Введение к работе
Актуальность проблемы. Возрастающий в настоящее -время интерес (как с фундаментальных, так и клинических позиций) к изучению роли трЬмбоцитврного фактора в механизмах атеро- и тромбогенеза бып в значительной степени обусловлен результатами выполненных а 70-90 гг. крупных клинических исследований по дезагрегантзм, показавших реальную эффективность избирательного подавления тромбоцитов с целью предупреждения повторного ИМ (Coronary Drug Project, AMIS, PARIS !, PARIS II), развития ИМ при НС (Veterans Admihistraiior» Cooperative Study, Canadian Multicenter Trial, P.Theroux et al., RISK Group, STAI). Попытки применения дезагрегантсз с Целью первичной профилактики инфаркта (Physicians'Health Study, British Male Doctors Aspirin Study) были менее удачными, однако при этом были получены важные сведения об их преимущественной зффектийностИ в случаях с факторами риска ИБС.
О связи атеро- и тромбогенеза известно дгпно; Однйко
только в последние годы стали расшифроаызаться
конкретные механизмы реализации зтерсгэнного
потенциала системы гемостаза. С этих позиций роль
активации тромбоцитоа в рззйитйИ, и Мрогрессирозйнии
атеросклероза представляется особенно важной/ Сегодня
имеются достаточно веские оснозания полагать, чЧо эта
роль не ограничивается значением инкорпорации
пристеночных тромбоцитарных наложений а
прогрессирозании агероскперотических блйшек;
установлены атёрогеяные свойства активированных тромбоцитов, имеющие значение на ранних этапах развития экспериментального атеросклероза. Работами R, Ross et al. (1974,1976),. R. Ross (1986, 1987, Ї990) показано значение выделяемого тромбоцитами фактора роста для миграции и пролиферации гладкомышечных клеток." L.К. Curiiss et al. (1987), М. Aviram (1988), М. Aviram et al. (1991), I. Maor et al.'. .(1991). установили способность
активированных тромбоцитов вызывать накопление ХС в макрофагах, М. Aviram et at. (1991) считают, что тромбоциты обладают способностью модифицировать ЛПНП в окисленную форму, с которой в последнее время связывают атерогенные свойства ХС ЛПНП. Имеются сведения о возможном значений для атерогенеза и других тромбоцитврнЬїх факторов, однако эти сведения в настоящее время не более, чем предположения.
Несмотря на успехи экспериментальных работ,
тромбоцитарные Маркеры развития и прогрессирования
заболевания" in vivo неизвестны. Исследований, в которых
целенаправленно изучалась связь имеющихся при ИБС
тромбоцйтарных . нарушений с коронарным
атеросклерозом, сравнительно немного (С.С.Владимиров, І978; G.G. Neri Serneri et at., 1981; C.W.Pumphrey et at., 1982; T.Yoshida et al., 1983; R.Caterina et at., 1988) и результаты этих работ весьма противоречивы. Анализ имевшегося к йачалу исследований фактического материала не позволял сделать определенных заключений о характере связи выявляемых при ИВС нарушений состояния тромбоцитов с патологическим процессом в Коронарных артериях, существовании возможных тромбоцйтарных маркеров распространенности и выраженности заболевания.
В ранее выполненных исследованиях лишь констатировали { либо подвергали сомнению ) значение активаций тромбоцитов при атеросклероз^» поскольку оценка их состояния основывалась на показателях активности кровяных пластинок, В последние юды имеется все больше оснований считать, что наряду с "классическими" методами изучения тромбоцитов важной могла бы быть расшифровка изменений на уровне тромбоцйтарных мембран. Возможно полагать, что изменения структурных характеристик клеточных мембран "опарежаюг" изменения активности тромбоцитов, однако клинических исследований подобного рода ранее не
ПРОВОДИЛОСЬ;
- . ' -" з -
Ранее проведенными .исследованиями установлено
среди клинических, , электрокфдиографичзскмл,
анґиографических - характеристик существование
определенных факторов, (либо их сочетаний), являющихся
предикторами неблагоприятного прогноза при ИБС.
Расшифровка конкретных тррмбоцитзрных параметров,
связанных с повышенным . риском раз'нитч;? состояний,
характеризующиеся решающим значением процесса
внутрикоронарного тромбообразоаания, могяз' бы иметь
существенное значение.для понимания рояи.троА.'Зоцитпй Ь
развитии тромбозов". .. Парадоксальность сло^нншенся
ситуации е этой' области исследований, Как спр.йзедлй^б
характеризует ее J.R. O'Brien (19$0); заключается, а том,.
