Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 9
1.1. Эпидемиология и патогенез фибрилляции предсердий 9
1.2 Ремоделирование предсердий 10
1.3. Эхокардиография в оценке ремоделирования ТДИ в оценке ремоделирования предсердий 15
1.4 ЭКГ ВР в оценке ремоделирования предсердий 23
1.5 Биохимические маркеры в оценке ремоделирования предсердий Воспаление 29
Оксидативный стресс 33
Фиброз 34
ANP 40
Глава II. Материалы и методы исследования 42
2.1 Клиническая характеристика больных 42
2.2 Материалы и методы
2.2.1 ЭКГ ВР 43
2.2.2 Эхокардиография 44
2.2.3 Тканевое допплеровское исследование 45
2.2.4 Биохимические показатели 49
2.2.5. Проведенное оперативное лечение 50
2.2.6 Статистический анализ 51
Глава III. Результаты исследования 55
3.1 Клинико-функциональная характеристика групп 55
3.2. Оценка временных интервалов ТДИ 59
3.2.1. ВЭМС по данным импульсно-волнового ТДИ 59
3.2.2. ВЭМС по данным двухмерного цветного ТДИ 60
3.2.3 Различия показателей ВЭМС между стенками ЛП 62
3.2.4. Взаимосвязь показателей ВЭМС с другими показателями 67
3.3. Оценка амплитудных показателей двухмерного ТДИ 70
3.3.1 Показатели ТДИ больные/контроль 70
3.3.2 Показатели ТДИ для групп ФП+ИБС/АГ и изол. ФП 72
3.3.3 Показатели ТДИ для групп ФП+ИБС/АГ, изол. ФП и контроля 74 3.3.4. Различия показателей ТДИ между стенками ЛП 77
3.3.5 Взаимосвязь амплитудных показателей ТДИ с другими показателями 82
3.4 Взаимосвязь данных ТДИ и структурного ремоделирования ЛП 87
3.5. Оценка показателей ЭКГ ВР 97
3.5.1. Сравнение показателей ЭКГ ВР между группами 97
3.5.2. Взаимосвязь показателей ЭКГ ВР с другими показателями 98
3.6. Оценка биохимических показателей 99
3.6.1 СРБ 99
3.6.2 СЮР ирго-ANP 100
3.7. Построение дискриминантной функции, разделяющей группы изолированной ФП и контроля
3.8. Проведенное лечение
3.9 Отдаленные результаты лечения 108
3.10 Предикторы эффективности РЧА 110
3.10.1 Сравнение групп больных с рецидивом и без рецидивы ФП в отделенные сроки после операции РЧА ЛВ 110
3.10.2 Показатели ТДИ как предикторы эффективности РЧА 112
3.10.3 Показатели ЭКГ ВР как предикторы эффективности РЧА 120
3.10.4 Биохимические показатели как предикторы эффективности РЧА ЛВ 121
Глава IV Обсуждение 122
Ограничения исследования 137
Заключение
Список условных сокращений
- Эхокардиография в оценке ремоделирования ТДИ в оценке ремоделирования предсердий
- Тканевое допплеровское исследование
- ВЭМС по данным двухмерного цветного ТДИ
- Сравнение групп больных с рецидивом и без рецидивы ФП в отделенные сроки после операции РЧА ЛВ
Эхокардиография в оценке ремоделирования ТДИ в оценке ремоделирования предсердий
Патогенетической основой фибрилляции предсердий является ремоделирование предсердий. Любые устойчивые изменения структуры или функции ЛП являются ремоделированием. Концепция ремоделирования предсердия была выдвинута в 1995 году (Wijffels MC, et al. 1995). В своих опытах на животных Wijffels показал, что изменения в предсердиях, вызванные ФП ведут к альнейшему поддержанию ФП: «фибрилляция предсердий порождает фибрилляцию предсердий». Этот феномен и был назван ремоделированием -повышенной склонность к развитию ФП.
