Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 14
1.1. Офисные и суточные показатели артериальной жесткости 14
1.1.1. Общие сведения об упруго-эластических свойствах артерий 14
1.1.2. Артериальная гипертония и показатели артериальной жесткости 15
1.2.Офисные и суточные показатели центрального аортального давления 18
1.2.1. Общие сведения о центральном аортальном давлении 18
1.2.2. Артериальная гипертония и показатели центрального аортального давления 20
1.3. Коморбидность и ее влияние на суточные показатели артериальной жесткости и центрального аортального давления 22
1.3.1. Коморбидность как современное понятие и его клиническое значение 22
1.3.2. Изменение суточных показателей артериальной жесткости и центрального аортального давления под влиянием метаболических нарушений у коморбидных больных с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом 25
1.3.3. Патогенетические аспекты гипофункции щитовидной железы у коморбидных больных с артериальной гипертонией и субклиническим гипотиреозом: фокус на центральное аортальное давление и артериальную жесткость 27
1.4. Эффективность антигипертензивной терапии у коморбидных больных с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом с позиции оценки суточного мониторинга центрального аортального давления и артериальной жесткости .32
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Общая характеристика исследуемых пациентов 36
2.2. Методы исследования 38
2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования .38
2.2.2. Методы инструментального исследования 39
2.2.3. Методика расчет индекса «PTIN» 43
2.2.4. Методика расчета индекса коморбидности .43
2.2.5. Методика определения кардиоваскулярного риска по шкале SCORE и рассчета сосудистого возраста 44
2.2.6. Статистический анализ 44
Глава 3. Результаты собственного исследования 46
3.1. Клиническая характеристика пациентов одномоментного поперечного исследования 46
3.2. Суточные показатели центрального аортального и периферического артериального давления у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом 51
3.3. Показатели суточного мониторирования артериальной ригидности у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом .59
3.4. Анализ корреляционных связей между показателями центрального аортального давления, антропометрическими и биохимическими показателями у исследуемых групп пациентов .64
Глава 4. Влияние антигипертензивной терапии на показатели центрального аортального давления и артериальной жесткости 81
4.1. Общая характеристика группы наблюдения клинико-фармакологического исследования 81
4.2. Динамика суточных показателей периферического артериального и центрального аортального давления на фоне приема фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида на протяжении 16-ти недель у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом .83
4.3. Вариабельность артериального давления на фоне приема фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида на протяжении 16-ти недель у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом .89
4.4. Суточная динамика показателей артериальной ригидности у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом на фоне 16-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла аргинина и индапамида 90
Глава 5. Обсуждение результатов исследования .97
Выводы .110
Практические рекомендации 113
Перспективы дальнейшей разработки темы .114
Список сокращений .115
Список литературы 117
Приложение 152
- Артериальная гипертония и показатели артериальной жесткости
- Эффективность антигипертензивной терапии у коморбидных больных с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом с позиции оценки суточного мониторинга центрального аортального давления и артериальной жесткости
- Анализ корреляционных связей между показателями центрального аортального давления, антропометрическими и биохимическими показателями у исследуемых групп пациентов
- Суточная динамика показателей артериальной ригидности у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом на фоне 16-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла аргинина и индапамида
Артериальная гипертония и показатели артериальной жесткости
Согласно проспективным исследованиям на протяжении более полувека АГ остается одной из значимых причин в структуре ССО и общей смертности [22,27]. Неблагоприятные последствия АГ связаны не только с повышением и недостаточным контролем АД, но и с прогрессированием морфо-функциональных изменений сердца и сосудов [164,217]. В ответ на повышение АД в сердечно сосудистой системе для поддержания гомеостаза запускается каскад приспособительных изменений, заканчивающихся формированием гипертрофии, ремоделированием стенок сосудов и разряжением микрососудистой сети [29,202,236]. Процесс ремоделирования завершается сужением просвета сосуда и повышением индекса Керногана, заключающегося в увеличении соотношения толщины сосудистой стенки к его просвету [70,196]. В крупных артериях изменения затрагивают эндотелий и медиа, что нарушает эластичность и сократимость сосудов, и адекватное сопротивление току крови [30,62].
В регуляции артериальной ригидности у лиц с АГ важную роль играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Ангиотензин II обладает прессорным эффектом, приводящим к сокращению гладкомышечных клеток артериол с последующим развитием гипертрофии миоцитов. Избыток альдостерона приводит к гиперплазии фибробластов с развитием миофиброза [38]. В литературе имеются исследования, выявившие ухудшение податливости артерий при повышении уровня ренина у лиц, сопоставимых по АД [61,158,207,232]. Эти данные также подтверждены исследованиями, основанными на контурном анализе пульсовой волны [82,217].
