Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Обзор литературы 11
1.1 Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 и ее взаимодействие с рецептором-ЛНП 11
1.2 Концентрация пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 в плазме крови и регуляция ее экспрессии 16
1.3 Влияние медикаментозной терапии на уровень пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 19
1.4 Внепеченочные функции пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 21
1.5 Ультразвуковой метод в диагностике атеросклероза сонных артерий 22
1.6 Роль пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 в стратификации риска сердечнососудистых заболеваний 24
1.7 Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 Заключение 46
ГЛАВА II Материалы и методы 48
2.1 Материал исследования 49
2.2 Методы обследования 55
2.2.1 Ультразвуковой метод обследования сонных артерий 55
2.2.2 Биохимический метод обследования 57
2.3 Статистический анализ 59
ГЛАВА III Результаты 61
3.1 Клиническая характеристика пациентов 61
3.2 Сравнение концентрации пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 сыворотки крови у пациентов с гиперлипидемией и здоровых лиц 65
3.3 Связь уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 сыворотки крови с основными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений 71
3.4 Сравнение уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 сыворотки крови у пациентов, не находящихся на гиполипидемической терапии, и относящихся к категории очень высокого, высокого, умеренного и низкого риска развития сердечно-сосудистых осложнений 79
3.5 Связь уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 сыворотки крови с выраженностью атеросклероза сонных артерий у пациентов с гиперлипидемией 80
ГЛАВА IV Обсуждение результатов выводы практические рекомендации
Список литературы 97
- Концентрация пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 в плазме крови и регуляция ее экспрессии
- Ультразвуковой метод в диагностике атеросклероза сонных артерий
- Биохимический метод обследования
- Сравнение уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 сыворотки крови у пациентов, не находящихся на гиполипидемической терапии, и относящихся к категории очень высокого, высокого, умеренного и низкого риска развития сердечно-сосудистых осложнений
Концентрация пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 в плазме крови и регуляция ее экспрессии
PCSK9 является про-белком, относящимся к семейству сериновых протеаз. PCSK9 получил свое название благодаря отношению бактериального субтилизина с дрожжами Кексин и наличием девяти секреторных сериновых протеаз. Основные функции PCSK9 связаны с участием в липидном и углеводном обменах, в воспалительных реакциях и протеолетическом созревании секретируемых белков таких, как гормоны, цитокины, факторы роста и рецепторов на клеточной поверхности [6].
Первые данные о PCSK9 были получены в 2003г. Seidah и соавторами при скрининге гена, активирующегося при апоптозе нейронов. Этот ген, расположенный в локусе 1-й хромосомы рядом с локусами, ответственными за секрецию Р-ЛНП и ApoB, получил название протеин-конвертаза 1 (NARC-1) [6].
В то же время Abifadel с коллегами определили мутации в гене, кодирующем PCSK9, в двух французских семьях с аутосомно-доминантной формой семейной гиперхолестеринемии, у которых были исключены известные мутации генов Р-ЛНП и ApoB [13].
Несколько позже, в 2005г, были выявлены мутации, приводящие к снижению способности конвертазы разрушать Р-ЛНП и тем самым влияющие на риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) [14, 15]. Было установлено, что при мутациях Y142X и C679X в популяции афро-американцев уровень холестерина-ЛНП уменьшался на 28%, что приводило к снижению риска развития ИБС на 88%, в то время как мутации R46L у лиц европеоидной расы приводили к сокращению на 15% уровня холестерина-ЛНП, что вызывало снижение риска ИБС на 47% [15]. В дальнейшем связь между мутацией R46L и риском ИБС была тщательно изученa в трех независимых датских исследованиях [16]. В мета-анализах было показано, что мутации R46L приводили к уменьшению на 12% уровня холестерина-ЛНП и снижению риска ИБС на 28% [16].
В дальнейшем мутации в гене PCSK9 были зарегистрированы и у пациентов из других стран (США, штат Юта), Норвегии и Великобритании) [17-19].
Несмотря на то, что в настоящее время описан ряд мутаций в гене, кодирующем PCSK9, распространенность данных мутаций в популяции значительно ниже, чем распространенность дефектов в Р-ЛНП и апоВ [20].
PCSK9 сегодня является перспективной мишенью для исследований. В связи с этим банк мутаций постоянно дополняется и расширяется.