что, исходя из имеющихся данных, определенного итайг-і-
на' .вопрос'- ка«ие из .многочисленны* тромбоц:парньЬ<
функций наиболее важны, для тромбообраэо:;знкя? -не
существует. '. ' ' ' " .
Среди значительного " числа препзратса, оЗл^ДсїоЩих
способностью подавлять AT in vHro* саєдегг-я о (гсч!ітпп.';;*
ее с реальной знтитромботической актйрнсс'тьіо ;:мсШс>
до последнего . времени лишь' D отнош~Я;;и зеггИр^Н:*.
Несмотря на. несомненную эфф"о.!гп;зйоеть'. препарат",
доказанную крупными, xbposna chnanupousMVtst^.u
исследованиями, разайтие. ИМ остается нерудним'-МсяоДсш
НС. 'Как- указывает Р. TherouJt (1991), . срг/.ні
госпитализируемых: а настоящее зрамя' больньк НС з iQ%
случаев 'заболевание рэззиззется но фокй рэгул>фного
приема ' аспирина. ' Причины недостаточной
антитромботической активности препарата не.зпояне ясны. С этой точки зрения несомненный интерес предетазл"ли бы данные динамического/ исследования тромбоцитоз >-% тррмбоксай-простациклиновой системы'при благопізийтнмх исходах НС и развитии ИМ. Однако подобных клинических исследований ранее не проводилось.
Анализ результатов недазно зазёршаниого
многоцентрового, исследования STA) (1990) дзот оснований попагать появление альтернативного аспирину дезагрегзнта
— 4-
тиклопидина, обпадагощего, согласно полученным
данным, реальной способностью предотвращать развитие
ИМ у больных НС. Появление эффективного
антитромботическога средства, обладающего
принципиально отличным от аспирина механизмом подавления AT, создает новую, не существовавшую ранее Проблему с практическом 'использовании деззгрегантов -проблему предпочтительности и йьіборз того или иного препарата. С этих позиций важным представлялось сравнительное исследование дезагрегирующей зістийности и характера' влияния на .функциональные и структурные свойства тромбоцитов дап.чЫл дезагрегантоа.
HjiQIifc) геСйедойШ-іНі5 - изучить кЛинико-патогенетическое
значение характера . нарушений й состоянии
тромбоцитарного .зйена .системы гемостаза при ИБС и Ксрон'арНом атеросклерозе { по данным коронарной ангиографии ).
Достижение .Поставленной цели предполагалось осущЫггенть решением. Следующих' аадач:
1..У С:с)1ьНых коронарным атеросклерозом в зависимости от наличия и характера клинических аро$',ип&',:\Р: ИБС (доклинические поражения артерий, порисДь'і сгабйльнрго тачеИя и обострений) Й5С) изучить состояние тромбоцигарного гемостази, исхледуя следующий параметры:
еграгацгяо тромбоцитоз in vivo и in vitro; ,
продукты сёкёеции а- гранул тромбоцитов;
перекидное Окисление яилиДсШ в тромбрцитах;
фосфолипидный спектр тромбоцитов;
енутриклзточный КС и его фракции,
2.-Охарактеризовать состояние тромбоцитов при различных вариантах клиническою течения ИБС о зависимости от распространенности и выраженности стенозов г -оронарных артериях.
З..С[-2Дм изучаемых показателей структурных и
функциональных свойств тромбоцитов ! выделить
параметры, а существенной мере святимы*;
показателями, характеризующими етенозирующий процесс коронарных артерий.
-
Выяснить, существуют ли слецифическнз тромбоцитарные маркеры выраженности коронарного атеросклероза.
-
Изучить связь нарушении в состоянии тромбоцитоз с характером клинического течения ИБС.
-
Изучить прогностическое значение нарушений
СОСТОЯНИЯ ТрОмбаЦИТОВ ПрИ ЙБС. ВьіДЄЛЯЇЬ ИСНІфеТІІІііЗ
тромбоцитарные маркеры неблагоприятного прогноза заболевания.
-
Изучить значение пипидоа и л'лпспротеИдо», факторов риска ИБС о развитии структурно функциональным нарушений тромбоцитоз. Оцеіш$ь йпшші^ лосастатина на функциональные свойства тромбоцитоз.
-
Изучить влияние физической-' нагрузки из тромбоциты; выделить факторы и оцанить [оіиймЧє.-сііоз значение развития \актийац?Ы тромбоцитоз, ir ответ на нагрузку.
. 9. Дать ". оценку ' эффективности й сразнізтз'т.нуго
характеристику .воздействия различных .'дез8греген~ш йа
структурно-функциональные свойства тромбоЦИтс-л. при
обострениях ИБС.
. 10. Оценить эффективность физических tp&HHpO'uOH 8 коррекции нарушений тромбоцитзргіоґо гемостйЗй у больных ИБС.
