Введение к работе
Актуальность проблемы Коронарный атеросклероз и обусловлен-<я им ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой наиболее сто встречающееся сердечно-сосудистое заболевание и являются основ->й причиной смертности населения во всех индустриально-развитых ранах, что определяет не только большую медицинскую, но и социально значимость данной нозологии.
До настоящего времени не все вопросы патогенеза, а тем более ле-:ния и профилактики атеросклероза решены. Несмотря на признание 'еросклероза, как полиэтиологического заболевания, большинство ис-седователей признают ведущую роль нарушения липидного обмена в вникновении этого грозного заболевания (N.B. Myant,1981; ХМ.Лопухин и соавт., 1983; А.Н.Климов, 1987; Roberts W.C., 1992, .M.Sacks et al., 1994).
В то же время в последние годы появилось много работ, свиде-яьствующих о важной роли процессов перекисного окисления липидов ЮЛ) в этиологии и патогенезе атеросклероза и ИБС З.Н.Воскресенский, 1981; В.ЗЛанкин, 1980,1982; Y.Goto, 1982; '.J.Hearse, 1991; А.Х. Коган и соав., 1994; M.Navab et al., 1995). Извест-э, что интенсивность ПОЛ зависит от соотношения факторов активи-утощих и подавляющих этот процесс. К первым относятся свободные адикалы, одним из источников которых служат нейтрофилы І.Н.Маянский,1983; V.W.M.Hinsbergh, 1987), ко вторым - антиоксиданті. Главной антиоксидантной системой (АОС) сыворотки крови являет-і система церулоплазмин-трансферрин (Цп-Тр), осуществляющая тран-торт и метаболизм одного из инициаторов ПОЛ - железа (В.Н.Петров, 582; Ю.А.Владимиров 1986, J.M.C.Gutteridge et al., 1986; B.Halliwell et 1., 1990; D.Zhang et al.,1994). Ранее в экспериментальных работах на роликах было показано, что чем выше активность АОС Цп-Тр, тем
труднее вызвать у животных экспериментальный атеросклеро: (А.В.Козлов и соавт., 1984). . Исследований активности этой системы j больных ИБС не проводилось.
В клинических условиях изучение функциональной активносте нейтрофилов у больных ИБС, её связи с процессами ПОЛ начато недав^ но, поэтому до настоящего времени многие вопросы остаются нерешен ными. Есть данные об увеличении образования нейтрофилами активны? форм кислорода (АФК) у больных ИБС, наиболее выраженное в острої* периоде инфаркта миокард (И.М.Корочкин и соавт., 1984; Г.И.Клебаної и соавт., 1987; М.М Joe, 1988; J.Varani et ah, 1994). С другой стороны арі экспериментальной гиперхолестеринемии у кроликов показано уменьше ние продукции АФК клеткаииягоцитируклцей системы ( Н. Saito et al. 1986). В связи с этим актуальным является выяснение вопроса о секрети рующей функции нейтрофилов у больных ИБС, протекающей на фон< гиперхолестеринемии.
Поиск новых способов воздействия на процессы ПОЛ, в том чиш и немедикаментозных, является одним из перспективных направленні первичной и вторичной профилактики ИБС.
Уже более 15 лет для лечения больных с атеросклерозом и ИБС используется метод гемосорбции. В ряде работ показано благоприятно* действие гемосорбции на липидный обмен, функциональное состоянж эритроцитов, тромбоцитов, реологические показатели кров» (Ю.М.Лопухин и соавт., 1983; И.И.Топчий, 1986; Т.И.Торховская и со авт., 1989; С.С.Маркин, 1992). Однако многие механизмы положительно' го воздействия гемосорбции на организм остаются невыясненными. Е частности, неизученным остается вопрос о влиянии гемосорбции на АОС Цп-Тр, а также на функциональную активность нейтрофилов у больньо ИБС. Подобные исследования могут быть полезны для разработки кри>
гериев к применению гемосорбционного лечения и оценки его эффектив-юсти. В настоящее время такие критерии отсутствуют.
В связи с изложенным - ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилось: исследовать функциональное состояние нейтрофилов и антиокси-
дантной системы церулоплазмин-трансферрин у больных ИБС и
изучить изменение их активности при гемосорбции.
Исходя из цели, были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать ХС/ФЛ индекс и секрецию нейтрофилами активных форм кислорода у больных ИБС с полигенной и семейной гипер-холестеринемией.
-
Изучить состояние антиоксидантной системы церулоплазмин-трансферрин у больных ИБС с полигенной и семейной гиперхоли-стеринемией.
-
Изучить изменение активности нейтрофилов и антиоксидантной системы Цп-Тр у больных ИБС при одном сеансе гемосорбции и сопоставить полученные результаты с клиническим эффектом лечения.