Семейство сериновых протеиназ, помимо PCSK9, включает в себя также PC1/3, PC2, фурин, PC4, PC5/6, PACE4, PC7, SKI-1/S1P. Гены, кодирующие эти протеазы, получили название соответственно Pcsk1, Pcsk2, Furin, Pcsk4, Pcsk5, Pcsk6, Pcsk7, Mbtps1 и PCSK9 (кодирует соответствующий про-белок). Все эти сериновые протеазы, кроме PCSK9, расщепляются самостоятельно на один или два основных остатка (PC1/3, PC2, фурин, PC4, PC5/6, PACE4, PC7) или на два неосновных остатка (SKI-1/S1P и PCSK9). Но только для расщепления PCSK9 необходим субстрат для ее активации [21].
PCSK9 кодируется геном, содержащим 12 экзонов и расположенным на хромосоме 1p32.3 [22]. PCSK9 секретируется в большей степени в печени, но его выработка происходит также в кишечнике, почках, легких, селезенке и клетках центральной нервной системы [23].
PCSK9 синтезируется в виде предшественника про-PCSK9. Про-PCSK9 - это белок, включающий 692 аминокислоты с молекулярной массой 72 кДа, состоящий из сигнального домена, N-концевого про-домена, каталитического домена, С-концевого цистеина и домена, богатого гистидином [24]. Синтез предшественника PCSK9 происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Связывание про-PCSK9 с Р-ЛНП способствует транспорту Р ЛНП из эндоплазмотического ретикулума в сторону комплекса Гольджи, где к Р-ЛНП присоединяются зрелые остатки углевода. Транспорт про PCSK9 к комплексу Гольджи зависит от наличия белка Sec24A. В аппарате Гольджи про-домен про-PCSK9 аутокаталитически отщепляется, но остается нековалентно связанным со зрелой PCSK9, помогая формированию PCSK9 и блокируя его каталическую активность. Связывание про-PCSK9 с Р-ЛНП способствует самостоятельному каталитическому расщеплению PCSK9 [25]. Некоторые мутации PCSK9 (например, замена аминокислот C678X или S462P) препятствуют высвобождению PCSK9 из эндоплазмотического ретикулума из-за потери части продомена [26-28].
Через аппарат Гольджи и транс-Гольджи, PCSK9 проходит совместно с белком сортилином [29]. У мышей с нокаутированным геном, кодирующем сортилин, концентрация PCSK9 в плазме уменьшается. Таким образом, можно предположить, что подобное взаимодействие «белок-белок» необходимо для клеточной секреции PCSK9 [29]. У здоровых людей уровень циркулирующего PCSK9 прямо коррелирует с уровнем в плазме сортилина [29]. Замена аминокислот S127R и D124G снижает секрецию PCSK9 в гепатоцитах и повышает внутриклеточную экспрессию PCSK9 [30]. Вероятнее всего, частичный протеолиз PCSK9 необходим для его клеточной секреции [31].
Главной функцией PCSK9 является связывание с Р-ЛНП на поверхности гепатоцита. PCSK9, разрушая Р-ЛНП, не позволяет ему рециркулировать из клетки к поверхности клеточной мембраны. Учитывая тот факт, что зрелые Р-ЛНП и PCSK9 находятся в комплексе Гольджи, вероятно процесс деградации Р-ЛНП с помощью PCSK9 протекает или начинается в комплексе Гольджи или в комплексе транс-Гольджи (Рис. 1Б) [7, 8, 9].
Ультразвуковой метод в диагностике атеросклероза сонных артерий
На первом этапе проводилось изучение анамнеза болезни и ознакомление с медицинской документацией, имевшейся у включенных пациентов. Далее проводился объективный осмотр с оценкой роста, массы тела, подсчет ИМТ (кг/м2), измерение АД (мм рт. ст.) и ЧСС (уд/мин). Для измерения массы тела применялись напольные медицинские электронные весы ВЭМ-150 «Масса-К» (Россия). Для оценки роста использовался ростомер (точность 1 см). ИМТ определяли по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м). АД измерялось после десятиминутного отдыха в сидячем положении 3 раза через каждые 5 минут механическим тонометром (модель CS Medica CS-105, Китай). В анализ включалось среднее из 3 измерений. Диагноз АГ устанавливался, когда фиксировалось АД 140/90 мм рт. ст., либо имелось указание на повышение АД и диагноз АГ по данным выписок из медицинских учреждений, а также когда был зафиксирован прием гипотензивных препаратов.
