. Идентификация биомаркеров в
периферической крови в такой ситуации маловероятна, на что указывают
противоречивые результаты предшествующих клинических исследований (Attran S.,
2010, Jian B., 2003). В то время как, изучение полиморфных маркеров генов,
регулирующих продукцию или транспортировку профибротических,
провоспалительных, прокальцифицирующих цитокинов, могло бы предоставить больше данных об их возможной роли в патогенезе заболевания (Boeva O.I., 2016). Наиболее интересными являются: провоспалительный и профибротический цитокин -
TNF и интерлейкины (в частности противовоспалительный IL-10), профибротические и кальцифицирующие цитокины - TGF1 и OPN. Результаты немногочисленных предыдущих работ, изучающих связь полиморфных маркеров их генов с развитием заболевания, противоречивы (Nordstrom Р., 2003, Gaudreault N., 2011, An Y., 2015, Ortlepp J., 2001, Boeva O.I., 2016). Прогностическая значимость генетических маркеров не изучалась ранее.
Другим направлением изучения прогрессирования порока АК является раннее выявление субклинической дисфункции ЛЖ при помощи новых ЭхоКГ методик, поскольку стандартное определение ФВ ЛЖ является достаточно грубым и запоздалым отражением систолической дисфункции (Badiani S., 2016). Исследования, в которых оценивались параметры GLPS, основанного на послойном измерении степени систолической деформации миокарда, немногочисленны и проводились в основном у больных с критическим АС. Прогностическое значение метода остается малоизученным (Lafitte S., 2009, Weidemann F., 2009, Lancellotti P., 2010).
Противоречивость результатов предшествующих научных исследований, множество факторов, влияющих на развитие и прогрессирование АС, и отсутствие методик прогнозирования неблагоприятных исходов определили цели и задачи настоящего исследования.
Цель. Изучение влияния клинических, инструментальных, генетических и биохимических параметров на клинические исходы больных с неоперированным кальцинированным аортальным стенозом по данным двухлетнего наблюдения.
Задачи исследования
-
Сравнить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов TNF, IL-10, TGF/31 в группах больных аортальным стенозом разной степени тяжести с учетом различий в клинических, инструментальных, и биохимических характеристиках.
-
Проанализировать параметры глобальной продольной деформации у больных аортальным стенозом с сохраненной систолической функцией левого желудочка в зависимости от степени тяжести порока.
-
Выявить независимые клинические, инструментальные, генетические и биохимические факторы риска неблагоприятных исходов у больных аортальным стенозом по данным двухлетнего наблюдения.
-
Выявить независимые клинические, инструментальные, генетические и биохимические факторы риска неблагоприятных исходов у больных аортальным стенозом с сохраненной систолической функцией левого желудочка.
-
Разработать модель расчета риска развития неблагоприятных исходов с использованием генетических факторов у больных аортальным стенозом по данным двухлетнего наблюдения.
Научная новизна. Впервые изучена частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфных маркеров IL-10 С(-592)А, TGFJ31 Arg25Pro, TNF G(-238)A, G(308)A генов IL-10, TGFfil, TNF у больных АС различной степени тяжести. Установлено более редкое носительство генотипа АА полиморфного маркера С(-592)А гена противовоспалительного цитокина IL-10 у больных с умеренной и тяжелой степенью порока.
В российском исследовании у больных АС с сохраненной систолической функцией левого желудочка выявлено снижение параметров глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка, усугубляющееся по мере нарастания степени тяжести порока.
Продемонстрирована независимая ассоциация носительства аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFJ31 и аллеля А полиморфного маркера С(-592)А гена IL-10 с развитием неблагоприятных исходов больных с неоперированным АС.
Установлено неблагоприятное прогностическое значение параметров глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка у больных АС различной степени тяжести с сохраненной систолической функцией ЛЖ.
Впервые рассчитана прогностическая модель риска развития неблагоприятных исходов в течение ближайших двух лет для неоперированных больных АС, включающая клинические, инструментальные и генетические показатели.
Теоретическая и практическая значимость работы. Обоснована целесообразность использования разработанной прогностической шкалы с учетом данных о носительстве аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGF01 у больных с неоперированным АС для выявления наиболее тяжелой группы больных.