К структурным изменениям ткани предсердий чаще всего приводят такие сопутствующие заболевания к ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), клапанные пороки сердца, кардиомиопатии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), приводящие увеличению давления в ЛП перерастяжению стенок ЛП и дилатации ЛП. Кроме того, ИБС, а также такие заболевания как амилоидоз, гемохроматоз и саркоидоз сами по себе могут вести к изменению структуры ЛП и вызывать ФП. При этом в ткани предсердий отмечается потеря мышечных элементов, воспаление и развитие фиброза.
Но и сама по себе ФП, приводит к ремоделированию. Сразу после начала приступа ФП происходит накопление ионов кальция внутри кардиомиоцитов, что является прямым следствием тахикардии. Перегрузка кальцием едет изменениям экспрессии гена, регулирующего кальциевые каналы L-типа. Уменьшение входящих ионных токов по кальциевым каналам приводит укорочению ЭРП лины волны потенциала действия t что ведет формированию множественных очагов циркуляции возбуждения - ре-ентри тахикардий (Duoad EG, et al. 1996). Эти изменения, а также увеличение дисперсии рефрактерности потеря частотной адаптации являются электрическим ремоделированием и приводят к дальнейшему поддержанию ФП (Duoad EG, et al. 1996); (Pandozi С, et al. 1998). Одновременно с этим, перегрузка кальцием приводит к гибели кардиомиоцитов, запуская процессы воспаления и фиброза (Mihm MJ, et al. 2001).
При длительном существовании ФП происходят дальнейшие морфологические изменения, поддерживающие существование аритмии. Кардиомиоциты увеличиваются в размерах, нарушается расположение саркомеров, клетки теряют сократительные миофибриллы, накапливают глюкозу, происходит агрегация органелл, все это называется процессом дедифференцировки (Ausma J, Litjens N, et al. 2001), (Mary-Robine L, et al. 1983), (Polontchouk L, et al. 2001). Происходит перераспределение межклеточных соединений: разрушение межклеточных контактов синапсах, уменьшение экспрессии коннексинов Сх40 и Сх43 (van der Velden НМ, et al. 2000) и увеличение концентрации мембраносвязывающих гликопротеинов (Mary-Robine L, et al. 1983), (Polontchouk L, et al. 2001). Наиболее частыми патологоанатомическими изменениями ри ФП являются потеря массы мышечных волокон и пролиферация фибробластов и соединительной ткани (Kostin S 2002); (Boldt А 2004); (Luo МН 2007). Структурное ремоделирование приводит к дальнейшему электрическому разобщению между мышечными волокнами и, как следствие, к замедлению скорости проведения по предсердиям и локальной неоднородности проведения.
Нарушение структуры ЛП также приводит к нарушению его функции: дилатации и нарушению сократимости. У пациентов с ФП сила сокращения левого предсердия снижена на 75% по сравнению с пациентами без ФП (Schotten U, et al. 2001). ЛП формирует до 30% сердечного выброса ЛЖ (Mastuda Y, et al. 1983). Потеря сокращений предсердий приводит к снижению наполнения ЛЖ и тем самым к снижению сердечного выброса.
Экспериментальные исследования показали, что электрофизиологические и структурные изменения могут уменьшаться или полностью исчезать после восстановления синусового ритма (Ausma J, van der Velden HM, et al. 2003). Рефрактерный период нормализуется через несколько недель, а потеря микрофиламентов восстанавливается до нескольких месяцев. Более тяжелые изменения, такие как миолиз, гипертрофия приводят к необратимому фиброзу и гибели клеток.