После проведения сбора анамнеза и объективного осмотра пациентам, не имеющим критериев исключения, выполнялось обследование в рамках протокола с подписанием информированного согласия.
Исследование брахиоцефальных артерий проводилось в лаборатории ультразвуковых методов исследования ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Ультразвуковое исследование выполнялось в положении обследованных лиц лежа на спине с использованием ультразвуковой системы iU-22 (Phillips), оборудованной линейным датчиком 9-3 МГц. Датчик устанавливался выше уровня ключицы, в месте расположения общей сонной артерии (ОСА), затем перемещали краниально до бифуркации, и далее – до внутренней сонной артерии (ВСА). Все измерения выполняли в диастолу (во время исследования регистрировалась электрокардиограмма). Исследование проводили в В-режиме сканирования, с использованием цветового картирования потока в энергетическом и скоростных режимах, спектра допплеровского сдвига частот.
Атеросклеротической бляшкой считалась фокальное утолщение внутренней стенки артерии, выступающее в просвет сосуда как минимум на 0,5 мм от величины окружающей ТКИМ, или на величину более чем на 50% от величины окружающей ТКИМ или любое измерение ТКИМ более чем 1,5 мм [99].
Степень стенозирования сонных артерий определяли в области мaксимaльного сужения просвета сосуда атеросклеротический бляшкой в попeрeчном сeчeнии с использованием критериев ECST (процент стеноза вычислялся по формуле – (исходный диаметр артерии в месте стеноза / диаметр просвета артерии в месте стеноза) х 100%) [159]. Для проведения статистического анализа учитывалось максимальное значение (%) стеноза в бассейне сонных артерий.
Наличие АСБ оценивали на восьми участках каротидного бассейна: в средней и дистальной трети обеих общих сонных артерий (ОСА), обеих бифуркаций ОСА, а так же в устье обеих внутренних сонных артерий (ВСА). Общее количество АСБ считалось как суммарное число всех бляшек в данных 8 сегментах сонных артерий. Измерение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий.
ТКИМ измерялся в автоматическом режиме с синхронизацией с электрокардиограммой. Измерения производили с использованием расширенного модуля количественной оценки 2D изображений QLab (Philips). Проводилось вычисление ТКИМ дальней от датчика стенки артерии (расстояние между просветом сосуда и адвентицией с обеих сторон в продольном сечении). Величину ТКИМ определяли с обеих сторон в продольном сечении задней стенки артерии в дистальной трети ОСА на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации. Записывалось максимальное значение ТКИМ, вычисленное при шести последовательных одномоментых измерениях (трех измерений прямым доступом, трех – латеральным с обеих сторон) [160]. Среднюю ТКИМ рассчитывали, как полусумму ТКИМ правой и ТКИМ левой ОСА.
Плановые результаты анализов крови (ОХ, холестерин-ЛНП, ТГ, холестерин-ЛВП) определялись в лаборатории «Инвитро» с использованием стандартных лабораторных методик. Забор образца венозной крови для биохимических исследований (для определения уровней ЛП(а), PCSK9) производили однократно из локтевой вены утром натощак после 12-часового голодания в пробирку S-monovette 4,9 мл с активатором свертывания. После забора, кровь находилась при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем центрифугировалась в течение 15 минут при 1000 х g на аппарате Центрифуга ЕВА-20 (Производитель: Hettich-Zentrifugen (Германия), 2013г).
Биохимический метод обследования
PCSK9 играет одну из главных ролей в деградации Р-ЛНП, непосредственно изменяя концентрацию холестерина-ЛНП. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику нового класса гиполипидемических препаратов – моноклональных антител к PCSK9 (ингибиторы PCSK9), работы по изучению роли PCSK9 в качестве потенциального маркера формировании атеросклероза немногочисленны. Целью нашего исследования явилось изучение содержания PCSK9 в сыворотке лиц с гиперлипидемией, оценка его влияния на показатели липидного профиля, а так же определение его вклада в выраженность атеросклероза сонных артерий. Нами было проверено суждение о роли PCSK9 как самостоятельного и независимого маркера сердечнососудистых осложнений у лиц с повышенным уровнем холестерина.