Больным АС с сохраненной систолической функцией ЛЖ рекомендуется включение в план обследования измерения параметров глобальной продольной
деформации миокарда ЛЖ. Полученные данные позволяют выявить наиболее прогностически неблагоприятную группу, что может быть использовано для более раннего отбора больных для хирургического лечения.
Теоретическое значение исследования заключается в расширении представления о «естественном» течении АС: в проспективном исследовании представлены данные о частоте развития фатальных и нефатальных исходов больных с данным заболеванием, выявлены факторы риска неблагоприятных исходов больных АС, получены новые данные о патогенетических механизмах прогрессирования порока и определена основа для планирования многоцентрового исследования.
Методология и методы диссертационного исследования. В ходе исследования был использован клинико-диагностический комплекс обследований, включающий данные клинических, лабораторных (измерение биомаркеров в периферической крови и генетического исследования полиморфных маркеров генов фиброза и воспаления) и инструментальных методов исследования (ЭхоКГ исследование с применением методики определения глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка).
Использованная методология позволила определить факторы риска развития НИ больных с «естественным» течением АС и усовершенствовать подход по ведению больных с данной патологией для повышения эффективности лечебно-диагностических мероприятий.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Среди больных аортальным стенозом с умеренной и тяжелой степенью тяжести порока по данным эхокардиографической оценки достоверно реже встречались носители генотипа АА полиморфного маркера С(-592)A гена противовоспалительного цитокина IL-10.
-
Для больных аортальным стенозом любой степени тяжести с сохраненной систолической функцией левого желудочка характерно снижение параметров глобальной продольной деформации миокарда, усугубляющееся по мере нарастания степени тяжести порока.
-
По данным двухлетнего периода наблюдения больных аортальным стенозом независимыми факторами, ассоциированными с развитием всех фатальных исходов являются: хроническая сердечная недостаточность III-IV
функционального класса, уровень креатинина, площадь аортального клапана, индекс массы миокарда и носительство аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFfil.
-
Независимыми факторами, ассоциированными с «любым» первым неблагоприятным исходом больных аортальным стенозом, являются: мерцательная аритмия, стенокардия, уровень креатинина, площадь аортального клапана, индекс массы миокарда и носительство аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFfil и аллеля А полиморфного маркера С(-592)А гена IL-10.
-
Снижение параметров глобальной продольной деформации является независимым фактором риска неблагоприятного исхода больных АС с сохраненной систолической функцией левого желудочка
-
Установлена значимая негативная прогностическая роль факторов: уровня креатинина, наличия хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса, площади аортального клапана, индекса массы миокарда левого желудочка и носительства аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFfil, что позволило рассчитать с 73% чувствительностью и 70% специфичностью вероятность наступления всех фатальных исходов и с 80% чувствительностью и 54,2% специфичностью вероятность развития «любого» первого неблагоприятного исхода больных неоперированным аортальным стенозом в течение ближайших двух лет.
Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждена достаточным числом обследованных больных (n=191 пациент, срок наблюдения составил 2 года) с использованием современных инструментальных и лабораторных методов исследования и последующей статистической обработкой полученных данных. Полученные в ходе работы результаты отвечают современным представлениям о данной проблеме.
Апробация результатов состоялась на научной конференции кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ 21.06.2017. Протокол №19.
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 в
изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационного
исследования. Отдельные материалы диссертации представлены на XIX
всероссийском съезде сердечно - сосудистых хирургов (Москва, 2013 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2017 г.).
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и результаты исследования используются в педагогической работе на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологи ФГБУ ДПО «ЦГМА» УД Президента РФ и в практике ведения и обследования больных ГБУЗ «Городской клинической больницы №17 ДЗМ».
Структура и объем работы: диссертация изложена на 157 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 48 отечественных и 258 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 46 таблицах и иллюстрированы 9 рисунками.
Роль молекулярно-генетических факторов фиброза и воспаления в патогенезе аортального стеноза
Одним из возможных направлений определения скорости прогрессии является изучение полиморфных маркеров генов - участников процессов кальцификации, воспаления, ремоделирования межклеточного матрикса, нарушения липидного обмена, ангиогенеза [116], лежащих в основе развития АС. Изучение функциональных генетических маркеров цитокинов позволит более объективно оценить их роль в процессе развития и прогрессирования АС.
