Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы.
I. Патогенетические взаимосвязи особенностей личности и психических расстройств с ишемической болезнью сердца. 11
1. Связь психологических черт личности и психических расстройств с поведением 12
1.1 Приверженность к здоровому образу жизни 12
1.2 Приверженность к лечению
2. Связь психологических черт личности и психических расстройств с артериальной гипертензией. 15
3. Связь психологических черт личности и психических расстройств с вегетативной нервной системой 17
4. Связь психологических черт личности и психических расстройств с повышенным тромбообразованием 20
5. Связь психологических черт личности и психических расстройств с иммунной системой 22
6. Генетическая предрасположенность к определенному типу поведения. Генетическая обусловленность психологических черт. Связь полиморфизмов генов серотониновой системы с ишемической болезнью сердца. 26
II. Взаимосвязи особенностей личности и психических расстройств с
клинической картиной ишемической болезни сердца 34
III. Заключение 38
Глава II. Материалы и методы обследования пациентов .
1. Объект исследования 40
2. Обследование пациентов
2.1 Этапы обследования пациентов 42
2.2 Патопсихологические и психометрические методы обследования пациентов 42
2.3 Методика генетического типирования по генам нейромедиаторов и системы свертывания крови 44
3. Статистическая обработка результатов 45
Глава III. Результаты собственных наблюдений
1. Распространенность полиморфизмов генов серотониновой системы у пациентов с ИБС 46
2. Ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с факторами риска ИБС 47
3. Ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с психологическими характеристиками и выраженностью депрессивной симптоматики пациентов 49
4. Корреляции психологических характеристик с нозологической формой ИБС и возрастом дебюта ИБС 53
5. Корреляции психологических характеристик с возрастом дебюта ИБС при учёте полиморфизма генов серотониновой системы 59
Глава IV. Обсуждение полученных результатов
1. Обсуждение результатов, полученных в разделе «распространенность полиморфизмов генов серотониновой системы у пациентов с ИБС» 67
2. Обсуждение результатов, полученных в разделе «ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с факторами риска ИБС» 68
3. Обсуждение результатов, полученных в разделе «ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с психологическими характеристиками и выраженностью депрессивной симптоматики пациентов » 70
4. Обсуждение результатов, полученных в разделе «корреляции психологических характеристик с нозологической формой ИБС и возрастом дебюта ИБС» 71
5. Обсуждение результатов, полученных в разделе «корреляции психологических характеристик с возрастом дебюта ИБС при учёте полиморфизма генов серотониновой системы» 77
6. Выводы 81
Практические рекомендации 82
Список сокращений 84
Список литературы 86
- Приверженность к здоровому образу жизни
- Патопсихологические и психометрические методы обследования пациентов
- Ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с психологическими характеристиками и выраженностью депрессивной симптоматики пациентов
- Обсуждение результатов, полученных в разделе «ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с психологическими характеристиками и выраженностью депрессивной симптоматики пациентов »
Приверженность к здоровому образу жизни
Уровень комплаентности прямо пропорционален уровню психического здоровья [201]. Установлено, что пациенты с депрессией хуже придерживаются назначенной терапии [51]. Исследование по изучению степени контроля артериального давления показало, что пациентам с высокими балами по шкалам депрессия, гнев, импульсивность и стресс не удается должным образом контролировать артериальную гипертензию [217].
Интересная находка выявлена в работе по изучению последствий ИБС и выполнения предписаний врача. Помимо того, что лица, не придерживающиеся назначенной терапии, в большей степени подвержены стрессу и депрессии, был выявлен тот факт, что пациенты, соблюдающие терапию, но принимающие плацебо, имеют меньше симптомов ИБС и летальных исходов. Это дало право сказать, что лица, обладающие такой чертой личности, как добросовестность, более привержены к лечению и, как следствие, обладают большей продолжительностью жизни [102, 186, 279]. 2. Связь психологических черт личности и психических расстройств с артериальной гипертензией.
Артериальная гипертензия является фактором, способствующим развитию ишемической болезни сердца. В настоящий момент определены следующие психологические характеристики личности, связанные с повышением артериального давления.