В результате проведенного исследования после анализа лабораторных и инструментальных данных лиц с гиперхолестеринемией, не получено доказательств того, что уровень PCSK9 находится под влиянием или влияет на спектр традиционных факторов риска сердечнососудистых осложнений (статуса курения, ИМТ, артериального давления, уровня ЛП(а), и категория риска развития сердечно-сосудистых осложнений). В группе лиц, принимающих статины, выявлена умеренная корреляция PCSK9 с ТГ (r=0,31, p=0,01) и отрицательная слабая корреляция с ЛВП (r = -0,27, p = 0,02). Слабая корреляция с возрастом наблюдалась лишь в группе статин-наивных пациентов (r = 0,19, p = 0,02). Интерес представляют данные гендерных различий уровня PCSK9 – у мужчин наблюдаются несколько более высокие концентрации конвертазы как у лиц, находящихся на терапии статинами, так и у здоровых добровольцев. Однако эти данные недостоверны (р = 0,9 и р = 0,3 соответственно). Значительные различия по гендерному принципу выявлены в группе пациентов, не принимающих статины (р = 0,001). В данной группе выявленная корреляция имеет обратную зависимость – у женщин содержание в крови PCSK9 выше, чем у мужчин. Притом, у женщин в менопаузе значение выше, чем в период половой зрелости (р = 0,02).
Нами не было выявлено достоверных различий между уровнем PCSK9 и максимальным процентом стеноза, величиной ТКИМ, а так же концентрация PCSK9 не отличалась у лиц, имеющих АСБ и без АСБ-поражения и не зависит от количества бляшек.
Влияние статинов на концентрацию PCSK9
В рамках обсуждения полученных результатов, прежде всего, следует обратить внимание на факт повышения уровня PCSK9 крови на фоне терапии статинами - уровень PCSK9 был достоверно выше в группе лиц, принимающих терапию статинами, чем у лиц с гиперлипидемией, но не находящихся на гиполипидемической терапии (р 0,0001) и выше, чем у здоровых добровольцев (р = 0,0006).
Данный факт сообщался ранее, и описан в исследованиях ученых во главе с J. Mayne и др, H.E. Careskey и др [87, 83]. В связи с этим в настоящее время все исследования, направленные на изучение PCSK9, предполагают обязательное деление пациентов на группы в зависимости от принимаемой гиполипидемической терапии.
Статины на сегодняшний день являются единственным классом лекарственных препаратов, достоверно снижающих уровень липидов и имеющих класс доказательности 1А. Статины впервые были открыты в 1970-х гг. японскими учеными А. Эндо и М. Курода [163] и к настоящему времени их вклад в метаболизм холестерина достаточно хорошо изучен.
Известно, что статины, снижая концентрацию холестерина, активируют SREBP-2. Данный регуляторный белок в свою очередь индуцирует экспрессию Р-ЛНП. Однако в многочисленных исследованиях установлено, что что усиление синтеза SREBP-2 статинами приводит не только к увеличению выработки Р-ЛНП, но и способствует усилению продукции PCSK9 [63, 83, 164, 165, 166].
Таким образом, статины, увеличивая количество Р-ЛНП, одномоментно активируют пропротеин конвертазу, способствующую их деградации. Это объясняет тот факт, что даже на максимальных дозах не происходит максимально возможного снижения уровня холестерина. По данным опубликованных обзоров, выработка PCSK9 рассматривается как регулирующий механизм, целью которого является предотвращение чрезмерного потребления холестерина [167, 168].
Если же возникают мутации, приводящие к потере способности продуцировать PCSK9 (так называемые loss-of-function-мутации) [169] или же при намеренном удалении гена, кодирующего продукцию пропротеин конвертазы, в исследованиях на мышах [164], а так же при использовании моноклональных антител, отмечается достоверно более выраженное снижение холестерина на фоне приема статинов.
Известно, что аторвастатин оказывает влияние на PCSK9 уже через 24 часа [82]. На сегодняшний день, несмотря на то, что известно повышение уровня PCSK9 на фоне терапии статинами, нет работ, изучающих степень увеличения концентрации изучаемого пробелка в зависимости от дозы и вида статина.