Наследственная предрасположенность к АС была описана в литературе на примере французской [245], американской [148] популяций: у больных, имеющих наследственный анамнез АС, был более высокий риск развития порока. Генетический поиск локусов генов, связанных с семейной формой АС у 1871 больного с АГ (Hypertension Genetic Epidemiology Network Study), выявил сильную корреляционную зависимость с развитием АС в локусе 16й хромосомы -16q22.1-q22.3 (ОШ 3,14) , а в локусах 19й хромосомы - 19p13.11-p11(ОШ 2,88), 1й - 1q42 (ОШ 2,12), 16й- 16q22.1-q22.3 (ОШ 2,63) и во 2й- 2q37 (ОШ 2,03) была выявлена вероятная корреляционная зависимость [67].
Генетические полиморфные маркеры, ассоциированные с развитием АС приведены в таблице 1.
При АС, в экспериментах in vivo, в АК было показано, что фибробласты приобретают свойства плюрипотентных клеток, способных к остеобластической дифференцировке. «Активированные» фибробласты (или миофибробласты) имеют сходные свойства с остеобластами костной ткани и обладают возможностью синтезировать остеогенные медиаторы [248].
Результирующим эффектом перечисленных механизмов является активация белков - транскрипционных факторов RUNX2/Cbfa1(Runx2), MSX2, Osterix регулирующих в костной ткани дифференцировку плюрипотентных мезенхимальных клеток последовательно в незрелые остеобласты, зрелые остеобласты и остеоциты [35]. В частности, RUNX2 непосредственно стимулирует транскрипцию генов, кодирующих остеокальцин, коллаген I типа, остеопонтин и матриксную металлопротеиназу 3 типа (ММР3) [114, 167].
Каскады молекулярно-генетических путей при АС тесно связаны между собой, активация одних путей может регулировать запуск других. Так, выявлены данные о взаимосвязи сигнальных путей кальцификации АК: Notch и RANK/RANKL, Wnt, TGF [279]. BMP, в частности BMP2, наряду с активацией собственного пути, способен индуцировать каскады TGF1, Wnt и Notch [130, 150, 303]. Активация каскада TGF - пути может ингибировать Wnt-/-катениновый путь [84]. Существуют данные о взаимодействии между провоспалительными факторами и компонентами деградации МКМ: TNF может стимулировать экспрессию ММР на поверхности миофибробластов АК [162]. Активация экспрессии результирующего транскрипционного фактора RUNX2 также возможна при воздействии других, помимо перечисленных, факторов: при воздействии компонентов МКМ интегринов, фактора роста фибробластов - 2 (FGF-2), механическом и гормональном (паратиреоидный гормон) воздействии [124].
Помимо изучения молекулярных путей развития АС, генов и генетических вариантов существует отдельное направление генетических исследований изучение эпигенетической регуляции. В основе эпигенетической регуляции лежат механизмы изменения экспрессии генов, не затрагивающие последовательность нуклеотидов в ДНК. Ацетилирование белков - гистонов и метилирование ДНК основные механизмы эпигенетической регуляции экспрессии генов, известные при АС. Ацетилирование гистонов, нарушающее связывание транскрипционных факторов, регулируется гистон деацетилазами I-IV классов [104]. I (HDAC3) и III (Sirts) классы принимают участие в процессах кальцификации сердечно сосудистой системы. HDAC3 способен подавлять активность RUNX2 и предотвращать патологическую остеобластическую дифференцировку [262], Sirt1 подавляет процессы воспаления и активацию эндотелиальных клеток [272].
Участие процессов метилирования ДНК в развитии кальцификации сердечно сосудистой системы было подтверждено экспериментально in vitro.
Метилирование промотерной зоны ДНК, кодирующей актин гладкомышечных клеток, было связано с их кальцификацией и при добавлении деметилирующего агента кальцификация значительно уменьшалась [103].
Другим генетическим направлением изучения механизмов развития АС является обнаружение микро - РНК в периферической крови и АК больных АС [24, 92], в частности микроРНК-122-5p и микроРНК-21-5p, участвующие в регуляции синтеза компонентов МКМ, процессах фиброза и липидном обмене, были ассоциированы с АС [92]. В российских исследованиях уровни вышеперечисленных микроРНК изучались у больных АС в составе группы больных с ХСН, где взаимосвязь с пороком отдельно не изучалась [25].