Известно, что такие состояния, как тревога, гнев и депрессия являются факторами риска развития артериальной гипертензии [151, 211]. При этом уровень гнева, по всей вероятности, пропорционален тяжести артериальной гипертензии, однако, исследования по данному вопросу не дают однозначного ответа [151].
Из последних исследований, касающихся артериальной гипертензии, враждебности и гнева, известно, что пациенты с нелеченной эссенциальной гипертензией и завышенными экстрапунитивными реакциями (вид психологического реагирования на конфликтную ситуацию, характеризующийся обвинением другого участника конфликта и вымещением на него таких негативных эмоций, как гнев, враждебность) показывают хорошее снижение артериального давления в ночное время суток [76].
Помимо этого, у мужчин с повышенной враждебностью выявлен более сильный кардиоваскулярный ответ на такой вид психологического стресса, как решение задач с анаграммами. У этой группы мужчин зарегистрированы более высокие значения: артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) во время стресса, высокие значения потоков через клапаны сердца и высокие значения сосудистой резистентности, а также регистрировался удлиненный восстановительный период. Стресс индуцированная кардиоваскулярная гиперреактивность была ассоциирована с нарастанием негативного аффекта, то есть гнева [248]. На сегодняшний день не существует единой точки зрения по поводу роли повышенного уровня гнева в патогенезе развития артериальной гипертензии. Это происходит из-за того, что некоторые исследования не подтверждают, что отличительной чертой пациентов с артериальной гипертензией является гнев. С другой стороны, эти же исследования говорят о том, что у этих пациентов высокие уровни тревоги, депрессии и стресса [95]. При этом полагают, что депрессия является наиболее значимой психологической переменной, влияющей на развитие артериальной гипертензии [95].
В развитии артериальной гипертензии у лиц с высоким уровнем тревоги [269] и депрессии [268] существенное влияние может оказывать снижение барорефлекторного контроля, которое также наблюдается и во время стрессового воздействия. Как было показано, во время стресса активируется определенные участки головного мозга, участвующих в регуляции как вегетативной нервной системы, так и в контроле сердечно-сосудистого тонуса [98].
Не удивительно, что большое количество стрессорных воздействий на работе (высокие требования и низкая свобода в принятии самостоятельных решений) связаны с повышением артериального давления [223, 256]. Более того, при уменьшении стресса на работе, происходит снижение артериального давления [224].
Обзор литературы 2008 года с выполненным в нем мета-анализом 729 исследований заключил, что враждебность и агрессия связаны с увеличенной кардиоваскулярной стресс-реактивностью (реакцией частоты сердечных сокращений и артериального давления), а вот тревога, нейротизм и негативный аффект связаны со сниженной кардиоваскулярной реактивностью и длительным периодом сердечно-сосудистого восстановления после стресса [56].
Патопсихологические и психометрические методы обследования пациентов
Тревожные и депрессивные расстройства являются сопутствующими заболеваниями ИБС [122, 139]. Однако есть данные, что депрессивное расстройство сильнее связано с ранним началом ИБС, чем с заболеванием ИБС в более позднем возрасте [18, 122]. Более того, последние две крупные работы обнаружили, что тревожные расстройства в большей степени ассоциированы с ИБС [122, 139].
Исследование, выполненное в Нидерландах, показало, что, тревожные расстройства сильнее ассоциированы с болью кардио-респираторной этиологии, чем с болью желудочно-кишечной или скелетно-мышечной [78]. Уровень тревоги (краткий опросник STAI) положительно коррелировал с частотой эпизодов стенокардии напряжения (в том числе ночной стенокардии), частотой использования нитроглицерина и уровнем одышки [212]. Кроме того, пациенты с недавней историей стенокардии напряжения в анамнезе демонстрировали более высокие баллы по шкалам личностной тревоги, нейротизма, депрессии, а также высокие уровни мышечного напряжения, в отличие от пациентов без эпизодов стенокардии [132]. Более того, пациенты с положительным результатом нагрузочного теста, так же набрали высокие баллы по шкалам тревога и депрессия [132]. Постоянная боль в груди, оцененная с помощью опросника «оценка синдрома ишемии у женщин» (WISE), была связана с увеличением частоты нефатальных инфарктов миокарда, инсультов, сердечной недостаточности и смертельных исходов ИБС, а также сочеталась с высокими баллами депрессии и тревоги в течение 6-ти летнего периода наблюдения [107].