«Золотым стандартом» оценки состояния ригидности артериальной сосудистой стенки на сегодняшний день является величина СПВ, измеренная на каротидно-феморальном участке. По данным российских и европейских рекомендаций, повышение СПВ свыше 10 м/с свидетельствует о поражении органов мишеней [96,205]. Известно, что СПВ зависит больше от возраста, независимо от пола пациента, причем «старение сосудов» более выражено в магистральных артериях [55,76]. СПВ имеет многофакторную зависимость – описано увеличение артериальной жесткости при наличии факторов риска ССЗ, зависимость от гемодинамических факторов, реологических свойств артерий и наличия коморбидной патологии, сопровождающихся метаболическими нарушениями [20,21,45,46,101,136,189]. В метарегрессионном анализе исследований в общей популяции пациентов с АГ, хронической болезнью почек и СД продемонстрировано, что повышение СПВ на 1 м/с сопряжено с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности на 14%, независимо от возраста и других факторов риска ССЗ [129]. Кроме того, ученые отошли от изучения только офисного значения СПВ. В сфере их интересов оказались показатели суточной динамики артериальной жесткости и ее связь с давлением в аорте и на плечевой артерии, поскольку в литературе появились исследования, указывающие на более высокие значения СПВ в ночные часы при наличии коморбидной патологии, по сравнению с пациентами с «изолированной» АГ [86,88]. Упруго-эластические свойства артерий оказывают влияние на повышение САД за счет выброса крови в ригидную сосудистую систему, что сопровождается снижением ДАД с последующим ростом пульсового давления (ПАД). Последнее тесно связано с увеличением ММЛЖ, атеросклеротическим поражением сонных артерий и цереброваскулярными и другими осложнениями [64,68,231]. В тоже время, в литературе имеются данные о слабой связи ПАД с ИММЛЖ у молодых мужчин и отсутствии таковой корреляции для центрального пульсового давления. Также описано гендерное влияние на корреляцию СПВ и ИММЛЖ – определялась у женщин и отсутствовала среди пациентов мужского пола [199]. Аналогичные изменения, сопровождающиеся повышением САД с умеренным снижением ДАД, при наличии артериальной жесткости развиваются вследствие увеличения СПВ, смещения отраженной волны давления к систоле желудочков с последующей суммацией пульсовой и отраженной волн [135]. Следует отметить, что полученные при СМАД показатели АД, имели более тесную корреляционную связь со СПВ по сравнению с офисными измерениями АД, в особенности САД и среднее АД в дневные часы [93].
В последние годы обсуждаются и другие показатели артериальной жесткости, не включенные в рекомендации по диагностике и лечению АГ. Так, в исследовании Luzardo с соавт. отмечается повышение индекса аугментации (Alx) и снижение амплификации пульсового давления (РРА) у пациентов с АГ [204]. Аналогичные изменения описаны в других работах, где указывается на более высокие показатели как индекса аугментации (Alx), так и показателей центральной гемодинамики у пациентов с АГ и наличием коморбидной патологии (МС, СД, гипотиреоз) по сравнению с пациентами с «изолированной» АГ [127,128,194,203,215,225].
Таким образом, несмотря на признание прогностической значимости измерения СПВ, остаются малоизученными её суточные колебания и вопрос о клинической роли других маркеров артериальной жесткости (ASI, RWTT) и их взаимосвязи с вариабельностью периферического и центрального АД, особенно у пациентов с коморбидной патологией.
Эффективность антигипертензивной терапии у коморбидных больных с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом с позиции оценки суточного мониторинга центрального аортального давления и артериальной жесткости
Артериальная гипертония и вопросы ее медикаментозной коррекции по-прежнему остаются актуальными в наше время. Достижение целевых значений АД и сведение к минимуму факторов риска ССО является целью эффективной профилактики осложнений АГ: инсульта, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности.