Тканевое допплеровское исследование
В нашем исследовании запись ЭКГ ВР проводилась с помощью системы суточного мониторирования ЭКГ Астрокард (Astrocard Holtersystem) фирмы Медитек. Для регистрации ЭКГ накладывались 3 биполярных ортогональных отведения по Франку. Для анализа использовался ночной участок суточной записи ЭКГ с 0.00 до 5.00, при условии нахождения пациента в состоянии покоя, а также с наименьшим кол ичеством помех. Исследователь в ручную выбирал типичную Р -волну для усреднения. В дальнейшем компьютерная программа автоматически выбирала аналогичные ЭКГ-комплексы, проводила усреднение и фильтрацию. Длительность участка, на котором проводилось усреднение, составляла не более 1 часа, количество комплексов, используемых для усреднения - 120-300. Для фильтрации использовался фильтр 40Гц. Границы фильтрованной Р-волны выставлялись исследователем в ручную (рисунок 2.2.1.1). Для каждого исследования автоматически высчитывались: длительности фильтрованной Р волны (FiP), среднеквадратичная амплитуда последних 10мс (RMS10), среднеквадратичная амплитуда последних 20мс (RMS20) и продолжительность сигналов менее 5 микровольт (D5). Для каждого пациента оценка Р -волны проводилась на заданном участке 3 раза, в исследование вошли среднеарифметические значения вышеуказанных показателей за 3 измерения. Рисунок 2.2.1.1 Анализ ЭКГ высокого разрешения. А – длительность фильтрованной Р -волны; RMS10 – среднеквадратичная амплитуда последних 10 мс; RMS20 – среднеквадратичная амплитуда последних 20 мс, HFLA5 – длительность сигналов менее 5 микровольт. Данные отделения неинвазивной аритмологии и хирургического лечения комбинированной патологии (рук. – член-корр. РАМН, проф. Голухова Е.З.) НЦССХ им. А.Н.Бакулева (дир. – академик РАН и РАМН Бокерия Л.А.)
Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате «Philips iE 33» (Philips Medical Systems, Bothell, WA), с трансторокальным датчиком S5-1 (2 4MHz). При исследовании применялись стандартные позиции: парастернальная по длинной короткой осям и апикальная позиции двух, четырех пятикамерного изображения. Оценивались следующие эхокардиографические параметры: переднезадний размер ЛП в парастернальной позиции по длинной оси, переднезадний и вертикальные размеры ЛП в апикальной четырехкамерной позиции, максимальная скорость трансмитрального кровотока пика Е и пика А; рассчитывалось соотношение Е/А. Для анализа диастолической дисфункции производился анализ 3-х показателей: соотношение Е/А, времени изоволемического расслабления (IVRT) и времени полуспада волны E (DT). Кроме того оценивалось значение E/E
Импульсно-волновое допплеровское исследование проводилось стандартной четырехкамерной позиции в режиме on-line синхронизировано с ЭКГ. Регистрация ЭКГ проводилась по II стандартному отведению. При проведении исследования спектр цветового сканирования устанавливался на область фиброзного кольца митрального клапана (ФК МК), затем контрольный объем помещался на латеральную часть фиброзного кольца митрального клапана. По графику скорости движения ФК МК (Vфк мк) проводилась оценка временного интервала - времени электромеханического сопряжения (ВЭМСИВ) - от начала волны Р на ЭКГ до начала пика А скорости движения ФК. Кроме этого, проводилось вычисление корригированного ВЭМСИВ по формуле ВЭМСИВ/ R-R(мс).
Двухмерное тканевое допплеровское исследование проводилось в стандартных двух- и четырехкамерной позициях. При этом частота цветного допплера устанавливалась больше 120 кадров в секунду, что регулировалось шириной исследуемого сектора. Для анализа продольной деформации и скорости деформации стенок ЛП проводилась запись двухмерного цветного допплеровского изображения апикальной четырехкамерной позиции (для анализа показателей для перегородочной и боковой стенки ЛП) и в апикальной двухкамерной позиции (для анализа передней и задней стенки ЛП) длительностью не менее 3 сердечных циклов. При этом угол между датчиком и исследуемой стенкой должен был составлять не более 10 градусов. Запись проводилась синхронно ЭКГ. Для регистрации ЭКГ использовалось II стандартное отведение. Дальнейшая обработка данных проводилась в режиме off-line на программном обеспечении QLAB 6.0. Для каждой исследуемой стенки проводилось построение виртуальной линии изогнутого М-режима (рисунок 2.2.3.1). Для этого исследователем проводилась линия вдоль стенки ЛП шириной 0,5см. Далее программа автоматически выстраивала кривые скорости движения миокарда (V; см/с) (рисунок 2.2.3.2), деформации (S; %) и скорости деформации (SR; 1/с) вдоль этой линии на протяжении 3 сердечных циклов. Средняя кривая строилась для каждого показателя из расчета этих трех циклов (рисунок 2.2.3.3; рисунок 2.2.3.4; рисунок 2.2.3.5). Нами анализировались систолические (s), ранние (e) и поздние диастолические (a) пики для всех кривых. Также, для показателя Strain рассчитывался максимальный Strain (Smax) как сумма значений по модулю максимального положительного и максимального отрицательного пиков графика Strain.