Как мы уже говорили, тревожные и депрессивные расстройства ассоциированы с повышенным риском острого инфаркта миокарда [14, 21, 74, 114, 126, 210, 257]. Однако при исключении лиц с хроническими заболеваниями, риск перенести острый инфаркт миокарда при наличии депрессивного расстройства значительно снижается, а через 5 лет наблюдения повышенный риск перенести инфаркт миокарда регистрировался только на уровне тенденции [105]. Результаты одного исследования показывают, что уровень депрессии является значимым предиктором сердечно-сосудистых событий у женщин с низкими баллами тревоги (опросник STAI), но теряет свою предсказывающую способность среди женщин с высокими баллами тревожности [213].
На сегодняшний день не доказано, какой эффект оказывает тревога на сердечно-сосудистые заболевания, так как множество исследований не получают однозначного результата. Возможно, одной из причин данных разногласий является применение разных опросников для измерения тревожных и депрессивных расстройств.
Ряд исследователей обнаружили обратно пропорциональную зависимость между уровнем тревоги и сердечно-сосудистыми событиями [162, 174], а также, тот факт, что исход заболевания зависит не только от уровня тревоги, но и от нозологической формы ИБС [162]. У пациентов с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда в анамнезе тревога была значимым предиктором лучшей выживаемости [162], а у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, благоприятное воздействие тревоги не регистрировалось [162]. Более того, в подгруппе пациентов, перенесших инфаркт миокарда и обладающих низкой фракцией выброса левого желудочка, увеличение уровня тревоги было связано с повышенной смертностью [162]. Кроме этого, были выявлены тенденции обратной корреляции тревоги (р=0,17) и депрессии (р=0,1) с кальцификацией коронарных артерий на электронной компьютерной томографии и значительный достоверный результат обратной корреляции баллов по шкале соматизации ( PRIME-MD) с кальцификацией коронарных артерий у лиц в возрасте 39-45 лет (р= 0,001) [183]. При исследовании женщин с фобическим тревожным расстройством была обнаружена тенденция к снижению риска нефатального инфаркта миокарда при использовании статистической многофакторной модели (р=0,07) [14], однако это же исследование показало, что фобическое тревожное расстройство является фактором риска летального исхода ИБС [14]. В исследовании HUNT2 установили, что симптомы тревоги у лиц, не страдающих ишемической болезнью сердца, являются фактором риска острого инфаркта миокарда в будущем [105]. Еще одно крупное исследование, проведенное в Швеции, показало, что наличие тревожных расстройств в молодом возрасте также является предиктором высокой заболеваемости ишемической болезнью сердца, в том числе инфарктом миокарда [115].
Мета-анализ, выполненный в 2010 году, установил, что тревожные лица в большей степени подвержены риску смертельного исхода ИБС, в то время как связь тревоги с нефатальным инфарктом миокарда не достигла достоверного значения (p=0.18) [207].
Как мы уже говорили, нет единой договоренности о применении диагностических опросников для определения тревожных расстройств. В крупных исследованиях, как правило, используются краткие опросники определения уровня тревоги. Особое внимание хотелось бы уделить опроснику тревоги Спилберга, который позволяет дифференцированно измерять тревожность и как личностное свойство (личностная тревога), проявляющееся в повседневной жизни и в стандартных ситуациях, и как состояние индивида в настоящий момент, связанное с текущей угрожающей ситуацией (ситуационная тревожность). Данный вопрос интересен, так как ряд исследований получил некие различия по данным видам тревожности [15, 108, 264].
Ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с психологическими характеристиками и выраженностью депрессивной симптоматики пациентов
Обсуждение результатов, полученных в разделе «распрастраненность полиморфизмов генов серотониновой системы у пациентов с ИБС». В данной диссертационной работе был выявлен дисбаланс частот генотипов АG и GG генов серотонинового рецептора 5-HT2A с частой данных генотипов у здоровых лиц в европеской популяции. По генотипу АА гена серотонинового рецептора 5-HT2A, а так же по генотипам гена серотонинового транспортера (SERT) мы получили схожие значения (различие менее 4%). Этот дисбаланс может быть объяснен как повышенной или сниженной встречаемостью данных генотипов при заболевании ИБС, так и популяционным различием. Дальнейшее изучение данного вопроса требует наличия группы контроля, в которой пациенты будут здоровы и будут набраны в этой же популяции.
Обсуждение результатов, полученных в разделе «ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с факторами риска ИБС»
В нашей работе было установлено, что генотипы серотонинового рецептора 5-HT2A и гена серотонинового транспортера (SERT) не связаны с факторами риска ИБС, за исключением пациентов с генотипом LL гена серотонинового транспортера (SERT). Пациенты с генотипом LL показали большую распространенность привычки курить по сравнению с пациентами с генотипом SS того же гена. Наши результаты согласуются с мировыми данными, которые свитетельствуют, что генотип LL в большей степени связан с курением [20, 111, 138], а так же что пациенты с генотипом SS менее подвержены данной привычке и легче отказываются от нее [111], что так же подтверждается результатом, полученным в нашем исследовании.
На уровне тенденции в нашем исследовании определяется, что пациенты с генотипом SS гена серотонинового транспортера чаще злоупотребляют алкоголем, в сравнении с пациентами с генотипом SL, что отчасти согласуется с мировыми данными. По данным двух крупных мета-анализов S аллель умеренно ассоциирован с алкогольной зависимостью [109].
По гену серотонинового рецептора 5-HT2A (A-1438G), мы не получили значимых различий за исключением того, что пациенты с генотипом АА имели меньший стаж курения и легче отказывались от употребления сигарет в сравнении с генотипом AG и GG. Выявленная нами особенность согласуется с результатом исследования Ramos E.S. и его коллег, утверждающих, что полиморфизмы гена серотонинового рецептора 5-HT2A (A-1438G) не отвечают за распрастраненность привычки курить, однако полиморфизмы данного гена участвует в поддержании этой привычки [202]. К сожалению, слабой стороной нашего исследования является тот факт, что данные о статусе курения были получены только в результате опроса пациентов. Мы не проводили дополнительных исследований на подтверждение или опровержение полученных нами данных в результате опроса пациентов. Suwazono Y. с коллегами, как и мы в нашем исследовании, не обнаружили связи полиморфизмов гена серотонинового рецептора 5-HT2A (A-1438G) с факторами риска ИБС, однако проспективное пятилетнеее наблюдение за японскими рабочими показало, что присутствие G аллеля препятствует развитию целого ряда сердечно-сосудистых и метаболических расстройств [252].
Полиморфизм T102C гена 5-HT2A находится в практически полном неравновесном сцеплении с генотипами полиморфизма А-1438G, то есть аллель А (А-1438G) сцеплен с аллелем Т (T102C) и соответственно аллель G (А-1438G) c аллелем С (T102C) [153, 191, 214, 241]. В связи с этим, наш результат не согласуется с данными, полученными Choi J.H. и его коллегами, которые обнаружили, что у населения корейского полуострова генотип СС гена 5-HT2A (Т102С) связан с низким уровнем общего холестерина и липопротеинов высокой плотности, в сравнении с другими генотипами данного одиночного нуклеотидного полиморфизма [57].
Таким образом, из нашего исследования можно сделать вывод, что результат, полученный нами в задаче номер 1, а имменно, что пациенты с генотипом АА гена 5-HT2A (А-1438G) демонстрируют более ранний возраст дебюта ИБС с инфаркта миокарда, не связан с «традиционными» факторами риска ИБС. Обсуждение результатов, полученных в разделе «ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с психологическими характеристиками и выраженностью депрессивной симптоматики пациентов».
