Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Взаимосвязь между ишемической болезнью сердца и остеопорозом у мужчин (обзор литературы) 13
1.1 Современный взгляд на вопросы этиопатогенеза атеросклероза и кальцификации сосудов 13
1.2 Взаимосвязь клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов 22
1.3 Актуальность проблемы атеросклероза у мужчин 28
1.4 Актуальность проблемы остеопороза у мужчин 30
1.5 Факторы риска атеросклероза и остеопороза 34
1.6 Биохимические маркеры костного метаболизма при атеросклерозе 38
Глава 2 Материал и методы исследования 44
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных 44
2.2 Методы исследования 49
2.2.1 Специальное клиническое обследование 49
2.2.2 Биохимическое и иммунологическое исследование 49
2.2.3 Инструментальное обследование 54
2.3 Методы статистической обработки результатов 58
Глава 3 Результаты исследования и обсуждение 60
3.1 Оценка факторов риска атеросклероза, остеопороза и переломов у мужчин с ишемической болезнью сердца 60
3.1.1 Факторы риска атеросклероза 60
3.1.2 Факторы риска остеопороза и остеопоротических переломов 63
3.1.3 Корреляция факторов риска атеросклероза и остеопороза с данными денситометрии и риском переломов по шкале FRAX 67
3.2 Характеристика липидного спектра крови у мужчин с ишемической болезнью сердца в зависимости от минеральной плотности кости 70
3.2.1 Корреляция показателей липидограммы с данными денситометрии и риском переломов по шкале FRAX 74
3.3 Биохимические маркеры костного метаболизма у мужчин с ишемической болезнью сердца 76
3.3.1 Оценка биохимических маркеров костного метаболизма 76
3.3.2 Корреляция между биохимическими маркерами костного метаболизма и факторами риска атеросклероза и остеопороза 78
3.3.3 Корреляция между биохимическими маркерами костного метаболизма и показателями липидограммы 79
3.3.4 Корреляция между биохимическими маркерами костного метаболизма и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий 81
3.3.5 Оценка биохимических маркеров костного метаболизма у мужчин с различной степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий 81
3.3.6 Корреляция между биохимическими маркерами костного метаболизма и клинико-инструментальными данными 86
3.4 Оценка структурного состояния сосудистой стенки сонных артерий у мужчин с ишемической болезнью сердца в зависимости от минеральной плотности кости 90
3.4.1 Оценка толщины комплекса интима-медиа сонных артерий в зависимости от Т-критерия 91
3.4.2 Оценка наличия атеросклеротических бляшек и степени стеноза сонных артерий в зависимости от Т-критерия .93
3.4.3 Корреляция между толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и клинико-инструментальными данными 99
3.5 Оценка тяжести коронарного атеросклероза у мужчин с ишемической болезнью сердца в зависимости от минеральной плотности кости 101
3.5.1 Оценка тяжести коронарного атеросклероза по данным коронароангиографии 102
3.5.2 Оценка тяжести коронарного атеросклероза по данным мультиспиральной компьютерной томографии 106
3.5.3 Корреляция между изучаемыми параметрами выраженности атеросклероза коронарных артерий и лабораторно-инструментальными данными 109
Заключение 116
Выводы 132
Практические рекомендации 133
Список сокращений 134
Список литературы 136
- Взаимосвязь клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов
- Факторы риска остеопороза и остеопоротических переломов
- Оценка наличия атеросклеротических бляшек и степени стеноза сонных артерий в зависимости от Т-критерия
- Корреляция между изучаемыми параметрами выраженности атеросклероза коронарных артерий и лабораторно-инструментальными данными
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Обозначенные в прошлом столетии эпидемией века кардиоваскулярные заболевания сохраняют лидирующие позиции по распространенности и влиянию на качество жизни населения многих стран. Летальность от сердечнососудистых заболеваний в Российской Федерации продолжает играть ведущую роль в структуре общей смертности страны и является одной из самых высоких в мире [World Health Organization, 2009; Оганов Р. Г., 2012]. Около половины из всех летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) [Росстат, 2016]. Исследования последних десятилетий показали, что к заболеваниям с высокой степенью риска преждевременной смерти, помимо атеросклероз-ассоциированной сердечнососудистой патологии, относится и остеопороз (ОП) – метаболическое заболевание скелета [Riggs B. I., 1995; Насонов Е. Л., 2002; Скрипникова И. А., 2008]. Остеопоротические переломы являются причиной инвалидизации и высокой смертности людей пожилого возраста [Лесняк О. М., 2009]. По данным Всемирной организации здравоохранения ОП занимает четвертое место в структуре смертности от неинфекционных заболеваний вслед за болезнями сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом (СД) и онкологической патологией [World Congress on Osteoporosis and 10th European Congress of Clinical and Economic aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, 2010].