Одним из направлений поиска факторов риска неблагоприятного прогноза больных АС является изучение молекулярных участников процессов воспаления, фиброза и кальцификации АК, лежащих в основе патогенеза заболевания и происходящих локально в АК и миокарде ЛЖ. Идентификация биомаркеров в периферической крови и выявление их возможной связи с локальными процессами в АК и миокарде ЛЖ в такой ситуации достаточно сложны, о чем хорошо свидетельствуют противоречивые результаты клинических исследований [55, 159]. В то же время, изучение полиморфных маркеров предполагаемых биомаркеров у больных АС могло бы предоставить расширенную информацию о их возможной роли в патогенезе заболевания [34, 72, 179]. Предшествующие исследования на примере российской популяции с данным заболеванием малочисленны, с ограниченной выборкой больных, в отличие от исследований больных с острым ИМ [28]. Наиболее перспективным является изучение генетических полиморфных маркеров генов провоспалительного и профибротического цитокина - TNF и интерлейкинов (в частности противовоспалительного ИЛ-10), профибротического и кальцифицирующего цитокина - TGF1, проостеогенного и профибротического цитокина -остеопонтина (OPN).
Характеристика всей группы больных
Всего в исследование был включен 191 больной. Средний возраст больных АС был 77,7±0,59 лет. В обследованной группе преобладали женщины - 134 (70,2%). Синкопальные состояния регистрировались у 31 (16,2%) больных. АГ в анамнезе была у большинства больных АС 184 (96,3%). ИМ перенесла половина больных АС 95 (50,0%). Клинические проявления стенокардии напряжения были у 152 (79,6%) больных. Инсульт в анамнезе был у 31 (16,2%) больного, СД у 45 (23,6%) больных, атеросклероз периферических артерий отмечался у 45 (23,6%) больных. Наличие МА в анамнезе было у 83 (43,5%) больных, явления ХСН III-IV ФК NYHA- у 61 (31,9%) больных. Клиническая характеристика больных АС представлена в таблице 3.
Больным АС с сохраненной систолической функцией ЛЖ (n=79) определялись параметры глобальной продольной деформации. Отбор больных для определения глобальной продольной деформации представлен на рисунке 3.
В отобранной группе также преобладали женщины - 59 (74,7%). Средний возраст больных составил 77,5±0,97 лет. Синкопальные состояния регистрировались у 15 (19,0%) больных. АГ в анамнезе была у большинства больных АС 75 (94,9%). Клиническая картина стенокардии напряжения была более чем у половины больных 55 (69,6%). Инсульт в анамнезе был 15 (19,0%), сахарный диабет 2 типа у 16 (20,3%), атеросклероз периферических артерий выявлялся у 17 (21,5%). Нарушения ритма - МА была в анамнезе более чем у трети больных - 29(36,7%). Клиническая характеристика больных АС с сохраненной систолической функцией ЛЖ представлена в таблице 4.
Из всех включенных в исследование больных АС 25% пациентов поступало в стационар с явлениями декомпенсации ХСН, почти равное количество больных (17-18%) поступало по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), прогрессирующим течением АГ, стенокардией, у 22% АС выявлялся случайным образом при ЭхоКГ исследовании, когда поводом для госпитализации являлись: нарушения ритма сердца, в частности МА, у 11%, синкопальные состояния у 3% и обострение других некардиологических заболеваний, в частности хроническая обструктивная болезнь легких, пневмония - у 8% пациентов (рис. 3).
У большинства 126 (66%) больных диагноз АС был впервые выявлен при госпитализации на момент включения в исследование: у 20 (15,9%) - начальный АС, у 46(36,5%) - умеренный АС, у 60(47,6%) - тяжелый АС, при этом, в основном (у 46%), у этих больных порок был диагностирован случайным образом при ЭхоКГ обследовании во время госпитализации по поводу АГ, МА, других некардиологических заболеваний.
У оставшихся 65 (34%) больных, в среднем, на протяжении 1,6 лет диагноз АС был известен ранее. При включении таких больных в исследование распределение по степени тяжести порока оказалось следующим: 6(9,2%) больных с начальным АС, 21 (32,3%) - с умеренным АС, у 38(58,5%) - с тяжелым АС. У таких больных основной причиной госпитализации была ХСН (30,8%).