Мы обнаружили, что пациенты с генотипом АА гена 5-HT2A имеют меньший уровень депрессии по шкале Гамильтона, в сравнении с генотипом AG. А также на уровне тенденций определялись различия этих генотипов, по уровню личностной тревоги и экстраверсии: у генотипа АА уровень личностной тревоги был меньше в сравнении с генотипом АG; балы по экстраверсии были выше в группе генотипа АА.
Несмотря на большую популярность гена серотонинового рецептора типа 2A в молекулярно-генетических исследованиях, большое количество работ показывают противоречивые и неоднозначные результаты.
Активность 5-HT2A рецептора в головном мозге связана со стрессом и тревогой [53, 73], однако опыт выполненный на крысах, показывает, что действие серотонина на 5-HT2A рецепторы оказывает анксиолитическое действие [169, 238], такой же эффект показывают некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина [53].
Помимо участия в формировании реакции избегания опасности, рецептор 5-HT2A был ассоциирован с депрессивной симптоматикой. Некоторые исследования обнаружили, связь С аллеля 5-HT2A (T102C) с большим депрессивным расстройством [71], особенно у больных с суицидальными идеями [71, 99], а так же, что сезонный характер большой депрессии наблюдается в 7 раз чаще в группе С аллеля [19]. Однако, ряд исследований отвергают эти взаимодействия [120, 133, 165, 184, 259]. Мета-анализ, выполненный в 2013 году, не подтвердил связь полифоризма 1438A/G гена 5-HT2A с повышенным риском развития клинической депрессии, однако указал, что анализ чувствительности указывает на нестабильность результатов, и требуются дополнительное изучение данного вопроса [118].
Имеется множество сведений о том, что рецептор 5-HT2A участвует в формировании агрессивно-импульсивных черт [16, 99, 147, 161, 180, 192, 193, 209, 215, 221, 226, 240]. Хотя, также существуют исследования, которую эту связь не обнаружили [29, 63]. Импульсивность определяется как многоплановое понятие, которое включает в себя отказ ингибирования ответной реакции, поиск новизны, и неспособность задержать состояние удовлетворения [27].
Так же известно, что черта характера «смелость» положительно коррелирует с баллами шкалы экстраверсии [77, 171] и обратно пропорционально коррелирует с баллами личностной тревоги [171]. Кроме того, одна из работ, рассматривающая межгенное взаимодействие, выявила, что сочетание генотипов А1+ гена DRD2/ANKK1 и АA гена HTR2A (А-1438G) связано с превышающие нормативные показатели значения по шкале H (смелость) теста Кеттелла в сравнении с сочетанием аллелей A1- или A1+ гена DRD2/ANKK1 с генотипом G/G HTR2A [2].
Обсуждение результатов, полученных в разделе «ассоциаций полиморфизма генов серотониновой системы с психологическими характеристиками и выраженностью депрессивной симптоматики пациентов »
Наши результаты не согласуются с данными полученными Coto E. и его коллегами [62], которые не нашли связь между полиморфизмами гена 5 HT2A (T102C) с возрастом начала первого инфаркта миокарда (полиморфизм T102C находится практически в полном неравновесном сцеплении с генотипами полиморфизма А-1438G [153, 191, 214, 241]). Однако, в работе Coto E. исследователи анализировали сам факт наличия первого инфаркта миокарда, без учета нозологической формы, с которой началась ИБС. В нашем исследовании, как мы видим, статистическая достоверность достигает больших значений, если мы учитываем форму, с которой дебютировала ИБС.
В главе, обсуждаемой раннее, мы отмечали, что в нашем исследовании лица, у которых заболевание ИБС начиналось со стенокардии напряжения, набирали большее количество балов по шкале личностная тревога, по сравнению с пациентами у которых ИБС дебютировали с инфаркта миокарда [4]. Это означает, что показатели личностной тревоги в значительной степени взаимозависимы с формой заболевания ИБС. С другой стороны, из полученных в данном исследовании результатов следует, что для пациентов с генотипом АА характерна значительная положительная корреляция личностной тревоги с возрастом дебюта заболевания.