В настоящее время широко обсуждается проблема коморбидности у лиц
старшего возраста. С позиции междисциплинарного подхода атеросклероз и
ОП, обозначенные одними из наиболее распространенных «кальций-
дефицитных» болезней пожилого и старческого возраста [Fujita T., 1997],
рассматриваются не только как коморбидные заболевания, но и как проявления
общего дегенеративного процесса в организме [Hamerman D., 2005;
Баринова И. В. и др., 2012]. На современном этапе накоплены данные о том, что
именно процесс кальцификации объединяет общие механизмы развития ОП и
атеросклероза. При кальцинозе артерий обнаруживают костные матриксные
белки и клетки, наделенные свойствами клеток костной ткани [Dhore C. R. et
al., 2001; Doherty T. M. et al., 2004; Верткин А. Л., 2015]. Существует мнение,
что кальцификацию сосудов может потенцировать дисбаланс процессов
формирования и резорбции кости, способствующий развитию
остеопенического синдрома (ОПС) [Vattikuti R., 2004; Hjortnaes J. et al., 2010].
Однако тонкие механизмы взаимосвязи процессов атеросклероза,
кальцификации артерий и минерализации костной ткани остаются неизвестными [New S. E. P., 2011].
Особый интерес в последние годы представляет поиск не только взаимосвязи, но и гендерных особенностей атеросклероза и ОП. Доказано, что мужчины в большей степени подвержены коронарному атеросклерозу, чем женщины, о чем свидетельствуют стандартизованные показатели смертности от ИБС в Российской Федерации. Так, в 2009 г. смертность на 100 тыс. населения составляла у мужчин 505 против 255,4 у женщин [Оганов Р. Г., 2012]. Возрастающая проблема изучения течения и исхода ОП у лиц мужского пола также связана с увеличением их заболеваемости и смертности после переломов [Johnell O., 2001; Вартанян К. Ф., 2002]. Более половины мужчин, перенесших перелом бедра, существенно инвалидизированы [Насонов Е. Л., 2003]. Госпитальная смертность после переломов, в том числе после перелома шейки бедра, у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, а общая летальность в течение первого года после перелома достигает 30-50 %, в то время как у женщин – около 20 % [Rao S. S., 2010; Шостак Н. А., 2012; Adler R. A., 2014].
Результаты научных работ по исследованию взаимосвязи между атеросклерозом и ОП, накопленные в последние годы, посвящены преимущественно женской популяции с постменопаузальным синдромом и носят неоднозначный характер. Проблема изучения метаболизма костной ткани при ИБС в когорте лиц мужского пола относится к малоизученным вопросам науки, что и определяет ее актуальность на современном этапе.
Степень разработанности темы исследования
Существенный вклад в освещение проблемы взаимосвязи
кардиоваскулярной патологии и ОП внесли Ф. Т. Агеев, С. Сагаловски, И. А. Скрипникова, W. S. Browner, C. Celik, L. L. Demer, H. Dobnig, G. N. Farhat, D. Hamerman, J. A. Hyder, P. A. Marcovitz, L. B. Tank, P. D. Varosy и другие Результаты работ оказались разноречивыми. С одной стороны, полученные данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о достоверной ассоциации патологии сердечно-сосудистой и костной систем [Tank L. B., 2003; Marcovitz P. A. et al., 2005; Crepaldi G., 2009; Dobnig H., 2009; Muhlen von D. et al., 2009; Celik C., 2010]. С другой стороны, некоторыми авторами продемонстрирована независимость этих состояний [Sinnott B. et al.,
2006]. Наибольшее количество работ по изучению зависимости атеросклероза и ОП, посвящено женщинам в период постменопаузы [Tank L. B., 2003; Marcovitz P. A. et al., 2005; Скрипникова И. А., 2008; Митрохина Т. В. и др., 2010; Celik C., 2010; Бахшалиев А. Б., 2011], в то время как исследования по установлению взаимосвязи ИБС и ОПС у мужчин единичны [Sinnott B. et al., 2006; Hyder J. A., 2009]. Убедительные данные о возможности использования параметров выраженности коронарного атеросклероза для прогнозирования риска остеопоротических переломов, как и показателей состояния костной ткани в комплексной оценке сердечно-сосудистого риска, у категории лиц мужского пола отсутствуют.
Цель исследования
Цель настоящей работы – оценка факторов сердечно-сосудистого риска в зависимости от состояния минеральной плотности кости и костного метаболизма у мужчин старше 50 лет со стабильной ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования
-
Изучить факторы риска атеросклероза, остеопороза и остеопоротических переломов, установить распространенность и структуру остеопенического синдрома у мужчин с ишемической болезнью сердца в возрасте 51-75 лет.
-
Оценить биохимические маркеры атеросклероза в зависимости от минеральной плотности кости и риска остеопоротических переломов у мужчин с ишемической болезнью сердца старше 50 лет.
-
Изучить связь биохимических маркеров костного метаболизма с выраженностью атеросклеротического поражения сонных и коронарных артерий и показателями липидограммы у мужчин с ишемической болезнью сердца старше 50 лет.
-
Оценить структурное состояние сонных артерий, выраженность коронарного атеросклероза и кальциноза в зависимости от минеральной плотности кости у мужчин с ишемической болезнью сердца старше 50 лет.