Для измерения временных интервалов начало пика Р на ЭКГ использовалось как референтная точка. Проводились измерения интервалов от начала пика Р на ЭКГ до максимального значения раннего диастолического пика для каждой кривой. В связи с особенностями построения кривых при использовании виртуального M-режима и дальнейшего их усреднения н ачало раннего диастолического подъема кривой было пологим, что заставило нас для анализа времени электромеханического сопряжения использовать интервал времени от начала Р до раннего диастолического пика (в отличие от начала раннего диастолического пика, как при применении импульсно-волнового ТДИ). Также проводилось измерение интервала R-R и рассчитывался корригированный временной показатель (корригированное время электромеханического сопряжения - корр. ВЭМС) как время (мс)/(R-R)(с).
ВЭМС по данным двухмерного цветного ТДИ
Данные 4 показателя (Ve, Ss, Sобщий, SRe) мы считаем наиболее перспективными для применения в общей клинической практике для оценки функции ЛП.
Наличие ФП характеризуется рядом изменений труктуры и функции миокарда предсердий, такими как потеря мышечной массы, развитие фиброза и пр. Данные изменения приводят к увеличению жесткости (ригидности) предсердия - нарушению его растяжения в период наполнения из легочных вен (период систолы желудочков) и уменьшению сокращения предсердия как в период его пассивного опорожнения в раннюю диастолу, так и снижения его активной сократительной способности в позднюю диастолу. Данные изменения отражаются на амплитудных показателях ТДИ: снижаются скорости движения миокарда ЛП, уменьшается деформация и скорость деформации. В нашем исследовании показатели ТДИ оказались сниженными у больных с ФП, что отражает наличие структурного ремоделирования стенок ЛП у данных пациентов. Нами были определены показатели, которые позволяют диагностировать изменения предсердия у пациентов с ФП.
Группа больных с ФП+АГ/ИБС имела выраженные изменения миокарда предсердий, что отразилось на показателях ТДИ. Пациенты группы изолированной ФП имели показатели ТДИ, сопоставимые с группой нормы, что говорит об отсутствии у них изменений миокарда, характерных для больных ФП с сопутствующими заболеваниями. Нами был выявлен только 1 показатель ТДИ, позволяющий отличить пациентов с изолированной ФП от группы нормы (Ve lateral). Таким образом, мы можем говорить о том, что амплитудные значения показателей двухмерного цветного ТДИ отражают изменения структуры стенки предсердия. Более низкие показатели ТДИ связаны с более выраженными изменениями стенок и предсердия и с наличием ФП. Метод позволяет выявлять структурные изменения предсердия у пациентов ФП и сопутствующими заболеваниями ИБС и АГ. Тем не менее, данный метод не бладал прогностической ценностью при выявлении пациентов с изолированной формой ФП, имеющих незначительные изменения предсердий.
Значения показателей ТДИ меняются в зависимости от анализируемой стенки ЛП. При сравнении стенок ЛП, мы искали изменение соотношения показателей между стенками у различных групп больных, как результат более выраженных изменений в какой-либо одной стенке ЛП. Однако соотношение между стенками для каждого показателя оказалось неизменным для всех трех групп. Таким образом, показатели ТДИ снижаются при наличии ФП ез преимущественного изменения какой-либо стенки ЛП, что отражает диффузность процесса ремоделирования. В таблице 3.3.4.1 (см. Приложение) представлены средние значения показателей для 4 стенок ЛП как для всего исследования в целом, так и для каждой группы в отдельности.
Рассмотрим показатели ТДИ отдельно для каждой кривой. В таблице 3.3.4.2 представлена вероятность случайных различий скорости движения миокарда между стенками ЛП отдельно для каждой группы и для сводной группы. Из таблицы видно, что для большинства показателей различия между стенками ЛП статистически значимы.
