Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 17
1.1. Суточное мониторирование артериального давления и его клиническое значение у пациентов с ХБП 17
1.1.1. Суточное мониторирование артериального давления у пациентов с ТПН 17
1.1.2. Частота АГ и ее фенотипы по данным суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ХБП 19
1.1.3. Нарушения циркадного ритма АД по данным суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ТПН 24
1.1.4. Связь амбулаторного АД при суточном мониторировании с СС событиями у пациентов с ХБП 28
1.1.5. АД до данным суточного мониторирования артериального давления и СС события у пациентов с ХБП 36
1.2. Суточное мониторирование центральной гемодинамики и артериальная ригидность у пациентов с ХБП 39
1.2.1. Особенности формирования артериальной ригидности у пациентов с ХБП 41
1.2.2. Суточное мониторирование центральной гемодинамики у пациентов с ХБП 42
Глава II. Материалы и методы исследования 46
2.1. Критерии отбора и характеристика группы наблюдения 46
2.2. Методы обследования больных 48
2.2.1. Измерение АД и ЧСС в перидиализном периоде 48
2.2.2. Оценка параметров 44-часового профиля АД и ЧСС 48
2.2.3. Оценка характеристик центральной пульсовой волны и параметров артериальной ригидности 52
2.2.4. Клиническое и биохимическое исследование крови 53
2.3. Долгосрочные клинические исходы 54
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 54
Глава III. Результаты исследования 55
3.1 Общая характеристика популяции 55
3.2. Изучение частоты контроля клинического и суточного АД на основании сопоставления параметров клинического и амбулаторного 44-часового периферического и центрального АД 59
3.3. Изучение частоты фенотипов АД по клиническому измерению и 44-часовому мониторированию 62
3.4. Изучение колебаний периферического и центрального АД и параметров артериальной ригидности в первые и вторые сутки междиализного периода. 67
3.5. Сопоставление параметров 44-час мониторирования центрального аортального и периферического АД в междиализный период с показателями клинического АД в перидиализный период 70
3.6. Изучение параметров гемодинамики в зависимости от гендерной принадлежности, длительности терапии программным ГД и этиологии ТПН 73
3.6.1. Изучение параметров гемодинамики в зависимости от гендерных различий 73
3.6.2. Изучение параметров гемодинамики в зависимости от длительности терапии ГД 80
3.6.3. Изучение параметров гемодинамики в зависимости от этиологии ТПН 95
3.7. Оценка распространенности КК сердца у пациентов с ТПН, получающих терапию программным ГД, и ее взаимосвязи с клиническими данными и маркерами артериальной ригидности 104
3.8. Изучение прогностического значения показателей амбулаторного мониторирования периферического и центрального АД в отношении СС заболеваемости и смертности 107
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 119
Выводы 125
Практические рекомендации 126
Список литературы 128
- Нарушения циркадного ритма АД по данным суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ТПН
- Общая характеристика популяции
- Изучение параметров гемодинамики в зависимости от длительности терапии ГД
- Изучение прогностического значения показателей амбулаторного мониторирования периферического и центрального АД в отношении СС заболеваемости и смертности
Нарушения циркадного ритма АД по данным суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ТПН
Основным преимуществом СМАД перед другими способами измерения АД является возможность оценки уровня АД во время отдыха и сна. При анализе показателей АД в дневное и ночное время можно выделить пациентов с недостаточным снижением уровня ночного АД (нон-дипперы), или тех, у кого АД повышается в ночное время (найт-пикеры). Как-правило, у нон-дипперов выявляется ночная АГ (ночное АД более 120/70 мм рт.ст.. Недостаточная степень ночного снижения АД (так называемый нон-диппинг-статус) может оказать негативное влияние на прогноз.
Показана связь между значениями вариабельности АД и прогрессированием поражения органов-мишеней [123], острых сердечнососудистых событий [80, 127], и сердечно-сосудистой смертности [80].