Научная новизна.- -Вперзые ' проведено комплексное-
исследование и изучена езязь с Коройарйым
атеросклерозом (по данным коронарной ангиографии!
нарушений з тромбоцитарном зземё системы гемостаза с
одновременной оценкой состояния агрегации in vivo и in
vitro, секреторной функции тромбоцитоз, тромбоі<сан-
простациклиновой системы, основных липидных
компонентов и перёкисного окисления липидов в
тромбоцитах. Выявлено, что характер И выраженносгь
тромбоцитармых нарушений определялись . стадией в
эволюции стенозов коронарных артерии, их
выраженностью' и распространённостью. Впервые
установлено; что уже :до начала клинических проявлений
ИБС При минимальных поражениях & коронарных артериях
имелись признаки нарушенного состояний тромбоцитов.,
характєризойавіше'сй преимущественной Активацией
секреторной функции тромбоцитов, и снижением
антиоксидантного . потенциале ' клеток. ,:У больных
стабильяой .-.стенокардией- 'при ''отсутствии критериев
"осложненного"- гюрадоения . коронарных. артерий
устейрЬпёмы ..и охарактеризованы . реакций в
троМбоцитарно.м гемостазе, - направленные на
крмлеЙсаЦйкэ' нарушенных тромбои.итарных функций
(уЙеНинение продукции простациіши.на; снижение
^УСТййтёГ:ьн.о.стй тромбоцитов .к агонистам, повышение
ектйыно.етй йнтиог*ислигелъных; ферментов в клетках).
Мой.йзййа сййзь активации громбоцитармого гемостаза с
йаііичиігм. "осложнённых" стенозов в коронарных артериях,
'9. ВогзУЙЫк НС уетанаеланр существование положительное
Ск-'йац.меэКйУ. степенью -повышения- агрегаций, накоплениел<
ГіроДу^іОв ІЮіТ ь тромбоцитах' и числим порз*кенны)
еёгмёЫТ-е-Б коронарных . артерий с гемодинзмически-
зі-*Шчи.М,Ьі/"і: стенозами. Получены данные об otcj/тствш
Среди. iL-^qfatiikxcsi ;.' показателей специфически;
фомеоцигаркьік маркеров выраженности корокарногс
атеро'скгі-зрЬЗй. ... ' '
УстзнсіПЕна зависимость . степени активності
тромЬсцнтоЬ о і іяШесі» и частоты приступов стенокардии
Выявлена наличие, при НС отрицательной- соязі
.выражен;-ІССТИ отмечавшихся тромбоцитарних нарушений
длительностью- развития симптомов ' заболевания
спонтанное нарастание компенсэторных j реакций
тромбоцитарном гемостазе. с увеличение;
продолжитяпігїости НС- ' --.-.-
Устгне^пены конкретные механизмы .- реализаци воздействия- липидного и лииопротеидно'го сосітара плазмі
ЧООВЧ ' 1.Я СТрукТурнО'фу.НКЦИОНПЛКН<М; СССТОЧНМ
тромбоцитоз при И5С.
Впервые изучено прогностическое значение при ИБС нарушений в состоянии тромбоцитарного звена системы гемостаза. Среди изучавшихся показателей выделены конкретные тромбоцитарные маркеры неблагоприятного прогноза. Определены наиболее неблагоприятные для прогноза сочетания тромбоцитарных параметров.
Впервые установлено, что тромбоксанозый механизм имеет ограниченное значение в активации тромбоцитоз и блокада , синтеза тромбоксзна А^ аспйрино?.\ Не
ПреДОТЭраШ.Эет' 'ВОЗМОЖНОСТИ. ЯОЙЫШеЙИЯ ИЛ B'.ilhOHCCtU
альтернативными путями. '.
Впервые проведена . комплексная с*ценк~.
эффективности: коррекции имеющиеся трЬмЗоцчтсркы;; нарушений в .процессе ФТ больных 'с р-лЗГк'лчиъЧмн вариантами клинического начала ИБС. Установлено, мго даже краткосрочные .МФТ у больных- ЛВС сущегітаєпно снижают активность тромбоцитоз. У больных^ -лер-анйсшпл кеосложненный ИМ, снижение єкгййнсстй тромбоцитоз отмечается только- -при : интенсивных " регсч.'^-зл tf'-Y: умеренные. ФТ подобного -воздействия не С;:азь:\-г-!й7,
При сравнительном исследовании TH;mon:y;wHu н
аспирина у больных НС' установлен ряд .лреиму"щаегз
первого -из - дезагрегантоз -'о &b:pt?,istiHoctii
дезагрегирующей активности -и яаргстерэ воздзПстймгі, на пипидный биспой тромбоцитоз.