Для всех групп пациентов показатели скорости движения миокарда V передней стенки были значимо выше, чем остальных стенок, а задней стенки– значимо меньше (рисунок 3.3.4.1) Более высокие скорости движения передней стенки ЛП на наш взгляд могут быть связаны с прилеганием к передней стенки ЛП а орты и распространением от нее придаточной пульсации. В то же время максимальные показатели деформации S отмечаются у септальной и задней, а минимальные – у передней и боковой стенок, причем показатели септальной стенки были выше показателей задней стенки, а показатели латеральной стенки были выше показателей задней стенки ЛП (таблица 3.3.4.3, рисунок 3.3.4.2). Это отличие от данных по скорости связано V-Las – систолическая скорость движения стенки ЛП; Septal – септальная стенка ЛП, Lateral – латеральная стенка ЛП, Anterior – передняя стенка ЛП, Posterior – задняя стенка ЛП, Таблица
Septal — септальная стенка ЛП, Lateral — латеральная стенка ЛП, Anterior — передняя стенка ЛП, Posterior — задняя стенка ЛП, V — скорость движения миокарда ЛП, S — деформация ЛП, SR — скорость деформации ЛП; s — систола, или период наполнения предсердий; е — ранняя диастола или период пассивного изгнания из ЛП; а — поздняя диастола или период активного сокращения ЛП. с тем, что при исследовании деформации мы можем оценивать движение миокарда ЛП вне зависимости от наличия придаточной пульсации и от движения всего сердца.
Соотношения показателей деформации и скорости деформации между стенками ЛП были аналогичны во всех трех группах, но в группах изолированной ФП и контроля не все различия были статистически достоверны ввиду небольшой численности групп.
Похожее соотношение наблюдается и при сравнении скоростей деформации разных стенок ЛП. Наиболее высокие показатели SR отмечаются на задней стенке ЛП, наиболее низкие – на передней стенке ЛП (таблица 3.3.4.4). В качестве примера на рисунке 3.3.4.3 приведены показатели систолической скорости деформации SRs для общей группы.
Сравнение групп больных с рецидивом и без рецидивы ФП в отделенные сроки после операции РЧА ЛВ
Для решение поставленной задачи нами было обследовано 73 пациента с ФП и 14 пациентов группы контроля без нарушений ритма сердца и без патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и, предположительно, не имеющие изменений в структуре ЛП. Пациенты с ФП были разделены на 2 группы: 1 группу составили пациенты с ФП на фоне АГ и/или ИБС, у которых мы предполагали увидеть выраженные изменения предсердий, во 2 группу вошли пациенты с изолированной формой ФП, имеющие минимальные изменения в ткани предсердия.
Группа ФП+АГ/ИБС была старше, имела больший ИМТ по сравнению с группой изолированной ФП и группой контроля. Группа контроля и группа изолированной ФП не различались по данным показателям между собой. Все три группы не различались по половому составу.
Всем пациентам было проведено ряд рутинных обследований, включающих ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ, КТ-ангиографию ЛВ, общеклинический и биохимический анализы крови.
Оценка переднезаднего размера ЛП с помощью трансторокальной ЭхоКГ является наиболее распространенным методом оценки размера ЛП. Несмотря на то, что он не всегда позволяет судить об истинных размерах предсердия, в связи с доступностью и простотой выполнения, го результаты являются егко воспроизводимыми и часто используются как основной показатель наличия ремоделирования ЛП. В нашем исследовании размер ЛП достоверно различался между всеми тремя группами и увеличивался от группы контроля ко 2 и 1 группе (3,53±0,51 vs. 3,89±0,5 vs. 4,19±0,41; р=0,000). Данные согласуются с результатами ругих исследований, где было показано, то размер ЛП увеличивается у больных при наличии ФП и может отражать выраженность ремоделирования предсердий (Abhayaratna WP, et al. 2006).
Всем пациентам кроме рутинных обследований было проведено импульсно-волновое ТДИ скорости движения ФК МК, двухмерное ТДИ стенок ЛП, сигнал-усредненная ЭКГ ВР, оценка уровня системного воспаления, уровня синтеза коллагена и ANP.