Отсутствие нормального снижения АД в ночное время диагностируется у 50% пациентов с ХБП, причем, количество таких пациентов прямо пропорционально стадии ХБП и достигает 80% при ТПН. Повышение АД в ночное время ассоциируется с высоким сердечнососудистым риском, при этом частота встречаемости данного профиля у пациентов АГ и ХБП в 2,5 раза выше, чем у пациентов с АГ без ХБП, а у пациентов ТПН – в 5 раз выше, чем среди больных без ХБП [111]. Возможными механизмами данных изменений при ХБП могут быть увеличение симпатической иннервации в ночное время, нарушение солечувствительности в связи с нарушенным механизмом выведения натрия, нарушения дыхания во сне (синдром ночного апноэ), лептино- и инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция [127], а также прием глюкокортикоидов или циклоспорина.
Нарушение циркадного ритма у пациентов с ХБП изучались в поперечных и проспективных исследованиях (Таб. 1). В исследовании с участием 803 нелеченных пациентов с АГ с различной степенью нарушений почечной функции выявлено, что вариабельность САД по данным 24-ч СМАД было достоверно выше с больных со снижением СКФ 60 мл/мин/1,73 м2, в отличие от пациентов с СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 [105]. В большом поперечном исследовании с участием 10271 пациентов в Испании с АГ и с/без ХБП показано, что больные с ХБП, имеющие СКФ 60 мл/мин/1,73 м2, альбуминурию 30 мг/г или и то, и другое, характеризовались более высокими показателями САД и более низкими значениями ДАД в ночные часы в отличие от пациентов с СКФ 60 мл/мин/1,73 м2. Нон-диппинг статус и повышение ночного АД преобладало у лиц с более тяжелыми проявлениями ХБП [111].
Отмечена повышенная вариабельность АД по данным 24-час СМАД у пациентов с ХБП [139], а также у пациентов с АГ и сниженной почечной функцией и микроальбуминурией [112]. В большом поперечном исследовании, выполненном в Испании, с участием 14382 пациентов с АГ без ХБП и ХБП 1-5 стадии продемонстрированы более высокие цифры САД и ДАД в дневные и ночные часы у пациентов с ХБП. Данная ассоциация была более сильной для САД и для значений АД в ночные часы [76].
В ряде исследований продемонстрирована тесная взаимосвязь между нон-диппинг статусом и снижением почечной функции у пациентов с ХПН. Timio M. и соавторы провели проспективное исследование с участием 27 пациентов с нормотонией и ХБП, 41 пациента АГ и ХБП 28 здоровых добровольцев и 47 пациентов с эссенциальной АГ без заболеваний почек. Через 24 мес наблюдения у нормотензивных и гипертензивных пациентов с ХБП были выявлены нарушения циркадного ритма АД по данным СМАД со значимым преобладанием недостаточного снижения АД в ночное время в отличие от групп контроля [140]. В исследовании с участием 48 пациентов с АГ и ХБП и длительностью наблюдения 3 года отмечено, что нон-дипперы имели более быстрое снижение клиренса креатинина в отличие от дипперов [141].
Отмечена ассоциация снижения вариабельности АД в дневные часы со снижением функции почек, независимо от других факторов риска. В проспективном исследовании с участием 217 пациентов с ХБП и длительностью наблюдения 3,5 года показано, что недостаточное ночное снижение АД ассоциировано с повышенным риском общих почечных исходов у пациентов с ТПН и показателем общей смертности [34]. В исследовании AASK с участием 617 пациентов АГ и ХБП продемонстрировано, что САД по данным 24-ч СМАД является предиктором почечных и сердечно-сосудистых исходов [72] (Таб. 1). Таким образом, данные исследования подтверждают, что недостаточное ночное снижение АД является типичным признаком нарушенного циркадного ритма АД у пациентов с ХБП.
Общая характеристика популяции
Характеристика пациентов представлена в таблице 7. Курил один пациент. Мужчины, по сравнению с женщинами, были старше (79 [68; 90] против 67 [61; 75] лет, р 0,05), имели большую длительность терапии программным ГД (56 [39;119] против 31 [39;119] мес, р 0,05).
С целью оценки влияния этиологии ТПН на параметры центральной и периферической гемодинамики в междиализном периоде, а также уровня клинического АД, выполнено разделение пациентов на 2 группы: в первую группу включены пациенты с ТПН в исходе сахарного диабета и/или АГ (n=22, 32%), во вторую – пациенты с первичной патологией почек (n=46, 68%). Основные первично-почечные заболевания представлены в таблице 8.
