Содержание к диссертации
Введение
РАЗДЕЛ 1. Современные аспекты диагностики и лечения гипертензивной нефропатии (обзор литературы) 13
1.1. Нефропатия у больных с эссенциальной артериальной гипертензией: частота, факторы риска, патогенез .13
1.2. Лабораторная и инструментальная диагностика гипертензивной нефропатии .21
1.3. Нефропротекторные возможности современной терапии 26
РАЗДЕЛ 2. Материал и методы исследования 37
2.1. Общие методологические подходы в работе .37
2.2. Характеристика больных .38
2.3. Клинические и лабораторные методы исследования 41
2.4. Иммунологические методы исследования 42
2.5. Инструментальные методы исследования .45
2.6. Статистическая обработка полученных результатов 47
РАЗДЕЛ 3. Результаты изучения особенностей течения эссенцальной артериальной гипертензии у больных, имеющих нормальную и избыточную массу тела 49
3.1. Показатели суточного мониторирования артериального давления и функционального состояния почек у больных с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих нормальную и избыточную массу тела. 49
3.2. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных эссенциальной артериальной гипертензией с нормальной и избыточной массой тела 62
3.3. Ранние критерии доклинического поражения почек у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией. 68
РАЗДЕЛ 4. Оценка нефропротекторных свойств различных комбинаций антигипертензивных препаратов при лечении больных с эссенциальной артериальной гипертензией 76
4.1. Динамика артериального давления у больных с эссенциальной артериальной гипертензией на фоне приема различных комбинаций антигипертензивных препаратов.. 76
4.2. Эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения различными комбинациями антигипертензивных препаратов 84
4.3. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на функциональное состояние почек у больных с эссенциальной артериальной гипертензией .93
Заключение. 105
Выводы .122
Практические рекомендации .124
Список сокращений и условных обозначений .125
Список литературы
- Лабораторная и инструментальная диагностика гипертензивной нефропатии
- Клинические и лабораторные методы исследования
- Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных эссенциальной артериальной гипертензией с нормальной и избыточной массой тела
- Эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения различными комбинациями антигипертензивных препаратов
Введение к работе
Актуальность темы. Эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) является важной и актуальной проблемой современного здравоохранения. При АГ значительно возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений, она заметно снижает среднюю продолжительность жизни. Повышенное артериальное давление (АД) всегда ассоциируется с увеличением риска развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца, сердечной и почечной недостаточности (Арутюнов Г.П., 2011; Чазов Е.И., 2009; Gradman A.H., 2010; Kaplan N.M., 2010).
Одним из «органов-мишеней» эссенциальной АГ являются почки, которые на определенном этапе сами становятся причиной прогрессирования артериальной гипертонии. В структуре причин терминальной стадии хронической почечной недостаточности АГ составляет 10-25% (Кобалова Ж.Д., 2010; Мухин Н.А., 2010; Mann J.F., 2011).
Клинических специфических признаков поражения почек, которые
ясно указывали бы на наличие гипертензивной нефропатии нет.
Неспецифические клинические симптомы гипертензивной нефропатии
появляются на поздних стадиях болезни, при формировании первично
сморщенной почки и развитии хронической почечной недостаточности
(Нанчикеева М.Л., 2012; Murea M., 2009; Levey A.S., 2011). Поэтому в
настоящее время продолжается поиск новых, ранних маркеров,
характеризующих доклиническое поражение почек при эссенциальной АГ.
На сегодняшний день большинству пациентов с АГ необходима комбинированная терапия антигипертензивными препаратами (Soon N., Reinhart K., 2010). Однако стратегия лечения гипертензивной нефропатии с использованием комбинированной антигипертензивной терапии в настоящее время остается малоэффективной (Gradman A., 2012; Mancia G., Pimenta E., 2013).
Указанные факты позволяют утверждать, что дальнейшее изучение патогенетических механизмов гипертензивной нефропатии, ее ранняя диагностика и медикаментозная коррекция остаются актуальной проблемой.
Цель исследования. Разработать критерии ранней диагностики гипертензивной нефропатии и провести сравнительную клиническую оценку
нефропротекторных свойств различных комбинаций антигипертензивных препаратов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией.
Задачи исследования:
-
Изучить показатели внутрипочечной гемодинамики, скорость клубочковой фильтрации, уровень альбуминурии у больных с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих нормальную и избыточную массу тела.
-
Оценить активность гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ренина, ангиотензина I, альдостерона) и уровень провоспалительных цитокинов (ФНО, IL-1, IL-6) в сыворотке крови у больных эссенциальной артериальной гипертензией с нормальной и избыточной массой тела.