Получены данные рб ОТСУТСТВИИ СуШ,аСТ30ЙІШГО, ЗЛНйИИП
на функциональные свойства тромбоцитоз-лозастатинз г,ри лечении гиперхолестеринемии у больных И5С.
. Праитичасмая цеішосїЬ .'ізабоіьз. Данные' комплексной
ОЦеНКИ СОСТОЯНИЯ ТрОМбоЦИТарМОГО ЗПеНЙ СИСГ.'МЫ
гемостаза при коронарном атероатерозе з згзиемместн
от характера клинического течения Й»С о6осИ0їїьі?ізют
дифференцированный подход п. назначению
дезагрегирующих средств.
У больных НС определены конкретные клинические ситуации* уарак'те'ризутощиеея. наибольшей, активностью зромбоцнтогз. Выявлен*?? .значения гро'мбоцитарных
нарушений для прогноза НС диктует необходимость Их тщательной коррекции с цельна, улучшения прогноза. Определены конкретные тромбоцйгарные параметры, ассоциируюьциёся с повышенным риском развития ИМ и повторных эпизодов НС. Получены обоснования патогенетически. оправданных подходов к коррекций нарушений тромбоцитоз при НС, ' -; ._
Попущены данные, . ' свидетельствующие, что
тромбоксёнойый меішнизм. имеет ограниченное значение в активаций уромбоцйгоа у больных .НС й блокада синтеза тромбойхана А-> аспирином не предотвращает возможности гіовьлііения их способности к агрегации иным путём.- .'_ '".'.'"
УстаноЬлено преимущество Тйкпопидина перед аспирином в эффективности, снижения внутриклеточного-КС» накопление которого-в тромбоцитах ассоциируется с Нёблегалрйятным прогнозом. .
ДоНучены данные.об отсутствий влияния ловастатина на фуйКЦйойёльные свойства тромбоцитов-в процессе лечения гйпе|экоНЬстерйнемИй у больных ИБС.
Показана . ёоэможность эффективной коррекции
имеющийся При : ЙБС тромбоцитарных нарушений в
процессе ФТ. Установлено, что даже краткосрочный курс
И<$И* при В&С сйиж^ёт. активность фомбоцитбв. Ранние ФТ
больйУх , йеосНоШенным. ИМ не. оказывают
небЬагбЛрийТного воздействия . на систему
трр^боцйтарного гемостаза. При этом снижение функциональной активности тромбоцитов; происходит только при переходе К ИФТ.
Результаты проведенных исследований ; позволяют определить наиболее информативные и доступные в кллнических учреждениях, тесты оценки функционального состояния тромбоцитов.
Показана необходимость учета возможности развития спонтанных реакций в тромбоцйтарном гемостазе при изучении эффективности дёзагрегантов у больных НС.
- 9т .
Фрмм щтртпЩ рэзушгатоз.. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу Института клинической и профилактической кардиологии СО РАМН, используются в научно - практической деятельности в условиях севера Тюменской области (г. . Новый-Уренгой, Ямбург), учвбно-недагогичехкой работе кафедр Тюменского медицинского иНсТйтутоі. .
'Щ&ткЩим. По теме диссертации имеется34 пёчатнш
работы. - '..''_
:0&їрЩШе ' ' р&$іШ№&іх;;' ' 'рфйты. ' Основные положения диссертационной работы доклады&зи'йсЬ и обсуждались .. на IV." всесоюзном 'съезде' !ізрдиЬ«огей (Москва, 1986), симпозиуме Мёждунфодного ' оОЧЦестйа по изучению' сердца (&аку, І906), XfX МежйуніїзОдном конгрессе ho внутренней; медицине-(Брюсселі*, 1908), ХШ Международном "Конгрессе'-. Европейского обЩастйа кардиологоа. (Амстердам/ .. 199А), ; конференции "Актуальные. проблемы кардиологии - Севера и Сибири" (Красноярск, 1991), V - Всемирном . конгрессе по реабилитации (Бордо, (992), XVI Всемирном конфессе по ангиологии (Париж, 1992), симпозиуме "ИБС: сйнДро.м X, безболевая' ишемия миокарда,, динамический коронарный стеноз" (Томск, 1992).
Апробация диссертации состоялась-8 декабря 1992 г. на заседании Ученого совета Института Клиническом кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ'.РАМН. Диссертации рекомендована к защите.
Структура и объем" диссертации. Диссертация состоит
из введения, 5 глав результатов исследований, заключайся,
выводов, : практических. . рекомендаций и
библиографического указателя. Работа изложена на ,Ц страницах, содержит &Утаблиц, ,# рисунков.,