Регулярную антигипертензивную терапию получали 57 (83,8%) пациентов, большинство из которых получали комбинированную двумя и более препаратами (рис. 2).
Основные группы лекарственных препаратов, принимаемых включенными в исследование пациентами с ТПН на терапии программным ГД, показаны в таблице 9. Среди пероральных гипогликемических препаратов были производные бигуанидов (метформин) у всех пациентов и сульфонилмочевины (гликлазид у 2 пациентов). С целью коррекции дислипидемии, 12 пациентов принимали аторвастатин, 5 – симвастатин.
Основными лабораторными отличиями популяции пациентов с ТПН на терапии программным ГД были анемия легкой степени тяжести. Белковый статус пациентов был удовлетворительным. Лабораторные характеристики пациентов представлены в таблице 10.
Для изучения влияния длительности программного ГД анализ выполнен для трех групп: с длительностью ЗПТ 3-48 мес (n=37, 54%), 49-84 мес (n=16, 24%), более 84 мес. (n=15, 21%).
Показано, что значения САД, ДАД и ПАД до и после сеанса программного ГД в общей группе пациентов достоверно не отличались.
Выполнено разовое измерение центральное АД после проведения сеанса программного ГД: разовое цСАД составило 126 [119; 132] мм рт.ст., разовое цДАД составило 78 [70; 86] мм рт.ст.
При сравнении с периферическим АД выявлены более низкие показатели центрального аортального САД и ПАД как при 44-час мониторировании, так и в дневные и ночные часы (таб. 12).
Изучение параметров гемодинамики в зависимости от длительности терапии ГД
Пациенты были разбиты на подгруппы по терцилям длительности терапии гемодиализом.
Для изучения влияния длительности программного ГД пациенты были разделены на группы по квартилям. Учитывая отсутствие различий характеристик пациентов с длительностью ЗПТ 3-21 и 22-48 мес (таб. 28), эти две группы были объединены в одну.
Последующий анализ выполнен для трех групп: с длительностью ЗПТ 3-48 мес (n=37, 54%), 49-84 мес (n=16, 24%), более 84 мес. (n=15, 21%) (таб. 29). Группа с наибольшей длительностью ГД представлена, в основном, женщинами, пациенты этой группы были старше и имели более высокий индекс массы тела.
Группы были сопоставимы между собой по лабораторным параметрам (таб. 30, 31). Перед сеансом программного ГД в группе пациентов с длительностью терапии ГД 84 мес, уровни клинического САД, ДАД и ПАД был достоверно выше по сранвению с группой длительности терапии ГД 49-84 мес. После сеанса ГД в группе пациентов с длительностью терапии программным ГД 84 мес, по сравнению с группой продолжительности ГД 49-84 мес было достоверно выше САД и ЧСС; наименьшие уровни САД и ПАД после сеанса ГД отмечены в группе наименьшей длительности терапии ГД (3-48мес) (рис.9, рис.10).
Выполнен анализ параметров разового центрального АД перед сеансом программного ГД в группах пациентов в зависимости от длительности получаемой ЗПТ. В группе пациентов с наибольшей длительностью терапии программным ГД, по сравнению с группам терапии 49-84 мес и 3-48 мес было достоверно выше цСАД и цДАД. Уровень разового цДАД в группе пациентов с длительностью ЗПТ 3-48 мес по сравнению с группой длительности терапии ЗПТ 49-84 мес был достоверно выше. При этом уровни разового цСАД в группах длительности терапии программным ГД 3-48 и 49-84 мес между собой не различались (рис. 11).
Также был выполнена анализ параметров разового центрального АД после сеанса программного ГД в группах пациентов в зависимости от длительности получаемой ЗПТ, полученные результаты сопоставимы с данными до сеанса программного гемодиализа (рис. 12).
При анализе показателей 44-час мониторирования (таб.32) установлено, что увеличение длительности ЗПТ ассоциировалось с повышением уровня периферического 44-час, дневного и ночного САД. Однако, достоверные различия между группами с длительностью терапии ГД 49-84 мес и 84 мес отсутствовали. Подобные закономерности наблюдались и для центрального САД, которое возрастало с увеличением длительности терапии ГД. Уровни цСАД, цСАДд, цДАД и цДАДд у пациентов с длительностью терапии программным ГД 84 мес были достоверно выше по сравнению с группой как 3-48 мес так и 49-84 мес.