Для достижения целевых уровней артериального давления большинству пациентов с АГ необходим прием комбинированной лекарственной терапии. Для упрощения режима дозирования и увеличения комплаентности пациентов к терапии рекомендуется использовать фиксированные комбинации антигипертензивных средств [7,80,125]. Применение комбинации периндоприл аргинина и индапамида подкреплено многочисленной научно-доказательной базой в отношении снижения поражения органов-мишеней и риска сердечнососудистых событий. Показано, что данная комбинация антигипертензивных препаратов снижает риск повторных инсультов и других цереброваскулярных осложнений [22,23,141,158,209]. Так, в исследовании ADVANCE у пациентов с СД 2 типа комбинация периндоприл/индапамид продемонстрировала улучшение сердечно-сосудистого прогноза [126]. Одно из немногочисленных исследований HYVET, изучавшее влияние комбинации периндоприл аргинина и индапамида на АД у гериатрических пациентов, продемонстрировало статистически значимое снижение общей смертности среди больных старше 80 лет [143]. Кроме того, данная комбинация зарекомендовала себя как метаболически нейтральная лекарственная терапия, продемонстрировав отсутствие влияния на уровни калия, мочевой кислоты, глюкозы крови и креатинина в сыворотке крови [100]. Высокий антигипертензивный эффект совместного приема периндоприла аргинина и индапамида также был продемонстрирован в отечественном клиническом исследовании СТРАТЕГИЯ А [120].
Исследования HYVET, X-CELLENT, мета-анализ, проведенный J.Barguet с соавт. и другие исследования демонстрируют хороший антигипертензивный эффект применения индапамида в монотерапии, сравнимого либо превосходящего эффекты препаратов из некоторых других классов антигипертензивных средств [141,143,200]. В исследовании LIVE описаны преимущества индапамида ретард перед эналаприлом в отношении замедления развития и регрессии гипертрофии левого желудочка [172]. Кроме того тиазидоподобный диуретик демонстрирует ряд дополнительных эффектов. Описан его вазодилатирующий эффект за счет снижения трансмембранного транспорта кальция и стимуляции синтеза простогландина Е2 и простациклина. В основе патогенеза сосудистой протекции можно выделить его способность поддерживать постоянство магниевого состава и снижение поступления кальция и фосфатов в гладкомышечные клетки [100].
Последние десятилетия активно изучается влияние разных классов антигипертензивных препаратов на показатели новых суррогатных точек ССР – артериальную жесткость и центральное аортальное давление. Известно, что представители разных классов антигипертензивных препаратов при одинаковом снижении периферического артериального давления по-разному могут влиять на показатели артериальной жесткости и центрального давления в аорте. Снижение артериальной жесткости и пульсовой волны характерно для всех классов антигипертензивных препаратов, однако имеющиеся межклассовые различия объяснимы разными точками приложения на сосудистое русло, степенью расширения диаметра сосуда, ремоделированием сосудов и ЧСС, что проявляется в различном эффекте по отношению к скорости отраженной волны [15,31,59,73,75,191].
Так, иАПФ, БРА, БКК зарекомендовали себя как более эффективные классы антигипертензивной терапии в отношении нормализации ЦАД и индекса аугментации по сравнению с -адреноблокаторами [54,187,212,221,233]. Большинство исследований указывает на рост аортального индекса аугментации (Alx) при приеме -адреноблокаторов, за исключением небивалола. Эти эффекты обусловлены, вероятно, фармакологически вызванной брадикардией, в результате которой происходит десинхронизация исходящей и отраженной пульсовых волн и, как следствие, повышается ЦАД [49]. В плане снижения индекса аугментации тиазидные диуретики несколько уступают иАПФ, БРА и БКК. Ряд исследований указывает на более выраженное снижение ЦАД препаратами из группы иАПФ в сравнении с группой БРА [39,40].
В настоящее время иАПФ, в частности периндоприл, имеют многочисленную научную базу в отношении снижения артериальной жесткости.
Одно из первых исследований по изучению влияния антигипертензивной терапии на жесткость артериальной стенки COMPLIOR ( 2000 пациентов) продемонстрировало снижение СПВ на фоне приема периндоприла [136]. Снижение артериальной жесткости и улучшение показателей отраженной волны также отмечается при сочетанном приеме периндоприла с амлодипином [71,73] и индапамидом [72,103]. Первые сведения о снижении центрального аортального давления наряду со СПВ на фоне приема периндоприла аргинина были представлены в работе С.В. Недогоды с соавт. [73] Позитивные эффекты иАПФ на параметры жесткости артерий наряду с опосредованным гипотензивным эффектом включает провоспалительное действие, снижение окислительного стресса, улучшение эндотелиальной функции, вазодилатацию за счет ингибирования ангиотензина II с последующим расслаблением гладких мышц и регрессом ремоделирования стенки сосудов [72].
Ингибитор АПФ (периндоприл) и тиазидный диуретик (индапамид), входящие в состав фиксированной комбинации зарекомендовали себя как метаболически нейтральные препараты. Отмечается их положительное влияние на чувствительность тканей к инсулину, снижение риска развития сахарного диабета 2-го типа и способности восстанавливать нарушенную функцию эндотелия [71,91,103]. Известно, что периндоприл и индапамид обладают высокой степенью липофильности, что позволяет препарату проникать в адипоцит [100]. Это свойство позволяет их применять для лечения артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом. Преимущества комбинации периндоприла аргинин/индапамида также продемонстрирована в исследованиях EXPLORE, J-CORE, ПРАКТИК и др. [61,72,103,115,149,210,227].