Научная новизна
Впервые у мужчин со стабильной ишемической болезнью сердца старше 50 лет проведена комплексная оценка факторов сердечно-сосудистого риска в зависимости от минеральной плотности кости и биохимических маркеров
метаболизма костной ткани. У мужчин с ишемической болезнью сердца старше 50 лет исследованы основные факторы риска развития атеросклероза, остеопороза и остеопоротических переломов, продемонстрированы широкая распространенность остеопенического синдрома (79,4 %) и высокая скорость костного обмена. Выявлено, что у данной когорты пациентов повышенный риск остеопоротических переломов ассоциируется с гиперхолестеринемией, утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий и утяжелением степени коронарного кальциноза, а остеопенический синдром – с более выраженным каротидным атеросклерозом.
Теоретическая и практическая значимость работы
Значительная распространенность остеопенического синдрома у мужчин с ишемической болезнью сердца в возрасте 51-75 лет демонстрирует высокую долю сочетания атеросклеротического процесса и низкой минеральной плотности кости среди лиц мужского пола данной возрастной группы, что дает основание рассматривать атеросклероз и остеопороз как коморбидные состояния, имеющие общие механизмы развития.
Изучение факторов риска атеросклероза, остеопороза и связанных с ним
переломов в сочетании с денситометрией позволяет провести комплексную
оценку сердечно-сосудистого риска у мужчин старше 50 лет при
верифицированной ишемической болезни сердца. Исследование уровня общего
холестерина сыворотки крови, измерение толщины комплекса интима-медиа
сонных артерий и анализ выраженности коронарного кальциноза дают
возможность дополнительно оценить вероятность остеопоротических
переломов у данной категории пациентов.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования послужили работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения взаимосвязи атеросклероза и ОП. Для решения поставленных задач одномоментно проведено клиническое, лабораторное и инструментальное обследование 102 пациентов-мужчин с верифицированной ИБС, находившихся на стационарном этапе лечения в клинике «Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний». Полученные в ходе исследования данные подвергались статистической обработке.
Положения, выносимые на защиту
-
Остеопенический синдром у мужчин с ишемической болезнью сердца старше 50 лет выявляется в 79,4 % случаев (остеопороз – 32,4 %, остеопения – 47,0 %). Повышенный риск перелома бедра у данной когорты больных ассоциируется с гиперхолестеринемией, утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий и утяжелением коронарного кальциноза.
-
Повышенные уровни маркера костеобразования – костного изофермента щелочной фосфатазы и показателей остеорезорбции – катепсина К и С-концевых телопептидов сыворотки крови мужчин с ишемической болезнью сердца старше 50 лет свидетельствуют в пользу высокой скорости костного обмена и ускоренных темпов потери костной массы у данной категории пациентов.
-
Низкая минеральная плотность кости у мужчин с ишемической болезнью сердца старше 50 лет ассоциируется с показателями, характеризующими выраженность атеросклероза сонных и коронарных артерий, а именно: увеличением количества стенозов коронарных артерий, нарастанием степени коронарного кальциноза, утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий, более выраженным и распространенным атеросклеротическим поражением сонных артерий, оцененным по наличию атеросклеротических бляшек и степени стеноза.
Степень достоверности результатов
О достоверности результатов свидетельствуют достаточная выборка пациентов, использование современных лабораторных и инструментальных исследований, применение адекватных поставленным задачам методов статистического анализа.
Апробация материалов диссертации
Результаты исследования доложены на VI съезде ревматологов России
(Москва, 2013), Российском национальном конгрессе кардиологов
«Кардиология: от науки к практике» (Санкт-Петербург, 2013), Европейском конгрессе ревматологов EULAR (Париж, 2014 и Рим, 2015), межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2016), Российском конгрессе по остеопорозу, остеоартрозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Казань, 2016), Европейском конгрессе по остеопорозу «WCO-IOF-ESCEO 2017» (Флоренция, 2017).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации для публикаций материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 2 статьи в рецензируемых журналах, одна – в зарубежном журнале и 14 работ являются материалами конференций.
Объем и структура диссертации
Взаимосвязь клеточно-молекулярных механизмов развития остеопороза и атеросклероза сосудов
В последние годы пристальное внимание ученых привлекают клинико молекулярные механизмы ремоделирования костной ткани. Это связано с тем, что в начале ХХІ века одним из наиболее распространенных заболеваний, наряду с онкологическими процессами, СД и сердечно-сосудистой патологией, стал остеопороз (ОП). ОП признан самостоятельным заболеванием на Международном конгрессе по ОП в 1990 г. По определению ВОЗ (1993 г.) ОП (греч. osteoporosis) – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костей и нарушениями в архитектонике костной ткани, которые приводят к увеличению хрупкости костей и повышению риска переломов. В настоящее время ОП считается болезнью цивилизации с возраст-ассоциированной распространенностью, является одной из лидирующих причин функциональной недостаточности и потери трудоспособности среди взрослых, занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения [148, 296]. В Российской Федерации ОП страдают 14 млн. человек, что соответствует 10 % населения страны [34]. В США, странах Европы и Японии ОП выявлен у 75 млн. человек [72]. Распространенность ОП в России среди населения старше 50 лет составляет 22,8–24,1 % у мужчин и 30,5–33,1 % у женщин [6]. Частота выявления ОП в Европе у мужчин достигает 26,4 %, у женщин – 36 % [148].