Анализ параметров гемодинамики за 1-й междиализный день показал, что пациенты с длительностью ЗПТ более 48 мес характеризуются более высокими значениями периферического и центрального 44-часового САД, САДд, САДн при отсутствии различий между группами 49-84 мес и более 84 мес (таб.33). Во 2-й междиализный день различия между группами по уровню САД, САДд и САДн в зависимости от длительности ГД сохранялись, при этом различия между 2-ой и 3-ей группами достигли статистической значимости (таб.34).
Не выявлено различий в уровне периферического ДАД, ДАДд и ДАДн при мониторировании АД за 44-час и в каждый из междиализных дней в зависимости от длительности ГД, за исключением более высокого уровня ДАД у пациентов с длительностью ГД более 84 мес во 2-й междиализный день. Напротив, при анализе центрального ДАД (за 44 час, в 1-й и 2-й междиализный дни) выявлено его увеличение по мере увеличения длительности терапии ГД.
Пациенты с длительностью ЗПТ 3-48 мес характеризовались наименьшим уровнем периферического и центрального ПАД, ПАДд и ПАДн за 44-час и в каждый из междиализных дней.
Были сопоставлены параметры гемодинамики в 1-й и 2-й междиализный день у пациентов каждой группы. У пациентов с длительностью ЗПТ от 3 до 48 мес выявлены более высокие значения периферического САД во 2-й междиализный день по сравнению с 1-м (142 [133; 151] и 138 [129; 147] мм рт.ст., p 0,05), по остальным параметрам различий не выявлено. У пациентов с длительностью ЗПТ 49-84 мес не выявлено различий гемодинамических параметров в междиализные дни. У пациентов с длительностью ЗПТ более 84 мес во 2-й междиализный день по сравнению с 1-м выявлены более высокие уровни периферического и центрального систолического и пульсового АД. Достоверное увеличение уровня центрального САД в междиализный период наблюдалось также у пациентов с наименьшей длительностью ЗПТ. Таким образом, у пациентов с ТПН по мере увеличения длительности лечения ГД наблюдается возрастание периферического и центрального САД (за 44 час, в 1-й и 2-й междиализные дни) и центрального ДАД.
Наибольшее увеличение среднесуточных значений САД и ДАД с первых до вторых суток наблюдалось у пациентов с длительностью лечения ГД более 84 мес
Параметры артериальной ригидности в междиализном периоде в зависимости от длительности терапии программным ГД Параметры артериальной ригидности у пациентов с ТПН в зависимости от длительности терапии программным ГД проанализированы аналогичным образом для 44-часового периода и раздельно за 1-й и 2-й междиализные дни (таб.35). AIx (75) в течение всего 44-час междиализного периода и раздельно за 1-й и 2-й междиализные дни был выше в группах длительности терапии программным ГД 49-84 мес и 84 мес по сравнению с группой наименьшей длительности терапии программным ГД (3-48 мес). СРПВ была выше в группе терапии программным ГД 84 мес по сравнению с группами 3-48 мес и 49-84 мес как в течение всего 44-час периода мониторирования, так и раздельно за 1-й и 2-й междиализные дни. RWTT было выше в группе длительности терапии программным ГД 84 мес по сравнению с группами наименьшего стажа во 2-й междиализный день; в 1-й междиализный день RWTT было выше в группе длительности терапии программным ГД 84 мес по сравнению с группой наименьшей терапии программным ГД (3-48 мес).