Метод тканевого допплеровского исследования позволяет оценить низкоскоростные высокоамплитудные движения миокарда о все фазы сокращения сердца, проанализировать посегментарное движение стенок сердца, кроме того, анализ деформации и скорости деформации дает дополнительную информацию о механике сокращения камер сердца. ТДИ миокарда ЛП позволяет оценить функцию ЛП и дает косвенную информацию о степени ремоделирования ткани предсердия (Sirbu C, et al. 2006, Kokubu N, et al. 2007). Форма кривых S и SR отражает процессы, происходящие о стенками ЛП в различные фазы сердечного цикла: сокращение стенок предсердия в момент систолы предсердий, наполнение предсердия из легочных вен в момент систолы желудочков и свободное течение крови через предсердие в период ранней диастолы.
Учитывая данные проведенных ранее исследований (Sirbu C, et al. 2006) мы постарались наиболее полно оценить функцию ЛП с помощью метода ТДИ, чтобы впоследствии выбрать несколько наиболее информативных параметров ТДИ. С помощью двухмерного ТДИ мы оценивали продольную деформацию, скорость деформации и скорость движения миокарда 4 стенок ЛП - септальной, латеральной, передней и задней. Производились измерения пиковых значений каждого показателя (систолический, ранний и поздний диастолические пики) и показателей времени электромеханического сопряжения (времени от начала волны P на ЭКГ до позднего диастолического пика соответствующего графика). Кроме того, нами оценивалось ВЭМС с помощью импульсно-волнового ТДИ.
Временные показатели ТДИ были сопоставимы с данными других исследований, значения амплитудных показателей значительно отличались от ряда исследований (Saraiva RM, и др. 2010, Sirbu C, и др. 2006, Kokubu N, и др. 2007), но были сопоставимы с данными других исследований (Thomas L, McKay T, et al. 2007). Нами были получены аналогичные кривые, но значения амплитудных показателей ТДИ в несколько раз отличались от значений показателей в исследованиях Sirbu С. at al. (2006). Так, например, пиковое систолическое значение деформации Ss дл латеральной стенки составило 65,44±19,56% у Sirbu С. at al. и 22,11±7,8% для аналогичного показателя для группы нормы в нашем исследовании. Данные отличия связаны с различными алгоритмами анализа показателей ТДИ в двухмерном режиме на аппарате GE Vivid7 и на PhilipsiE-ЗЗ, используемом в нашем исследовании. В отличие от GE Vivid 7, Philips анализирует показатели ТДИ не в отдельной точке, а на протяжении всей стенки сердца с помощью построения виртуального М-режима. Таком образом все значение показателей нашего исследования были в несколько раз ниже, чем в исследованиях, проведенных с использованием Vivid 7, но форма кривых и закономерности распределении значений показателей были аналогичными.
Кроме того, показатели деформации и скорости деформации, полученные нами, были сопоставимы с данными исследований, где оценивались глобальные показатели стрейн и стрейн рейт по длине всей стенки ЛП с помощью технологии speckleracking и различного програмного обеспечения (2D speckleracking software EchoPAC, GE Medical Systems; 2D Cardiac Performance Analysis software, 2D CPA, TomTec, Munich, Germany) (Saraiva RM, et al. 2010, Mirza M, et al. 2011). Данная технология построена на оценке серых двухмерных изображений и заключается в автоматическом измерении расстояния между двумя пикселями изображения за время всего сердечного цикла. Результаты speckleracking не зависят от угла исследования. Так, в исследовании Saraiva RM, et al. 2010 средний для всех стенок ЛП пиковый систолический стрейн Ss составил 21.4±6.7%, диастолический стрейн Sа -14,2±3,3% и общий стрейн Sобщ. 35,6±7,9%, что больше соответствует нашим данным для группы нормы (см. Таблицу 3.3.1.1): Ss posterior 25,77±5,9%, Sa posterior -1,57±1,93%, Sобщ. posterior 27,39±5,72%. В таблице 4.1 приведены некоторые параметры деформации и скорости деформации ЛП для групп нормы, оцененные с помощью ТДИ и с помощью метода speckleracking ЛП по данным нашего исследования и по данным других авторов