-
Разработать критерии диагностики раннего (доклинического) повреждения почек у больных с эссенциальной артериальной гипертензией с учетом изучения внутрипочечной гемодинамики.
-
Оценить антигипертензивную эффективность комбинаций рамиприла с амлодипином и алискирена с амлодипином у больных с эссенциальной артериальной гипертензией.
-
Изучить эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, динамику провоспалительных цитокинов при лечении различными комбинациями антигипертензивных препаратов.
-
Исследовать влияние комбинированной антигипертензивной терапии на состояние внутрипочечной гемодинамики, скорость клубочковой фильтрации, уровень альбуминурии у больных с артериальной гипертензией, имеющих избыточную и нормальную массу тела.
Научная новизна полученных результатов. В ходе настоящей
работы впервые произведен комплексный анализ субклинических
показателей поражения почек у больных с эссенциальной АГ, имеющих нормальную и избыточную массу тела. Выявлено, что у больных с АГ, имеющих избыточную массу тела, по сравнению с пациентами с нормальным
весом, достоверно чаще определяются признаки субклинического поражения почек.
Впервые показано, что начальная стадия гипертензивной нефропатии характеризуется повышением индексов резистентности на уровне ствола почечной артерии и в крупных внутрипочечных сосудах, в дальнейшем при снижении скорости клубочковой фильтрации отмечается прогрессирование ремоделирования почечных артерий на всех уровнях сосудистого русла почек, что сопровождается нарушением микроциркуляции и усилением ишемии клубочков почек.
Впервые установлено, что больные с эссенциальной АГ и избыточной массой тела имеют достоверно более высокий уровень ренина, ангиотензина-I, альдостерона плазмы и провоспалительных цитокинов по сравнению с пациентами с нормальной массой тела.
Доказано, что комбинация алискирена с амлодипином эффективнее снижает активность гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и уровень провоспалительных цитокинов по сравнению с комбинацией рамиприла с амлодипином у больных с эссенциальной АГ, имеющих избыточную массу тела.
Впервые проведена сравнительная оценка нефропротекторных свойств комбинации прямого ингибитора ренина алискирена и антагониста кальция амлодипина с комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла с антагонистом кальция амлодипином, доказано преимущество первой комбинации препаратов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих избыточную массу тела (Патент
Украины 86173 от 25.12.13 Бюл. № 24).
Теоретическая и практическая значимость полученных
результатов. На основании проведенной работы были разработаны критерии доклинической гипертензивной нефропатии (на стадии гиперфильтрации) – повышение индексов сосудистого сопротивления на уровне ствола почечной артерии и в крупных внутрипочечных сосудах без изменения в мелких артериях по данным допплерографического исследования сосудов почек.
Для ранней диагностики нарушений внутрипочечной гемодинамики и определения почечного прогноза рекомендовано выполнение острой фармакологической пробы с каптоприлом. Отсутствие достоверного снижения почечного сосудистого сопротивления через 40 минут после сублингвального применения 25 мг каптоприла указывает на развитие ремоделирования внутрипочечных сосудов, и может быть рекомендовано для раннего скрининга поражения почек у больных с эссенциальной АГ.
Разработаны рекомендации по рациональному использованию
комбинированной антигипертензивной терапии у больных с гипертензивной нефропатией (Патент Украины 86173 от 25.12.13 Бюл. № 24).
Научные результаты, выносимые на защиту:
1. У пациентов с артериальной гипертензией, имеющих избыточную
массу тела, достоверно чаще (р<0,05) по сравнению с пациентами с
нормальным весом, выявляются признаки поражения почек
(гиперфильтрация, альбуминурия, повышение индексов резистентности
внутрипочечных артерий).
2. Ранними маркерами доклинической стадии гипертензивной
нефропатии являются повышение индексов резистентности на уровне ствола
почечной артерии и в крупных внутрипочечных сосудах без изменения в
мелких артериях по данным допплерографического исследования сосудов
почек.
3. У больных с артериальной гипертензией, имеющих избыточную
массу тела, комбинация алискирена с амлодипином имеет преимущества
перед комбинацией рамиприла с амлодипином в достижении целевых цифр
артериального давления (р=0,04).
4. Комбинация алискирена с амлодипином обладает более
выраженными нефропротекторными свойствами по сравнению с
комбинацией рамиприла с амлодипином у пациентов с избыточной массой
тела, что обусловлено более благоприятным влиянием на состояние почечной
гемодинамики, уменьшением уровня альбуминурии и улучшением
клубочковой фильтрации.