Изучение прогностического значения показателей амбулаторного мониторирования периферического и центрального АД в отношении СС заболеваемости и смертности
Выполнено проспективное наблюдение пациентов с ТПН, находящихся на программном ГД, в течение 24 мес. Изучена частота ССО и смертности. Частота нефатальных ССО (инфаркт миокарда, инсульт) во всей популяции составила 17,6%; общая смертность – 14,7% (из них 60% в результате инфаркта миокарда (6 пациентов), остальные 40% - по одному пациенту умерло от острой кишечной непроходимости, осложненной развитием перитонита (спаячная болезнь); постинъекционной флегмоны бедра; первичного рака печени, ночная гипогликемия (сахарный диабет 1 типа)). Всего неблагоприятные исходы (несмертельные ССО и смерть от любой причины) отмечены у 22 (32,2%) пациентов. В группе пациентов с ТПН в исходе АГ и/или СД частота ССО, общей смертности, смертности от инфаркта миокарда была достоверно выше, чем в группе первичной патологии почек (таб. 45).
Был проведен анализ частоты нефатальных ССО и смертности в зависимости от длительности терапии программным ГД от 3до 48 мес (n=37), от 49 до 84 мес (n=16) и 84 мес (n=15) (таб. 46). Достоверных различий по количеству нефатальных ССО и смерти в группах пациентов с различной длительностью терапии программным ГД не получено.
Таким образом, пациенты с ТПН в исходе АГ и/или СД, характеризовались более неблагоприятным прогнозом, чем пациенты с ТПН в исходе первичной патологии почки. Достоверных различий в исходах, между группами с различной длительностью терапии программным ГД не получено.
При сравнительном анализе пациентов с ТПН на терапии программным ГД, умерших от всех причин, по сравнению с выжившими, выявлено, что умершие пациенты имели более высокое клиническое САД и ПАД до и после сеанса программного ГД (рис. 14 и 15).
Умершие, по сравнению с выжившими пациентами, характеризовались более высокими уровнями периферического 44-час САД, САДд, САДн, 44-час ДАД, ДАДд, ДАДн, ПАД, ПАДд и ПАДн (рис. 16). Аналогичные данные получены и для центрального АД (рис. 17).
Выполнено сравнение параметров центральной пульсовой волны в зависимости от фатальных исходов: в группе выживших больных, по сравнению с умершими, было ниже СРПВ (9,4 [8,7; 10,1] против 10,6 [8,2; 15,4] м/с, р 0,05), Alx (75) (21,4 [17,6; 28,3] против 25,2 [19,9; 31,4] %, р 0,05), значения RWTT не различались в группах пациентов ( 130 [121; 138] и 132 [123; 136] сек, р=0,23).
В группе умерших по сравнению с выжившими 44-часовая вариабельность САД, ДАД и ЧСС была достоверно выше, 44-часовая вариабельность ПАД не различались между группами (рис. 17).
Однофакторный корреляционный анализ выявил ассоциации наличия неблагоприятных исходов (все нефатальные ССО и смерть от всех причин) с ИМТ (прирост в кг/м2 ), длительностью терапии программным ГД, наличием сахарного диабета, уровнем гемоглобина и альбумина, периферическим 44-час ДАД и периферическим ДАД во 2-й междиализный день, центральным 44-час ДАД и ПАД и центральным ДАД и ПАД во 2-й междиализный день, а также 44-час СРПВ и Aix (75). После проведения многофакторного регрессионного анализа подтвердились независимые неблагоприятные ассоциации с ИМТ, уровнем гемоглобина и СРПВ (таб. 47).
Таким образом, по данным корреляционного анализа, в качестве возможных предикторов развития неблагоприятных событий можно выделить прирост ИМТ, гемоглобина и СРПВ.
Для определения влияния параметров клинического и амбулаторного АД на неблагоприятные исходы все пациенты были разделены на квартили по интересующим показателям (клиническое САД перед сеансом программного ГД, 44-час САД, 44-час цСАД, 44-час ДАД, 44-час цДАД, 44-час цПАД, 44-час СРПВ, 44-час Alx (75)) c последующим анализом относительно смерти от всех причин (таб. 48) и развития нефатальных ССО (таб. 49). 1-й квартиль во всех группах был принят за группу сравнения. Достоверными предикторами смерти от всех причин стали 44-часовое центральное и периферическое ДАД, 44-часовое СРПВ и 44-часовое Alx (75). Предикторами развития нефатальных СС осложнений стали 44-часовое центральное и периферическое ДАД, 44-часовое центральное ПАД, 44-часовое СРВП и 44-чассовое Alx (75).