Клиническими последствиями ОП являются переломы позвонков, трубчатых костей, ребер. В России каждые 5 минут происходит перелом шейки бедра, вызванный ОП, а в течение года в стране происходит 9 млн. переломов периферического скелета и более 3 млн. переломов позвонков [36]. Перелом проксимального отдела бедра является причиной смерти 14-49 % пациентов в течение первого года после травмы, и этот показатель значительно выше у мужчин, чем у женщин [23, 148]. Половина больных, выживших после перелома бедра, нуждается в постоянном длительном уходе из-за снижения качества жизни. Значительное распространение ОП и остеопоротических переломов среди населения, тяжесть исходов, существенные затраты на лечение и реабилитацию больных отражают высокую медико-социальную значимость заболевания [25, 166, 296].
Кость – специализированная соединительная ткань, содержащая минерализованную внеклеточную фазу, которая позволяет выполнять опорные и метаболические функции. Клетки костной ткани (остеоциты, остеобласты и остеокласты) характеризуются высокой метаболической активностью и имеют четкое разделение функций. Процесс ремоделирования заключается в полном разрушении точечных участков кости (резорбции) и заполнении возникающих дефектов новообразованной костью (костеобразование). Оба эти процесса тесно взаимосвязаны и являются результатом клеточного взаимодействия остеокластов и остеобластов. У взрослого человека результаты ремоделирования сбалансированы, что позволяет сохранять постоянство массы кости [25].
Дисбаланс между резорбцией и образованием костной ткани в отдельной единице ремоделирования и ускорение костного обмена ведут к потерям костной ткани, развитию остеопении и ОП [35, 58, 237]. Остеопения (ОПе) – неспецифический термин, означающий снижение костной массы, характеризует степень выраженности ОП [58]. По сути, это собирательное понятие для обозначения клинических, лабораторных и рентгенологических проявлений потери костной массы [12]. Однако официальное разделение понятий ОП и ОПе базировано на данных денситометрии – основного инструментального метода определения минеральной плотности кости (МПК) с использованием Т- и Z-критериев [21, 35]. В литературе достаточно часто используется термин «остеопенический синдром» (ОПС), который отражает любое (в том числе ОПе и ОП) снижение МПК ниже нормы по результату денситометрии (для Т-критерия, например, менее - 1).
Бессимптомное течение на ранних стадиях и развитие в дальнейшем осложнений с высокой степенью риска преждевременной смерти [60, 65, 77] определяет актуальность изучения общих закономерностей развития ОП и атеросклероза.
Многочисленные эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о положительной корреляции между ССЗ и патологией костной системы [126, 137, 152, 226]. По мнению некоторых авторов, значительное снижение МПК проксимального отдела бедренной кости у женщин косвенно указывает не только на повышенный риск перелома, но и на высокий риск ИБС [277]. Так, P. A. Marcovitz и соавторы отметили достаточно высокий риск поражения КА при ОП [288]. В отличие от приведенных исследований, E. J. Samelson и соавторы, используя результаты Framingham Study (1236 женщин и 823 мужчин), получили неожиданные результаты среди женщин: чем больше отмечалась потеря кости, тем меньше была частота кардиоваскулярных заболеваний. У мужчин подобной ассоциации не выявлено [210]. В. Sinnott и соавторы, обследуя 313 женщин и 167 мужчин, установили, что, если в анализе учитывается возраст, то ОП и атеросклероз оказываются независимыми заболеваниями [132].
Доводом в пользу существования возможной связи между ОП и кардиоваскулярными заболеваниями служит выявленная в некоторых работах корреляция между МПК и изменением сосудистого русла. Поскольку повышение ТИМ считают ранним маркером развития атеросклероза [47], особый интерес представляют исследования по изучению взаимосвязи ТИМ и МПК.
Если в одних работах установлена ассоциация низкой МПК с увеличением ТИМ [102, 121, 142, 199, 201, 241], то в других связь утолщения ТИМ и низкой МПК носила противоречивый характер [47, 91, 112, 200]. L. Jrgensen и соавторы [202], проведя одномоментное популяционное обследование 2543 мужчин и 2726 женщин, обнаружили взаимосвязь между снижением МПК и наличием бляшек с высокой эхопозитивностью при ультразвуковом исследовании сосудов. В популяционном исследовании 471 женщин С. М. Kammerer и соавторы также выявили корреляцию МПК с изменением сосудистой стенки [112]. Необходимо заметить, что в данной работе наибольшая корреляция отмечалась в старших возрастных группах, в то время как для лиц молодого возраста были получены иные данные: низкие значения ТИМ прямо коррелировали с низкими значениями МПК. Тем не менее некоторые ученые выдвинули гипотезу о том, что связь ОП и атеросклероза может проявляться скорее не в утолщении интимы, а в отложении в стенке сосуда кальцинатов [172, 212].
Уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности сохраняется высоким в большинстве стран мира, в том числе России, несмотря на существенный прогресс в сфере диагностики и методах лечения (медикаментозные, эндоваскулярные, хирургические) кардиоваскулярной патологии в последние десятилетия [26], в силу чего поиск новых ФР фатальных сердечно-сосудистых осложнений является исключительно важной задачей профилактической медицины. С этих позиций уже более десяти лет активно обсуждается вероятная роль ОПС в качестве предиктора кардиоваскулярных событий [65, 167, 248, 277], в том числе ИМ и инсульта [47, 90, 184].
Результаты исследований последних лет позволяют рассматривать низкую МПК как независимый ФР сердечно-сосудистой смертности у пожилых мужчин и женщин, более важный, чем уровни артериального давления и холестерина крови [165]. M. Naves и соавторы установили, что у женщин с постменопаузальным ОП снижение МПК на одно стандартное отклонение (SD) от пиковой костной массы ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43 % и преждевременной смерти от сердечно-сосудистой патологии [234]. В других исследованиях выявлено, что у пациентов со снижением МПК в сравнении с лицами без признаков ОПС чаще наблюдалось повышение концентрации липидов в крови, развивался более тяжелый атеросклероз КА, значительно увеличивался риск развития инсульта и ИМ [228]. Однако подобные результаты получены не у всех авторов. Так, в исследовании P. D. Varosy и соавторов при анализе влияния переломов у 2763 женщин в постменопаузальном периоде на риск кардиоваскулярных событий было показано, что женщины с переломами имели более низкий сердечно-сосудистый риск по сравнению с лицами без переломов [160]. В пользу взаимосвязи ОПС и сердечно-сосудистой смертности свидетельствовали результаты эпидемиологических исследований еще прошлого века [90, 216]. В большинстве последующих работ, посвященных влиянию низкой МПК на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, была выявлена достоверная зависимость изучаемых показателей в когорте женщин [248, 277, 288]. Некоторые авторы получили аналогичные результаты у пожилых лиц обоих полов [167, 293]. В немногочисленных исследованиях обнаружено повышение риска смерти от кардиоваскулярных причин при ОПС только в когорте лиц мужского пола [197, 213, 285].
Выявление в компонентах сосудистого матрикса некоторых ключевых белков костного обмена, а в тканях АСБ – признаков оссификации или развития хрящевой ткани на основании данных гистологических и гистохимических исследований демонстрирует идентичные морфологические и клеточно молекулярные свойства костной и сосудистой тканей [47, 108]. Результаты широких экспериментальных исследований подтверждают возможную взаимосвязь кардиоваскулярных заболеваний и ОП посредством маркеров, одновременно влияющих на сосудистые и костные клетки [137, 152, 273]. Как костная ткань, так и стенка артериальных сосудов (в условиях атеросклеротического процесса) содержат остеопонтин, ОК, морфогенетический костный протеин, матриксный Gla-протеин, коллаген типа I, а также матриксные везикулы. В патогенезе атеросклероза и ОП задействованы моноциты с дифференциацией в макрофаги с пенистой цитоплазмой в пределах сосудистой стенки и в остеокласты в костной ткани. В стенке сосуда находятся клеточные элементы, дифференцирующиеся в остеобласты в соответствии со стадиями образования костных остеобластов, продуцирующих минеральный компонент кости. Среди общих факторов, участвующих в процессе минерализации костной ткани и артериальной стенки, в литературе также описана система RANKL/RANK/OPG (где OPG – остеопротегерин; RANK – рецептор активатор ядерного фактора NF-B; RANKL – лиганд рецептора активатора NF-B) [62].
Факторы риска остеопороза и остеопоротических переломов
Согласно существующим клиническим рекомендациям следует выделять ФР, ассоциирующиеся с ОП, и ФР переломов костей, поскольку они могут различаться [35].
Изучали следующие ФР ОП и переломов [29, 35]:
- белая (европеоидная) раса,
- низкая МПК (Т-критерий по данным денситометрии менее -1,0 SD),
- курение (см. ФР атеросклероза, раздел 3.1.1),
- возраст старше 65 лет,
- ИМТ менее 20 кг/м2 и/или вес менее 57 кг,
- предшествующие переломы при небольшой травме,
- наследственность (семейный анамнез перелома шейки бедра),
- дефицит витамина D (уровень витамина D в сыворотке крови ниже 47,7 нмоль/л – согласно референсному значению, указанному производителем использованного в исследовании набора).
Принадлежность к белой (европеоидной) расе присутствовала у всех включенных в исследование пациентов. Критерии исключения (см. раздел 2.1) определили отсутствие у обследуемых больных следующих ФР ОП: женский пол, системный прием ГК более трех месяцев, длительная иммобилизация и гипогонадизм.
Для оценки риска остеопоротических переломов у пациентов использовался инструмент FRAX, разработанный ВОЗ (2008 г.) и имеющийся в свободном доступе на сайте Шеффилдского университета (http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.aspx?lang=rs). Он основан на индивидуальной для каждого человека модели, включающей клинические ФР с учетом и без учета МПК в шейке бедра, и позволяет определить вероятность перелома в течение ближайших 10 лет.