В нашей работе так же были проанализированы концентрации PCSK9 в зависимости от дозы аторвастатина (10, 20 и 80 мг). При статистическом анализе в данных подгруппах не выявлено статистически значимых различий (р = 0,84). Однако наши данные не согласуются с выводами Y.L. Guo и коллег, у которых на терапии аторвастатином 20 мг наблюдалось достоверно более высокое повышение PCSK9, чем на терапии аторвастатином 10 мг (p = 0,009 через 4 недели терапии и p = 0,002 через 8 недель терапии) [82]. Однако в нашем исследовании все пациенты группы лиц на гиполипидемической терапии на момент включения в исследование находились на терапии аторвастатином более 8 недель и значения концентраций различных доз не имело статистически значимых различий.
Кроме того, в нашей работе впервые было проведено изучение влияния розувастатина на концентрацию PCSK9. Однако аналогично влиянию аторвастатина, влияние различных доз розувастатина (10, 20 и 40 мг/сут) не выявил статистических различий повышения уровня PCSK9 (р = 0,31). Также впервые нами был проведен статистический анализ концентраций PCSK9 в подгруппах на терапии аторвастатином и розувастатином. При сравнении подгрупп в общем, без разделения на дозы, розувастатин продемонстрировал достоверно более существенное повышение PCSK9, чем аторвастатин (р = 0,05). Однако при сравнении подгрупп эквивалентных доз статинов (аторвастатин 20 мг = розувастатин 10 мг, аторвастатин 80 мг = розувастатин 40 мг) статистически значимость связи терялась (р = 0,36, р = 0,39 соответственно).
Таким образом, полученные данные показывают отсутствие достоверных различий влияния различных доз и видов статинов на увеличение содержания PCSK9 в крови. В связи с этим, при проведении статистического анализа, группа лиц, находящихся на терапии статинами оценивалась комплексно, без разделений на принимаемые препараты или доз.
Сравнение уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 сыворотки крови у пациентов, не находящихся на гиполипидемической терапии, и относящихся к категории очень высокого, высокого, умеренного и низкого риска развития сердечно-сосудистых осложнений
В имеющихся работах сообщается, что метаболизм холестерина изменяется при старении организма. При длительном наблюдении и оценки динамики уровня холестерина-ЛНП у лиц в возрасте от 20 до 60 лет выявлено его увеличение на 40% от исходного [181].
При старении организма изменяется гормональный фон, который оказывает значительное влияние на метаболизм холестерина. Доказано, что изменения концентрации эстрагенов и андрогенов влияют на обмен холестерина путем воздействия на Р-ЛНП. Уменьшение выработки эстрагенов и увеличение андрогенов приводит к уменьшению выработки Р-ЛНП и, как следствие, увеличению холестерина ЛНП [182, 183].
Учитывая этот факт, а так же принимая во внимание одинаковый путь экспрессии Р-ЛНП и PCSK9, можно сделать вывод о влиянии эстрогенов и андрогенов и на конвертазу [53].
Вероятно, влиянием гормонального фона объясняются полученные нами при статистическом анализе достоверно более высокие уровни PCSK9 у женщин. Аналогично исследованию, проведенному группой ученых во главе с S.G. Lakoski, мы разделили группу женщин на подгруппы - до 50 лет (период половой зрелости) и старше 50 лет (менопаузальный период). Выявлено, что концентрация PCSK9 выше у женщин старше 50 лет, чем у женщин более молодого возраста [53].
При анализе по гендерному признаку, схожие результаты были опубликованы и в работах S.G. Lakoski [53].
В группе лиц, принимающих статины, не выявлено существенных различий ни от возраста, ни от пола. Полученные результаты, вероятно, объясняются влиянием статинов, изменяющих концентрацию пропротеин конвертазы.
Факторы, влияющие на выработку PCSK9, ассоциированы с гомеостазом холестерина-ЛНП. Учитывая это, степень влияния на риски возникновения сердечно-сосудистых осложнений до конца не изучена. Значительный разброс концентрации PCSK9 как в нашем, так и с зарубежных исследованиях, а так же отсутствие достоверных различий содержания конвертазы у статин-наивных лиц имеющих гиперхолестеринемию и здоровых добровольцев, не позволяют определить референсные значения изучаемого пробелка и высказывает предположение о повышение холестерина вследствие более высоких концентрация конвертазы.