На наш взгляд, данное явление может быть опосредовано несколькими механизмами. Известно, что острая блокада 5-НТ2А рецепторов кетансерином делала участников исследования в большей мере склонными к рискованному поведению [147]. Блокада 5-НТ2А рецепторов влияет на выбор поведения с точки зрения ожидаемой пользы и потенциальных потерь. По мнению Macoveanu J. и его коллег эти результаты объясняют нейронные основы аномального рискованного поведения, например, в случае патологической игромании [147].
В эксперименте субъекты с генотипом АА гена 5-HT2A (А-1438G) сделали больше ошибок под воздействием наказания-вознаграждения, чем в группе G-1438G [180]. Возможно, стоит отметить, что такие же результаты были получены у экстравертов: экстраверты делают больше ошибок в тесте с наказанием-вознаграждением [189].
Другой важный аспект, в котором возникают существенные разногласия, касается экспрессии 5-HT2A рецептора. Parson М. J. и его коллеги обнаружили, что наличие А аллеля гена 5-HT2A (А-1438G) увеличивает промоторную активность данного гена [188], что приводит к большей плотности рецепторов. Однако, в ранее проведенных исследованиях Spurlock G. не обнаружил значительной разницы в экспрессии мРНК 5-HTR2A гена [196, 241]. Несогласованность результатов объясняется тем фактом, что исследования проводятся in vitro и по сути отделены от вмешательств других факторов, которые могут оказывать влияние на протекание реакций. Myers R. утверждает, что на активность промотора влияют другие одиночные полиморфизмы [173]. Falkenberg VR. показывает, что экспрессия 5-HT2A зависит от кортизола [82], Polesskaya O. говорит о существенном вкладе в данный процесс метилирования определенных аллелей, на которое оказывает влияние кортизол [196]. Существуют данные, что уровень тревоги прямо пропорционален уровню кортизола [34, 159, 175].
На периферии организма воздействие серотонина на 5-HT2A рецепторы приводит к коронарной вазоконстрикции [12, 67, 166] и способствует тромбообразованию [12, 144, 179, 182, 190]. Помимо вышеописанных процессов активация 5-HT2A рецепторов в первичной культуре гладкомышечных клетках аорты обеспечивает выраженное ингибирование воспалительных реакций, опосредованных фактором некроза опухоли альфа (TNF-альфа): наблюдается снижение экспрессии генов молекулы внутриклеточной адгезии 1 (ICAM-1), молекулы сосудистой адгезии 1 (VCAM-1), интерлейкина-6 (IL-6), оксида азота и ингибирование транслокации ядерного фактора kappaB [65, 177, 276]. Таким образом, повышенная концентрация серотонина в крови, повышенная экспрессия и/или чувствительность 5-HT2A рецептора, а так же сниженная экспрессия серотонинового транспортера на периферии может способствовать увеличению риска тромбоэмболических и кардиоваскулярных событий [90, 222, 267].
Мы полагаем, что связь нозологической формы, тревожно-депрессивных реакций и возраста дебюта заболевания можно проследить только у лиц с определенным генотипом. В нашем исследовании для гена рецептора серотонина типа 2A таковым является генотип (А-1438A). В последнее время термин «предрасполагающие генотипы» в литературе аргументированно предлагается заменить на «генотипы, чувствительные к средовым стимулам». В таком случае, генотип АА гена 5-HT2A (А-1438G) можно обозначить как «генотип, недостаточно чувствительный к средовым стимулам».
Мы полагаем, что на ранний дебют инфаркта миокарда у пациентов с генотипом АА гена 5-HT2A при низких баллах личностной тревоги может оказывать влияние два механизма. Первый связан со специфичностью поведения – некомплаентностью, высоким порогом чувствительности к угрожающим здоровью факторам, легкому отношению к нездоровому образу жизни и т.д.. Второй механизм может реализововаться через повышенную экпрессию 5-HT2A рецептора. Полученные результаты позволяют только предположить причину развития такого «сценария» болезни у не тревожных пациентов с генотипом АА гена 5-HT2A. Подтверждение нашей гипотезы может быть получено в ходе дальнейших исследований с привлечением всех необходимых методов оценки такого поведения, включая выявление низкого комплаенса и изучения образа жизни.