Сравнительная клиническая и инструментальная характеристика больных в зависимости от тяжести порока
Изучаемая группа больных АС (n=191) состояла из 3 групп больных в зависимости от степени тяжести порока: I степени (с ПАК 1,5-2,0 см2) - 26 больных, II степени (ПАК 1,5 1,0 см2) - 67 больных, III степени (ПАК 1 см2) -98 больных (табл. 6).
Большинство наблюдаемых больных (86,4%) имели умеренную и тяжелую степень АС (p=0,051). Средний возраст больных АС возрастал с увеличением тяжести порока: 74,2±1,42 г. - при начальном, 78,1±1,08г. - при умеренном, 78,3±0,78 г. - при критическом (p=0,034). Среднее значение ИМТ у больных всех степеней АС было высоким, тем не менее, количество больных с ожирением (ИМТ 30 кг/м2) было сопоставимым у больных АС всех степеней тяжести и приближалось к половине в каждой из изучаемых групп.
АГ наблюдалась в анамнезе у большинства больных АС всех степеней тяжести (92,3%, 97,0% и 96,9% соответственно), ее частота, а также частота встречаемости ИМ, инсульта, сахарного диабета, атеросклероза периферических артерий, МА была сопоставимой во всех трех группах. Частота встречаемости МА имела тенденцию к увеличению, что, однако, не достигло статистической значимости.
С увеличением степени тяжести АС, частота выявления ХСН III-IV ФК NYHA была ожидаемо выше (р=0,010), частота клинических проявлений стенокардии напряжения также возрастала (табл. 6).
В результате сравнительного анализа лекарственной терапии больных АС в зависимости от тяжести порока было выявлено: больные с тяжелой степенью АС по сравнению с больными с начальной и умеренной степенью АС реже принимали амиодарон (1,0% против 7,7% и 10,4% соответственно; p=0,024) и дигидропиридиновые антагонисты кальция (9,2% против 34,6% и 23,9% соответственно; p=0,003) (табл. 7).
Частота приема остальных препаратов была сопоставимой у больных АС с различной степенью тяжести порока АК.
Сравнительная характеристика ЭКГ показателей больных АС в зависимости от тяжести порока выявила, что из всех изученных вольтажных критериев ГЛЖ получено достоверное различие по индексу Корнелла (р=0,017), который был выше у больных с тяжелой степенью АС (19,6±1,02 мм) по сравнению с больными с начальным и умеренным АС (17,6±1,31 и 15,6±1,02 соответственно) (табл. 8). Этот ЭКГ показатель был также единственным из изученных параметров, коррелировавшим с индексом ММ ЛЖ (rs=0,294; р 0,0001).
Частота выявления нарушений ритма и проводимости по данным ЭКГ была сопоставимой у больных АС различной степени тяжести.
В зависимости от тяжести АС закономерно уменьшалась ПАК, увеличивались максимальная скорость потока на АК и средний градиент давления на АК (р 0,0001) по данным ЭхоКГ обследования. В группе больных с критическим АС отмечалось большее по сравнению с группой начального и умеренного АС увеличение размеров ЛП (индекс объема ЛП 42,2±2,72 мл/м2; р=0,025), меньшие значения ФВ ЛЖ (59,1±1,48, р 0,0001), чаще регистрировались нарушения локальной сократимости (22,4% против 7,7% и 6,0%; р=0,004) и митральная регургитация (I-IV степени) (85,7% против 76,0%, и 72,3%; р=0,035). Значения объемов ЛЖ (КСО ЛЖ и КДО ЛЖ) отражали тенденцию к дилатации полости ЛЖ у больных с критическим АС. Показатели диастолической дисфункции ЛЖ, оцениваемые по трансмитральному кровотоку, у больных различных степеней АС достоверно не различались, тем не менее, имелась тенденция к псевдонормализации трансмитрального кровотока. Показатель диастолической дисфункции E/e был выше в группе критического (14,2±0,78; р 0,0001) и умеренного стеноза (13,3±0,72; р=0,005), по сравнению с начальным АС (10,7±0,52) (табл. 9).
Остальные параметры систолической и диастолической функции ЛЖ по данным ТД движения фиброзного кольца (ФК) МК в исследуемых группах не различались. Изучаемые группы больных были сопоставимы по ММ ЛЖ.