Внедрение результатов исследований. Результаты исследований внедрены в лечебный процесс кардиологического и терапевтического
отделения ГБУЗ РК «Симферопольской городской клинической больницы
№7», кардиологической службы ГБУЗ РК «Симферопольской поликлиники
№1», в работу терапевтического отделения Бахчисарайской центральной
районной больницы, кардиологического отделения Центральной
клинической больницы № 1 г. Донецка, нефрологического отделения Черновецкой областной клинической больницы, терапевтического отделения городской больницы №1 г. Сумы, в отделение гипертензии и болезней почек ГУ «Национального института терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины» г. Харьков, в отделение нефрологии и диализа ГУ «Института нефрологии НАМН Украины» г. Киев; в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренней медицины Медицинской академии имени С.И. Георгиевского.
Апробация результатов исследования. Апробация диссертации проведена 18 ноября 2015 г. на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренней медицины, внутренней медицины № 1, внутренней медицины № 2, терапии и семейной медицины факультета последипломного образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ имени В.И. Вернадского». Результаты исследования докладывались и обсуждались на научно-практических конференциях: «Проблемные вопросы диагностики и лечения болезней почек» г. Луцк, 2012г; «Актуальные вопросы клинической кардиологии», г. Донецк, 2013г; на IV съезде нефрологов Украины, г. Киев, 2013г; на XI Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины», г. Харьков, 2014г; на X Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний», г. Москва 2014г; на научно-практической конференции «Щорічні терапевтичні читання: рання діагностика, первинна та вторинна профілактика захворювань внутрішніх органів», г. Харьков, 2014г, на Международной научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ совместно с 23 конференцией Московского общества гемафереза «Актуальные вопросы нефрологии, диализа, хирургической гемокоррекции и гемафереза» г. Москва 2015г, на Российском национальном конгрессе кардиологов г. Москва 2015г, на VIII научном съезде нефрологов России 2015г.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано: 22 научные работы. Из них 1 патент Украины на полезную модель №86173 от 25.12.2013, 10 статей в научно-медицинских журналах России, Украины и Белоруссии, зарегистрированных в ВАК России и Украины (3 из них в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендуемых ВАК для публикации результатов диссертаций) и 11 работ в сборниках материалов и тезисов конференций.
Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 125
страницах машинописного текста (без указания литературы),
Лабораторная и инструментальная диагностика гипертензивной нефропатии
Эссенциальная АГ является одним из наиболее распространенных сердечнососудистых заболеваний в современном мире. Всего в мире насчитывается около 1 миллиарда лиц, страдающих АГ, что составляет приблизительно 15-25% взрослого населения [44, 107].
Россия относится к странам с очень высокой распространенностью АГ: в 2013 г. этот показатель составил 36,9% у мужчин и 42% у женщин, что составляет около 42,5 миллионов человек [19].
Наличие повышенного АД увеличивает вероятность развития инсульта в 3,7 раза, сердечной недостаточности – в 4 раза, инфаркта миокарда в 2 раза. По данным Всемирной организации здравоохранения, 13% всех смертей во всем мире связаны с наличием АГ [107].
Индивидуальный риск развития почечной недостаточности у больных с эссенциальной АГ, не обусловленной заболеванием почек, очень низок. Однако из-за чрезвычайно высокой распространенности АГ среди населения количество случаев терминальной стадии почечной недостаточности, обусловленных эссенциальной АГ, достаточно велико. В странах Европы и Азии, в том числе, в России, удельный вес эссенциальной АГ среди причин терминальной стадии почечной недостаточности составляет около 12% (по данным European Dialysis and Transplant Association, 2013 г.) [71].
Наблюдается прямая корреляция между уровнем АД и скоростью снижения функции почек. В соответствии с результатами исследования, проведенного в Балтиморе (1987-1993 г.), скорость снижения функции почек и уровень АД находятся в прямой взаимосвязи, которая, однако, утрачивается у лиц со средним АД менее 107 мм.рт.ст. Это значит, что АД ниже этого уровня, то есть нормальное, перестает оказывать отрицательное влияние на функцию почек. Имеется также связь между выраженностью АГ, длительностью и частотой развития почечной недостаточности: у больных с мягким течением АГ она составляет 0,2%, с умеренным — 1%, с тяжелым — достигает 3% [123, 126].