Таким образом, метаболическая нейтральность, достаточно обширная база о положительном влиянии на упруго-эластические свойства сосудистой стенки артерий и хороший гипотензивный эффект фиксированной комбинации периндоприл аргинина/индапамида определил выбор для его исследования в научной работе у пациентов с АГ в сочетании с МС. Хочется отметить, что, несмотря на наличие многочисленных исследований эффективности комбинированной терапии периндоприл аргинина/индапамида, комплексная оценка его влияния на одномоментное изучение суточных показателей периферического и ЦАД, вариабельность артериального давления и различные параметры артериальной жесткости в течение суток малоизученны.
Изучение динамики показателей ригидности магистральных артерий и центрального давления в аорте на протяжении суток, особенно у пациентов с наличием патологии кардиальной и эндокринной систем позволит объективизировать морфофункциональные изменения сердечно-сосудистой системы, влияющие на назначение адекватной медикаментозной терапии у данной категории больных.
Анализ корреляционных связей между показателями центрального аортального давления, антропометрическими и биохимическими показателями у исследуемых групп пациентов
В контрольной группе корреляционный анализ выявил высокую тесноту связей (0,7-0,9) между показателями пульсового давления в аорте (ПАДао) и индексом ригидности артерий (ASI) – r=0,74, а также отрицательную корреляцию высокой тесноты связи между показателями индекса аугментации в аорте (Alxao, Alxao/ЧСС) и временем отраженной волны (RWTT) – r=-0,83, r=-0,87 соответственно (таблица 15, рисунок 8,9).
Корреляционный анализ показателей центрального аортального давления с показателями артериальной жесткости в группе «АГ» выявил достоверные прямые корреляции высокой (0,7-0,9) и весьма высокой тесноты связи (0,9-0,99) между показателями систолического давления в аорте (САДао), пульсовым давлением в аорте (ПАДао) с индексом ригидности артерий (ASI), где r=0,83, r=0,95 соответственно. Между показателями индекса аугментации в аорте (Alxao, Alxao/ЧСС) и временем отраженной волны (RWTT) отмечена достоверная отрицательная корреляция заметной (0,5-0,7) и высокой (0,7-0,9) тесноты связи – r=-0,74, r=-0,65 (таблица 16, рисунок 10,11).
Корреляционный анализ, проведенный в группе пациентов с «АГ+МС» выявил достоверные прямые как умеренной (0,3-0,5), так и высокой (0,7-0,9) тесноты связи между индексом ригидности в аорте (ASI) и показателями ЦАД -Alxao (r=0,41), САДао (r=0,72), ПАДао (r=0,86). Обратная умеренная (0,3-0,5) и заметная (0,5-0,7) корреляционная связь выявлена также между показателем времени отраженной волны и показателями ЦАД, Alxao (r=-0,41), Alxao/ЧСС (r=-0,51) (таблица 17, рисунок 12,13).
Анализ тесноты корреляционных связей, проведенный между параметрами центрального аортального давления и артериальной ригидностью в группе «АГ+СГ» выявил статистически значимые заметные (0,5-0,7) обратные корреляционные связи между показателем времени отраженной волны (RWTT) и показателями ЦАД – Alxao (r=-0,55), Alxao/ЧСС(r=-0,57). Прямые высокой тесноты (0,7-0,9) корреляционные связи отмечены между показателем индекса ригидности (ASI) и показателями ЦАД – САДао (r=0,75), ПАДао (r=0,87) соответственно (таблица 18, рисунок 14,15).
Таким образом,
1) Во всех исследуемых группах отмечается высокая достоверная корреляционная связь: а) между индексом ригидности артерий (ASI) и пульсовым давлением в аорте (ПАДао) (r=0,74 – «КГ»; r=0,95 - «АГ»; r=0,86 – «АГ+МС»; r=0,87 – «АГ+СГ»); б) между временем отраженной волны (RWTT) и индексом аугментации в аорте (Alxao, Alxao/ЧСС) (r=-0,83 – «КГ»; r=-0,74 - «АГ»; r=-0,41 – «АГ+МС»; r=-0,55 – «АГ+СГ»).
2) В группе больных с «АГ» и коморбидных больных («АГ+МС», «АГ+СГ») отмечается статистически значимая высокая корреляционная зависимость систолического давления в аорте (САДао) от индекса ригидности артерий (ASI) (r=0,83 – «АГ»; r=0,72 – «АГ+МС»; r=0,75 – «АГ+СГ» соответственно).