Взаимосвязь клинических, инструментальных и биохимических факторов с развитием неблагоприятных исходов больных АС
В нашем исследовании независимыми в отношении развития «любого» НИ являлись следующие клинические, лабораторные и ЭхоКГ параметры: наличие симптомов, связанных с пороком (клиническая картина стенокардии), МА, уровень креатинина, степень тяжести порока, определяемая по площади АК, и индекс ММ ЛЖ. Прогностически неблагоприятными в отношении общей смертности и сердечно-сосудистой смертности были: ХСН III-IV ФК NYHA, уровень креатинина, ПАК и индекс ММ ЛЖ.
Средняя продолжительность наблюдения в изучаемой нами группе больных АС (n=191) составила 2,3±0,15 года, все ФИ регистрировались у 37,2% больных, ССФИ - у 30,4% больных. Частота ВСС составила 5,2%. По литературными данным отмечался широкий разброс частоты ВСС (до 34%) [87].
Уровень смертности в нашем исследовании составил 37,2%. В литературе нет однозначных и точных данных о причинах и уровне смертности у неоперированных больных АС (табл. 46).
В ретроспективном исследовании на примере российской популяции полученные нами данные о неблагоприятном влиянии АС на развитие ФИ подтверждаются: у 85% больных, умерших в результате ССЗ, был диагностирован АС [5]. Также уровень общей смертности (37,2%) был сопоставим с изученным ранее 31,3% в проспективном исследовании О.С. Чумаковой и соавт.[41].
Известно, что при наличии любых симптомов (обмороки, стенокардия и, особенно, ХСН) исход больных АС считают неблагоприятным с коэффициентом выживаемости 15-50% в течение 5 лет [149, 257]. Выживаемость при возникновении симптомов в течение 1 года составляет 25%, в течение 2 лет - 50% [129] или по другим источникам 44%, 62% и 71% соответственно в течение 1 года, двух и трех лет [264], что подтверждает полученные нами данные об ассоциации клинической картины стенокардии и ХСН с развитием неблагоприятных исходов.
По данным литературы у больных с тяжелым АС при не выполнении хирургической коррекции порока смертность в первый год составляет 50%, достигая 70—80% в течение второго года наблюдения, в нашей группе таких больных АС было 51,3%, смертность у них составила 48% по данным 2,1 летнего наблюдения [200, 238].
Наличие АГ изучалось раннее в качестве возможного предиктора неблагоприятного прогноза [244, 250], тем не менее, в настоящем исследовании мы не получили ассоциации АГ с развитием НИ больных АС, что связано с наличием АГ практически у всех (96,3%) изучаемых нами больных АС.
По данным L. F. Bouma и соавт., комбинация факторов: ХСН III-IV ФК по NYHA, сопутствующая недостаточность МК и дисфункция ЛЖ, формирует группу больных очень высокого риска с выживаемостью 30% в течение трех лет [74].
Наличие ХСН III-IV ФК по NYHA прогнозировало развитие общей и сердечно-сосудистой смерти в нашем исследовании, что соответствовало работе Ben Dor и соавт. [69] с участием 274 неоперированных больных с критическим симптомным АС. У больных АС с наличием ХСН III-IV ФК NYHA по данным метаанализа ретроспективных исследований с 1967 по 1982 гг. двухгодичная смертность составила 24 - 69% [285]. Треть больных (31,6%) в нашем исследовании была с явлениями ХСН, общая смертность в этой группе составила 62,3%, что согласуется с литературными данными.
По данным C. B. Kristensen и соавт. МА ассоциировалась с повышенным риском смерти у больных АС, вне зависимости от степени тяжести порока [177], что было подтверждено и в нашей работе. Также по литературным данным, наличие МА в предоперационном периоде повышало риск смерти в раннем и отдаленном периоде наблюдения после протезирования АК [160, 185, 189, 263], длительный анамнез МА также был ассоциирован с риском развития ХСН у бессимптомных больных АС [141].