Для расчета инструмента FRAX у исследованных пациентов учитывались следующие параметры: пол, возраст, рост, вес, курение, наличие предшествующих переломов, перелома бедра у родителей, а также Т-критерий в шейке бедра по данным денситометрии. Результат подсчета FRAX представлен двумя цифровыми значениями. Первое значение характеризует 10-летний абсолютный риск основных остеопоротических переломов (major osteoporotic) – переломов проксимального отдела бедра, предплечья, плеча и позвоночника; второе – отдельно показывает 10-летний абсолютный риск перелома проксимального отдела бедра (hip fracture). Полученные значения соотнесли с высоким и низким риском перелома в соответствии с графиком порога вмешательства в зависимости от возраста пациента [29]. Характеристика больных по ФР остеопоротических переломов продемонстрирована в таблице 6.
По ИМТ больные распределились следующим образом: нормальный ИМТ отмечен у 22 (21,6 %) мужчин, повышенный - у 58 (56,9 %), ожирение (ИМТ 30 кг/м2) - у 22 (21,6 %) больных. Дефицита массы тела (ИМТ 18,5 кг/м2) у пациентов не обнаружено.
Из всех обследуемых больных 63 мужчины (61,7 %) курили.
Предшествующие переломы отмечены у 22 (21,6 %) мужчин, анамнез перелома бедра у родителей - у 7 (6,9 %) пациентов.
По состоянию МПК при оценке Т-критерия в шейке бедра большинство пациентов (79,4 %) имели ОПС.
Высокий риск основных переломов по FRAX выявлен у 11 (10,8 %) больных, высокий риск переломов бедра - у 4 (3,9 %) мужчин. Распространенность ФР ОП у мужчин с ИБС в зависимости от Т-критерия представлена в таблице 7.
Установлено, что по абсолютному значению большее количество пациентов в возрасте старше 65 лет, с ИМТ менее 20 кг/м2 или весом менее 57 кг и предшествующими переломами при небольшой травме зафиксировано в группе больных с ОП. Необходимо заметить, что в наблюдаемой когорте пациентов лишь у одного больного с подтвержденным ОП был зарегистрирован низкий ИМТ и вес менее 57 кг. По всем перечисленным ФР ОП, а также семейному анамнезу перелома шейки бедра статистической достоверности в зависимости от МПК не получено (р 0,050), что не противоречит данным ряда мета-анализов, проведенных в рамках разработки модели FRAX для оценки риска перелома, согласно которой данные клинические ФР ассоциируются с повышенным риском перелома независимо от МПК в шейке бедра [283].
Оценка наличия атеросклеротических бляшек и степени стеноза сонных артерий в зависимости от Т-критерия
Оценка выраженности и распространенности атеросклеротического поражения СА проводилась в соответствии с классификацией, разработанной в отделе новых методов диагностики Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК): 0 – нет атеросклеротического поражения, 1 – единичная АСБ со стенозом менее 50 %, 2 – множественные АСБ со стенозом менее 50 %, 3 – единичная АСБ со стенозом 50 % и более, 4 – множественные АСБ со стенозом 50 % и более [67].
Характеристика атеросклеротического поражения СА у мужчин с ИБС представлена на рисунке 3.
Показано, что у большинства мужчин с ИБС (53 больных, 52,0 %) обнаружено атеросклеротическое поражение СА. Поражение СА с единичной АСБ и стенозом менее 50 % встречалось у 20 пациентов (19,6 %). Большинство больных с атеросклерозом СА (33 из 53 мужчин) имело более выраженное и распространенное атеросклеротическое поражение СА: множественные АСБ со стенозом менее 50 % выявлены у 12 (11,8 %) больных, единичная АСБ со стенозом 50 % и более – у 10 (9,8 %), множественные АСБ со стенозом 50 % и более – у 11 (10,8 %) мужчин.
Характеристика атеросклеротического поражения СА у мужчин с ИБС в группе больных с ОП представлена на рисунке 4.
Установлено, что в группе мужчин с ОП у большинства больных определялось атеросклеротическое поражение СА (24 пациента, 72,7 %). У половины (12) больных с атеросклеротическим поражением СА обнаружены стенозы 50 % и более. Абсолютное большинство мужчин с атеросклерозом СА (20 из 24) имело более тяжелое атеросклеротическое поражение СА: множественные АСБ со стенозом менее 50 % выявлены у 8 (24,2 %) больных, единичная АСБ со стенозом 50 % и более – у 5 (15,2 %), множественные АСБ со стенозом 50 % и более – у 7 (21,2 %) мужчин. Поражение СА с единичной АСБ и стенозом менее 50 % отмечено у 4 пациентов (12,1 %).
Характеристика атеросклеротического поражения СА у мужчин с ИБС в группе больных с ОПе представлена на рисунке 5.
В группе мужчин с ИБС и ОПе у большинства больных (56,3 %) не обнаружено АСБ в СА. Поражение СА с единичной АСБ и стенозом менее 50 % имели 9 пациентов (18,8 %). Более выраженное и распространенное атеросклеротическое поражение СА отмечено лишь у четверти больных ИБС с ОПе: множественные АСБ со стенозом менее 50 % выявлены у 3 (6,3 %) пациентов, единичная АСБ со стенозом 50 % и более - у 5 (10,4 %), множественные АСБ со стенозом 50 % и более - у 4 (8,3 %) мужчин.