В исследовании когорты здоровых лиц PCSK9 так же не проявил себя как предиктор риска в первичной профилактике [116].
Если предположить, что более высокий уровень PCSK9 является наиболее прогностически неблагоприятным фактором, усугубляющим риск развития сердечно-сосудистых осложнений, то встает вопрос о лицах принимающих статины. В 2014 г. группой ученых во главе с C. Werner опубликована статья с результатами исследования, проведенного в группе лиц со стабильной ишемической болезнью сердца, находящихся на терапии статинами. В результатах исследования описана слабая связь PCSK9 с сердечно-сосудистым риском у данной категории пациентов. Однако этот эффект перестает быть достоверным после поправки на уровень триглицеридов [119].
Статья же амстердамских ученых во главе с R. Huijgen, сообщавшая о достоверной связи повышения уровня PCSK9 у лиц на статинах с риском сосудистых осложнений, вскоре после выхода была отозвана авторами [184]. Связь уровня PCSK9 с выраженностью атеросклероза сонных артериях Проведенные несколькими годами ранее многочисленные проспективные исследования продемонстрировали важную роль ТКИМ как самостоятельного маркера атеросклероза и прогностического фактора риска ишемической болезни сердца [185, 111]. Основными факторами, влияющими на ТКИМ, являются возраст, АД, курение, резистентность к инсулину и холестерин в плазме [186, 187]. Учитывая механизм непосредственного влияния PCSK9 на концентрацию холестерина-ЛНП через Р-ЛНП, мы предполагали дальнейшее его использование в качестве биомаркера в предсказании ССЗ.
Принимая во внимание, что гиперлипидемия является ведущим фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза [1], особый интерес в нашей работе имело проведение дуплексного сканирования сонных артерий с определением ТКИМ и выявление связи наличия атеросклероза с уровнем PCSK9.
В ходе нашего исследования не было выявлено достоверных различий между уровнем PCSK9 и величиной ТКИМ, максимальным процентом стеноза. Концентрация пропротеин конвертазы не отличалась у лиц, имеющих АСБ и не имеющих и не зависит от количества бляшек.
Особенностью нашего исследования, отличающего его от предыдущих исследований коллег, являлась выборка пациентов. В предыдущих исследованиях связь PCSK9 и атеросклероза сонных артерий изучалась у лиц, имеющих различные уровни липидного профиля. И первое исследование, проведенное C.J. Lee и коллегами исключительно на пациентах с гипертонической болезнью, продемонстрировало, что уровни PCSK9 в сыворотке крови связаны с ТКИМ у пациентов с гипертонической болезнью. Эти же ученые предприняли попытку выявления связи между PCSK9 и количеством и выраженностью атеросклеротических бляшек. Однако связь между PCSK9 и бляшками не наблюдалась во всех исследуемых группах [117].
В исследованиях S.H. Yang и коллег было обнаружено, что уровень PCSK9 коррелировал с ТКИМ у лиц, имеющих гипертонию в анамнезе (что согласовывалось с предыдущим исследованием C.J. Lee и коллег [117]) [118]. Однако после поправки на возраст и пол, положительные ассоциации отсутствовали. Аналогичные результаты наблюдались и в исследовании Y.M. Zhu и коллег, которые так же сообщали о связи PCSK9 со средним значением ТКИМ (=0,073, р=0,005), но не показал себя независимым предиктором увеличения ТКИМ в ретроспективных моделях обратного множественного регрессирования в когорте, состоящей из 1527 мужчин среднего возраста, не страдающих сосудистыми заболеваниями. Тем не менее, в когорте от Y.M. Zhu и коллег, 26% участников были пациентами с гипертонией и 8% были на терапии статинами [112]. При исследование 1527 здоровых мужчин, Y.M. Zhu и коллеги так же не обнаружили корреляции между концентрацией PCSK9 и ТКИМ.
Таким образом, даже имея изначально разные группы по значению липидного профиля, наши данные согласуются с результатами других ученых - Y.M. Zhu и S.H. Yang – по результатам которых концентрация PCSK9 не показала себя как независимый предиктор изменений ТКИМ [112, 118].