Повышение уровня креатинина в нашем исследовании был также независимым предиктором как всех ФИ, так и ССФИ, «любого» НИ, ИАХСН. Сходные данные о неблагоприятной прогностической роли снижения почечной функции в отношении фатальных исходов и сердечно-сосудистых событий: кардиальной смерти и госпитализации по поводу декомпенсации ХСН были получены в исследовании I. Ben Dor и соавт. у 362 больных критическим АС, лечившихся как консервативно, так и хирургически [69]. Связь между повышенным уровнем креатинина и быстрой прогрессией стеноза АК (снижением площади АК 0,1 см2/год, p=0,04) была изучена R. C. Bahler и соавт. [62]. Корреляция сниженной почечной функции и неблагоприятного прогноза хорошо изучена на примере больных АС с высоким операционным риском, которым было проведено протезирование АК [110, 143, 282].
ПАК в нашем исследовании была неблагоприятным прогностическим фактором в отношении всех изучаемых НИ: всех ФИ, ССФИ, «любого» первого НИ, ИАХСН.
Известно, что степень тяжести порока влияет на прогноз. Конкретные эхокардиографические параметры были изучены в отношении негативного влияния на прогноз АС. Так систолический градиент на АК был ассоциирован с развитием ФИ как у прооперированных, так и неоперированных больных [33].
Пиковая скорость кровотока на АК [181, 236, 254], а также прирост скорости потока (более 0,3 м/с в год) [70, 254] в многочисленных исследованиях были признаны в качестве предикторов неблагоприятного прогноза как бессимптомных, так и больных АС с наличием клинических симптомов. ПАК менее 0,7 см2 ассоциировалась с развитием ВСС в исследовании M. Amato и соавт. [50]. Максимальная скорость кровотока на АК 5,0 м/сек или средний градиент на АК50 мм рт. ст. или/и ПАК 0,6 см2 были независимыми предикторами развития фатальных исходов и сердечно-сосудистых событий: кардиальной смерти или госпитализации по поводу декомпенсации ХСН [173].
Из всех известных ЭХОКГ параметров оценки тяжести АС в нашей работе ПАК, рассчитанная при помощи уравнения непрерывности, показала свою независимую прогностическую значимость. Именно этот показатель является хорошо изученным, доступным для расчета и легко воспроизводимым по результатам многих предшествующих клинических и экспериментальных исследований у больных АС [228, 237, 306].
Индекс ММ ЛЖ в нашем исследовании являлся независимым предиктором всех ФИ, ССФИ и ИАХСН. В исследовании G. Cioffe и соавт. неадекватная по отношению к степени порока гипертрофия миокарда ЛЖ (отношение прогнозируемой ММ ЛЖ - расчетного показателя с поправкой на АД, ИМ и пол, к наблюдаемой ММ ЛЖ) была ассоциирована с риском всех ФИ, протезирования АК, госпитализации по поводу ХСН и нефатального ИМ [90]. В исследовании R. C. Bahler и соавт. в группе больных с быстро прогрессирующим АС, определяемым по снижению площади АК 0,1 см2/год, преобладали больные с повышенным индексом ММ ЛЖ (p=0,01) [62].
Сходные данные были получены на примере как прооперированных, так и неоперированных больных АС в проспективном исследовании российских авторов, в котором ММ ЛЖ также была независимым прогностическим фактором риска смерти в течение 5 лет [33].
Таким образом, полученные данные позволяют отнести показатель ММ ЛЖ к факторам риска больных АС (особенно в группе больных с критическим бессимптомным АС) и, вероятно, дополнить параметры шкал периоперационного риска EuroSCORE и STS, в которых среди эхокардиографических параметров отражены лишь ФВ и давление в легочной артерии.
По данным литературы, ЭхоКГ критерии диастолической дисфункции II-III степени, определяемой по трансмитральному потоку и потоку в легочных венах, также являлись независимыми предикторами неблагоприятного прогноза больных АС, в том числе и в отдаленном периоде после протезирования АК [134]. Тем не менее, по нашим данным, показатель E/e , отражающий трансмитральный поток и движение фиброзного кольца митрального клапана, не имел прогностического значения ни в одной из комбинаций НИ, в том числе у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Полученные результаты, с одной стороны, свидетельствуют о наличии других, перечисленных выше, более сильных прогностических факторах, а с другой стороны, подтверждают необходимость применения новых ЭхоКГ методик оценки систолической и диастолической функции ЛЖ.
Известно, что на прогноз больных АС с наличием клинических симптомов оказывают влияние сопутствующие заболевания [236, 282]. Однако, изучение прогностического влияния коморбидности в нашей работе не проводилось, что обуславливает необходимость дальнейшего изучения этого вопроса.