Как продемонстрировано на рисунке 19, достоверного различия по влиянию на смертность от всех причин уровней клинического САД перед проведением сеанса программного ГД, 44-час периферического САД, 44-час цСАД и 44-час цПАД, не выявлено. Риск развития смерти от всех причин прогрессивно возрастал в квартилях более низкого уровня ДАД и цДАД и наивысших квартилях 44-час СРПВ и 44-час Alx (75). ROC-анализ показал, риск неблагоприятных исходов увеличивается при СРПВ 10,2 м/с и AIx (75) 36,1% (AUC = 0,598).
При проведении аналогичного анализа в отношении СС смертности была выявлена достоверная независимая ассоциация с уровнем ночного САД 120 мм рт.ст. на вторые сутки междиализного периода: r=0,5, p 0,05 при проведении однофакторного анализа; B=0,02, ОР 1,02 (95%ДИ 1,001-1,243), р 0,05 при проведении логистического регрессионного анализа.
Распространенность АГ у пациентов диализных центров составляет до 95% от общего числа, при этом число пациентов, получающих антигипертензивные препараты, варьирует от 59 до 89%, а адекватный контроль АГ достигается менее чем у 38% [46]. В нашем исследовании контроль АГ был достигнут лишь у каждого 10 пациента. При этом целевые уровни АД у пациентов, получающих терапию программным ГД, продолжают оставаться предметом дискуссий [18]. На основании выполненного нами анализа, для диагностики АГ в данной группе больных по уровню периферического САД за 44 часа можно рекомендовать средний уровень АД 135/80 мм рт.ст..
По данным литературы, если диагностическим критерием АГ для клинического АД считать 140/85 мм рт.ст, частота АГ в преддиализном периоде составляет 58%, в постдиализном – 29% [113]. Если диагностическим критерием АГ для клинического АД считать 140/90 мм рт.ст., в преддиализном периоде частота АГ составляет 62%, в постдиализном – 28% [31, 138]. В нашем исследовании частота АГ по данным клинического АД в преддиализном периоде составила 76,5%, в постдиализном – 75%. По данным литературы, если диагностическим критерием АГ по данным СМАД считать среднесуточное АД 130/80 мм рт.ст. частота АГ составит 66% по данным Abbasi M [31]. По нашим данным частота АГ по данным СМАД несколько выше и составляет 73,5%. Показано, что проведение 44-час СМАД в междиализный период имеет преимущества перед клиническим АД и позволяет выявить более высокую частоту неконтролируемой АГ у пациентов на ГД, которая достигает 70% [40].
Распространенность ложной неконтролируемой АГ (АГ «белого халата») в популяции пациентов с ТПН, по данным разных исследований, варьирует от 7 до 30% [31], в нашем исследовании она была выявлена у 14% больных по данным клиническое АД-периферическое АД, и у 10,5% по данным клиническое АД – центральное АД. По данным различных исследований, маскированная АГ в общей популяции пациентов составляет от 8% до 20% и является предиктором сердечно-сосудистых рисков [67], у пациентов на ГД - от 3,8 до 70% [31, 38, 62, 77, 110, 145]. В нашем исследовании ложная неконтролируемая АГ диагностирована у 9% пациентов. В мета-анализе с участием 980 пациентов с хроническими заболеваниями почек частота АГ белого халата составила 18,3%, маскированной АГ – 8,3% [54], что согласуется с нашими данными. Используя СМАД, Aragwal R. и соавторы [44] отметил, что у пациентов на гемодиализе АД снижается после процедуры ГД в течение первой ночи, в то время как утром следующего дня оно достигало додиализного уровня и не снижалось в течение второй ночи. По данным Altay M. С соавторами также отмечено достоверное снижение АД после сеанса ГД, максимально выраженное через 16 часов после процедуры, с последующим повышением на 2-й день и возврату к исходным значениям через 44 часа после процедуры [51]. По данным нашего исследования выявлены аналогичные изменения: достоверно более высокие значения САД во 2-й междиализный день у пациентов с длительностью заместительной почечной терапии 3-18 мес. Наибольшее увеличение среднесуточных значений САД и ДАД с первых до вторых суток междиализного периода наблюдалось у пациентов с длительностью лечения ГД более 84 мес.