Характеристика атеросклеротического поражения СА у мужчин с ИБС в группе с НМПК представлена на рисунке 6.
Установлено, что в группе мужчин с НМПК большинство пациентов (13 больных, 61,9 %) не имело АСБ в СА. Поражение СА с единичной АСБ и стенозом менее 50 % зарегистрировано у трети пациентов (33,3 %). Множественные АСБ со стенозом менее 50 % выявлены у 1 больного (4,8 %). Показано, что у данной группы мужчин не обнаружено случаев поражения СА со стенозом 50 % и более.
Варианты атеросклеротического поражения СА по данным цветного дуплексного сканирования у мужчин с ИБС в зависимости от Т-критерия представлены в таблице 26.
При сравнительном анализе атеросклеротического поражения СА у мужчин с ИБС в зависимости от Т-критерия установлено, что АСБ СА со стенозом 50 % и более регистрировались с большей частотой в группе больных с ОП по сравнению с группами больных с ОПе и НМПК. Так, единичная АСБ и стеноз 50 % и более в группе больных с ОП встречалась у 15,2 % пациентов против 10,4 % в группе с ОПе и не выявлялась у мужчин с НМПК. Однако статистически значимых различий при данном варианте поражения СА между группами не получено (р 0,050).
Множественные АСБ и стеноз 50 % и более обнаружены у 21,2 % больных в группе с ОП против 8,3 % в группе с ОПе и отсутствовали в группе с НМПК. При данном варианте поражения СА статистически значимых различий между группами не выявлено (р 0,050).
Множественные АСБ со стенозом менее 50 % встречались достоверно чаще у больных с ОП по сравнению с группой мужчин с ОПе (24,2 % против 6,3 %, р=0,049) и чаще, чем в группе с НМПК (4,8 %), однако в последнем случае статистических различий не получено (р 0,050). Группы пациентов с ОПе и НМПК при данном варианте поражения СА статистически не отличались (р=0,999).
Единичная АСБ со стенозом менее 50 % обнаружена в группе с ОП в 15,2 %, в группе с ОПе – в 18,8 %, в группе с НМПК – в 33,3 % случаев без статистически достоверного различия (р 0,050).
Показано, что в большинстве случаев АСБ отсутствовали у пациентов с НМПК (61,9 %) и в группе с ОПе (56,3 %) по сравнению с группой ОП, в которой на долю таких пациентов пришлось 24,2 % больных.
Установлено, что мужчины с ИБС и ОП достоверно чаще имели АСБ в СА (75,8 %) по сравнению с пациентами с ОПе (43,7 %, р=0,010) и НМПК (38,1 %, р=0,016). У пациентов с ИБС и ОПС отмечено более выраженное и распространенное атеросклеротическое поражение СА (стеноз 50 % и более, множественные АСБ). Частота наиболее тяжелых форм атеросклероза СА была выше в группе мужчин с ОП. Результаты анализа распространенности стенозов СА у мужчин с ИБС в зависимости от Т-критерия представлены на рисунке 7.
Показано, что среди всех включенных в исследование мужчин стенозы СА обнаружены более чем у половины больных – у 54 пациентов (53,0 %).
При оценке распространенности стенозов СА среди мужчин с ИБС в зависимости от Т-критерия отмечено, что в I группе стенозы СА выявлены у 25 человек (75,8 %), во II – у 21 (44,0 %), а в III – у 8 (38,1 %).
При сравнительном анализе установлено, что в группе больных с ОП удельный вес пациентов со стенозами СА был в 2 раза выше, чем в группе мужчин с нормальным значением Т-критерия (75,8 % против 38,1 %, р=0,006). Стенозы СА у больных в группе с ОП регистрировались достоверно чаще, чем в группе с ОПе (75,8 % против 44,0 %, р=0,004), в то время как между группами с ОПе и НМПК не зафиксировано статистически значимых различий (44,0 % против 38,1 %, р=0,662).
Корреляция между изучаемыми параметрами выраженности атеросклероза коронарных артерий и лабораторно-инструментальными данными
Корреляция между изучаемыми параметрами выраженности коронарного атеросклероза и показателями липидограммы у мужчин с ИБС в зависимости от Т-критерия представлена в таблице 33.
В группе пациентов с ОП показана отрицательная корреляционная связь между количеством значимых стенозов КА и концентрацией ХС ЛВП (r=-0,37; p=0,049).
В группе мужчин с НМПК выявлена обратная корреляционная связь между тяжестью атеросклероза КА по шкале SYNTAX и концентрацией ХС ЛВП (r=-0,47; p=0,041).
Аналогичная взаимосвязь концентрации ХС ЛВП с количеством значимых стенозов КА (r=-0,24; p=0,021) и тяжестью атеросклероза КА по шкале SYNTAX (r=-0,19; p=0,046) установлена у всех включенных в исследование пациентов.
Корреляция между изучаемыми параметрами выраженности коронарного атеросклероза и показателями денситометрии у мужчин с ИБС представлена в таблице 34.