Корреляционный анализ, проведенный между показателями ЦАД и метаболическими показателями в контрольной группе, позволил выявить достоверную обратную связь индекса аугментации в аорте (Alxao) от роста пациента - r=-0,6 (таблица 19, рисунок 16).
В группе пациентов с «АГ» выявлена статистически значимая заметной тесноты (0,5-0,7) корреляционная связь между показателем индекса аугментации в аорте (Alxao и Alxao/ЧСС) и ростом пациента (r=-0,58 и -0,55 соответственно) и с ИММЛЖ (r=0,65 и 0,86 соответственно). Также наблюдается достоверная связь амплификации пульсового давления (РРА) с ростом пациента (r=0,47) (таблица 20, рисунок 17).
Анализ корреляционных взаимосвязей показателей ЦАД с метаболическими показателями и антропометрическими данными, проведенный в группе пациентов с артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом («АГ+МС»), позволил выявить достоверную умеренную связь между ростом пациента и индексом аугментации в аорте (Alxao и Alxao/ЧСС) (r=-0,48 и r=-0,54 соответственно) (таблица 21, рисунок 18).
В группе пациентов с эссенциальной АГ, ассоциированной с МС и СГ («АГ+СГ»), выявлена заметная (0,5-0,7) корреляционная связь роста пациента с индексом аугментации в аорте (Alxao и Alxao/ЧСС) (r=-0,66 и r=-0,64 соответственно) и длиной аорты с индексом аугментации в аорте (Alxao и Alxao/ЧСС) (r=-0,51 и r=-0,53 соответственно). Кроме того, у данной группы больных отмечается достоверная высокая (0,7-0,9) прямая зависимость диастолического давления в аорте (ДАДао) с ИММЛЖ, ММЛЖ (r=0,82 и r=0,94 соответственно) (таблица 22, рисунок 19).
Суточная динамика показателей артериальной ригидности у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом на фоне 16-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла аргинина и индапамида
Анализ показателей артериальной жесткости выявил статистически значимое снижение показателей среднесуточной, среднедневной и средненочной скорости пульсовой волны (PWVао) на (13±0,09)%, на (4,6±0,28)% и на (6,0±0,45)% соответственно (p=0,02; p=0,002; p=0,00096), снижение индекса ригидности (ASI) на (10,1±3,46)%, (10,3±3,8)% и (10,1±2,6)% соответственно (p=0,02; p=0,02; p=0,03). Время отраженной волны (RWTT) достоверно увеличилось на (4,3±0,09)%, RWTTдн на (4,7±0,08)% и RWTTноч. на (4,7±0,08)% соответственно (p=0,02; p=0,01; p=0,04). На фоне терапии отмечается снижение времени повышения СПВ (PWV) более 10 м/с в течение суток (индекс «PTIN») (р=0,0007), достоверно улучшается показатель «сосудистого возраста» (p=0,00004) (таблица 34, рисунок 30, 31, 32, 33).
Таким образом, данные нашего исследования подтверждают высокую антигипертензивную эффективность приема в течение 16 недель фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида.
1) Так, отмечается его положительное влияние как на периферическое артериальное давление, так и на центральное аортальное давление (САД в течение суток в среднем уменьшилось на 24,7 мм. рт. ст., ДАД на 8 мм. рт. ст., ПАД на 7 мм. рт. ст., САДао на 13,7 мм. рт. ст., ДАДао на 8,5 мм. рт. ст., ПАДао на 5,3 мм. рт. ст.). Причем в ночные часы отмечалось достоверно более выраженное снижение перифиречиского АД и ЦАД. Снижение скорости утреннего подъема САД (СУПСАД) и ДАД (СУПДАД) у обследуемых больных способствует минимизации риска развития сердечно-сосудистых событий.
2) Кроме того, отмечается статистически значимое улучшение упруго-эластических свойств магистральных артерий – скорость пульсовой волны в аорте (PWVao) за сутки снизилась в среднем на 0,7 м/с, индекс ригидности (ASI) стал меньше на 17 мм. рт. ст., сосудистый возраст снизился в среднем на 7 лет, а время отраженной волны (RWTT) увеличилось на 6 мс, индекс «PTIN» (процент нормальных значений скорости пульсовой волны в течение суток) возрос на 21 %. Причем, снижение скорости пульсовой волны в ночные часы (PWVao/ноч -6,0±0,45) было достоверно более выраженным по сравнению с дневным временем (PWVao/дн - 4,6±0,28).