-
Оценить влияние "плацебо-гемосорбции" на изучаемые параметры.
-
Определить некоторые показания для гемосорбционного лечения у больных ИБС.
Научная новизна работы.
Нами впервые произведено исследование функциональной активности нейтрофилов у больных ИБС, протекающей на фоне гиперхолесте-ринемии (ГХС). Показано, что у больных с полигенной ГХС происходит повышение интенсивности стимулированной хемилюминесценции (ХЛ) нейтрофилов, зависимое от тяжести стенокардии, т.е. функционального класса (ФК). В то же время у больных семейной ГХС при любом ФК стенокардии показатели ХЛ нейтрофилов не отличались от значений у до-
норов. Однако, в отличии от клеток здоровых, нейтрофилы больных се мейной ГХС имели высокие показатели ХС/ФЛ индекса, что свидетель ствует о значительном накоплении холестерина в них.
Впервые изучено состояние АОС Цп-Тр у больных ИБС, устано влена зависимость её активности от тяжести стенокардии. На начальны: этапах заболевания (1-11 ФК) происходит повышение активности АОС, ] последующем защитные её свойства снижаются, что приводит к актива ции процессов ПОЛ в тканях и соответствует тяжелому течению стено кардии(Ш-1УФК).
Впервые изучено влияние гемосорбции на функциональную ак тивность нейтрофилов и АОС Цп-Тр у больных ИБС. Анализ выявлен ных изменений в сопоставлении с клинической эффективностью позво лил обнаружить новые механизмы положительного действия гемосорб ции у кардиологических больных. К ним относятся снижение исходам повышенной активности нейтрофилов у больных 111-1V ФК с полигенноі ГХС и повышение активности АОС Цп-Тр у больных с исходно низкимі значениями индекса Цп/Тр.
Впервые проведено сравнительное 'исследование с «плацебо гемосорбцией». Показано, что наблюдаемое при гемосорбции снижен» общего ХС, ХС ЛПОНП и ТГ обусловлено в основном действием гепа рина и гемодилюцией. Изменение же активности нейтрофилов и АОС Цп-Тр является эффектом самого угольного сорбента.
Практическая значимость работы.
Внедрение в клинику методов исследования функциональной ак тивности нейтрофилов и АОС Цп-Тр может быть полезным для уточне ния патогенетических механизмов развития заболевания у кардиологиче ских больных.
Выявленные различия в структурно-функциональных свойствам нейтрофилов у больных полигенной и семейной ГХС позволяют исполь
зовать показатели ХС/ФЛ индекса и стимулированной ХЛ нейтрофилов для проведения дифференциального диагноза семейной ГХС.
Изучение изменений активности нейтрофилов и АОС Цп-Тр после гемосорбции позволило определить показания к гемосорбционному лечению и критерии для оценки его эффективности. Гемосорбция показана при полигенной ГХС больным стенокардией 111-1V ФК, а также больным И ФК с исходно низким отношением ЦпЯр. С осторожностью надо назначать гемосорбцию больным с высоким индексом Цп/Тр. У больных семейной ГХС гемосорбция не может являться основным методом лечения, так как не обеспечивает адекватного снижения уровня ХС ЛПНП. Критериями для оценки эффективности гемосорбционного лечения может служить степень снижения интенсивности стимулированной ХЛ нейтрофилов и/или степень повышения индекса Цп/Тр,
Проведенное исследование делает выбор гемосорбционного лечения у больных ИБС патогенетически обоснованным, что позволяет улучшить его эффективность.
Внедрение результатов работы.
Результаты проведенного исследования используются в практической работе кардиологического отделения ГКБ N 6 и клиники госпитальной терапии им. А.А.Остроумова ММ А.
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась 1 июня 1996 г. на совместном заседании кафедры клинической фармакологии РГМУ, клинического отдела НИИ физико-химической медицины и лаборатории диагностики и терапии атеросклероза НИИ Биомедицинской химии РАМН. Диссертация рекомендована к защите.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на Всесоюзном симпозиуме «Реконструкция, стабилизация и репарация биомембран» (Благовещенск, 1991г.), на объединенных конференциях
клинического отдела НИИ физико-химической медицины и кафедрь клинической фармакологии РГМУ (1993, 1995 гг.), на конференции мо лодых ученых НИИ ФХМ (1992 и 1994 гг.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных ра боты.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 16! страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзо{ литературы, материал и методы исследования, результаты исследования заключение с обсуждением результатов), выводов, практических реко мендаций и списка литературы, который включает 114 отечественных і 134 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 23 таблица ми и 22 рисунками.