Отмечена обратная корреляционная зависимость между Т-критерием шейки бедра и количеством значимых стенозов КА (r=-0,20; р=0,041), между Т-критерием шейки бедра и степенью кальциноза КА (r=-0,25; р=0,014), между Т-критерием тел позвонков LI-LIV и степенью кальциноза КА (r=-0,20; р=0,048), между МПК шейки бедра и количеством значимых стенозов КА (r=-0,19; р=0,045), между МПК шейки бедра и степенью кальциноза КА (r=-0,23; =0,022), между МПК тел позвонков LI-LIV и степенью кальциноза КА (r=-0,19; р=0,046).
Корреляция между изучаемыми параметрами выраженности коронарного атеросклероза и риском переломов по шкале FRAX у мужчин с ИБС представлена в таблице 35.
Показана прямая корреляционная связь между степенью кальциноза КА и риском перелома бедра по шкале FRAX (r=0,24; р=0,018).
Корреляция между изучаемыми параметрами выраженности коронарного атеросклероза и ТИМ у мужчин с ИБС в зависимости от Т-критерия представлена в таблице 36.
По данным корреляционного анализа в группе пациентов с ОП отмечена достоверная положительная корреляционная связь между ТИМ и количеством значимых стенозов КА по КАГ (r=0,53; p=0,002).
Аналогичная корреляция зафиксирована у всех включенных в исследование мужчин (r=0,32; p=0,001).
В ходе настоящего исследования для оценки выраженности коронарного атеросклероза использовались различные методы, поскольку каждый из способов в отдельности не мог в полной мере отразить истинную тяжесть поражения КА у каждого пациента. Так, учет лишь количества стенозов по данным КАГ существенно уступает шкале SYNTAX, которая позволяет охарактеризовать тяжесть атеросклеротического поражения коронарного русла в баллах. При ее использовании учитывается тип коронарного кровоснабжения, аорто-остиальное поражение, наличие сильных извитостей, окклюзии, тромбоза, оценивается диаметр и протяженность стеноза, сегментарное поражение, три- и бифуркационные стенозы, кальцификация, наличие поражения дистального русла. Калькулятор SYNTAX Score создан для выявления группы высокого риска развития неблагоприятных больших кардиальных и цереброваскулярных событий (смерть, ИМ, ОНМК, повторная реваскуляризация) после возможного чрескожного коронарного вмешательства при многососудистом поражении КА и/или стенозе СтЛКА.
Известно, что кальциноз служит маркером не только терминальных (атерома, фиброатерома), но и ранних стадий атеросклероза [71, 236]. Выраженная кальцификация сосудистого русла повышает вероятность разрыва нестабильных бляшек [223, 295]. Использование метода Агатстона (Agatston Score) для количественного определения коронарного кальция позволяет оценить кальциевый индекс как произведение кальцинированного поражения на фактор плотности на основании данных МСКТ. Отсутствие кальцификации указывает на низкую вероятность ИБС, однако данная методика не может исключить ишемическое поражение сердца, поскольку она не учитывает некальцинированное поражение КА. Выраженный кальциноз указывает на высокую вероятность стенозирования КА, однако не существует линейной зависимости между количеством кальция в КА и степенью сужения просвета. Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца (AHA, 2006 г.), определение кальциевого индекса наиболее полезно в стратификации высокого риска будущих фатальных коронарных событий (ИМ). Оценка риска развития тяжелых коронарных осложнений не применима у пациентов с уже верифицированной ИБС, вследствие чего не использовалась в данной работе.
Чрезвычайно интересным в настоящем исследовании было изучение взаимосвязи параметров тяжести коронарного атеросклероза с показателями, характеризующими костный метаболизм и МПК.
Полученные в исследовании данные о преобладании выраженного кальциноза КА у пациентов с ОПС и обратной корреляционной связи между показателями МПК на уровне шейки бедра, тел поясничных позвонков LI-LIV и степенью кальциноза КА согласуются с результатами ранее проведенных работ. Так, по данным ряда авторов [109, 111, 288] отмечена корреляционная связь между снижением МПК и депонированием кальция в аорте, образованием АСБ в КА, увеличением кальциноза КА [133, 204, 235]. Выявленная в настоящем исследовании корреляция между снижением МПК шейки бедра и увеличением количества значимых стенозов КА по данным КАГ признается не всеми исследователями [132]. Необходимо заметить, что указанные закономерности более изучены у лиц женского пола.
Корреляционной зависимости между изучаемыми параметрами выраженности коронарного атеросклероза и биохимическими маркерами костного метаболизма не получено, что согласуется с результатами некоторых немногочисленных работ последних лет [96, 185, 203, 263].
Установлена прямая корреляция между степенью кальциноза КА и риском перелома бедра по шкале FRAX, что позволяет рассматривать коронарный кальциноз как вероятный маркер повышенного риска перелома бедра у мужчин с ИБС.
Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества 2012 г., низкий ХС ЛВП является значимым ФР развития сердечно-сосудистых осложнений [19]. Установленная обратная корреляция уровня ХС ЛВП с числом стенозов КА и тяжестью атеросклероза по шкале SYNTAX дает возможность убедиться в прогностической роли данного показателя липидограммы при оценке риска ССЗ.