Доказано, что нормализация АД приводит к замедлению прогрессирования поражения почек. В исследовании Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents (1970) терапия плацебо, но не реально действующими антигипертензивными препаратами на протяжении 7 лет сопровождалась удвоением креатинина крови у 1,0–1,5 % пациентов. А проведение активной антигипертензивной терапии, напротив, снижало долю таких пациентов до 0,12– 0,17 %, то есть более чем в 10 раз [91]. В исследованиях MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) и Okinawa Study также показано негативное влияние стойко повышенного АД на риск развития почечной недостаточности. При исследовании в трех подгруппах, сгруппированных по трем категориям нормотензии, наблюдалось повышение риска в 1,9 раз в группе с высоким нормальным АД, по сравнению с группой с оптимальным значением АД. Расчет величины относительного риска развития терминальной стадии почечной недостаточности по квинтилям систолического АД и диастолического АД показал, что систолическое АД, более сильный предиктор развития почечной недостаточности [87].
В настоящее время полагают, что факторы, предрасполагающие к поражению почек у больных с эссенциальной АГ, следующие: высокий уровень АД, пожилой возраст, принадлежность к негроидной расе, наличие протеинурии, нарушение толерантности к глюкозе, курение [22, 36, 186].
Влияние АГ на почки – это сложный и разнонаправленный процесс. В патогенезе гломерулярных поражений при гипертензии участвуют многие факторы. Согласно классической концепции, гломерулярное разрушение является прямым следствием ишемии, вызванной сужением артериол. Кроме того, как считается в настоящее время, остающиеся интактные нефроны могут подвергаться усиленному системному давлению, и вследствие этого проявлять склонность к гломерулярному застою, гипертензии и гиперфильтрации, а также повреждаться в результате перегрузки. Однако соотношение ишемического и гипертонического механизмов гломерулярного повреждения остается все еще невыясненным [47, 173, 180].
Одним из наиболее ранних этапов развития гипертензивного поражения почек являются функциональные нарушения почечной гемодинамики с развитием клубочковой гипертензии, связанные с нарушением ауторегуляции почечного кровотока [50, 181]. Феномен ауторегуляции состоит в способности почек поддерживать почечный кровоток и скорость гломерулярной фильтрации постоянными при широком диапазоне колебаний системного АД и перфузионного давления в почках. Нормальный ауторегуляторный ответ на повышение системного АД заключается в увеличении сопротивления прегломерулярных сосудов (интралобулярных артерий и афферентных артериол), что предохраняет гломерулы от гиперперфузии и гиперфильтрации, поддерживая постоянное внутриклубочковое гидростатическое давление. Напротив, снижение системного АД сопровождается расширением прегломерулярных сосудов, что препятствует гипоперфузии почек. Таким образом, в нормальных условиях повышение АД вызывает сужение афферентной артериолы, препятствуя передаче повышенного гидростатического давления на клубочек и поддерживая внутриклубочковое давление неизменным [59, 187]. При нарушении данного механизма происходит дилатация афферентной и констрикция эфферентной артериолы, в результате чего внутриклубочковое гидростатическое давление возрастает. По мере увеличения длительности и частоты эпизодов повышенного АД нарушается ауторегуляция почечного кровотока, что сопровождается нарастанием структурных изменений стенки почечных сосудов, приводящих к повышению сопротивления избыточному кровотоку [4, 69].
Клинические и лабораторные методы исследования
Всем больным, включенным в исследование, регистрировали стандартную ЭКГ в 12 отведениях по общепринятой методике, проводили оценку водителя ритма, частоты сердечных сокращений, анализировали продолжительность интервалов R-R, P-Q, QRS, Q, конфигурацию основных волн ЭКГ, наличие эктопических очагов, состояние процессов деполяризации и реполяризации в миокарде, обращали внимание на признаки гипертрофии левого желудочка.
Также всем пациентам проводили ЭхоКГ по стандартной методике на аппарате "Ultrasonic Scanner". У больных изучали размеры полостей и стенок сердца, состояние клапанного аппарата сердца и крупных сосудов. Во время исследования производили оценку систолической и диастолической функций сердца, признаков гипертрофии миокарда и дилатации камер сердца.
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили согласно рекомендациям рабочей группы по амбулаторному мониторированию АД в рамках национальной программы США «High Blood Pressure Education Program». Показатели СМАД регистрировали: в дневное время с периодом бодрствования с 7 до 23 часов – каждые 30 минут, в ночное время с периодом сна с 23 до 7 часов – каждые 40 минут. Во время проведения СМАД все пациенты вели дневники самонаблюдения с фиксацией субъективных симптомов сердечно-сосудистой патологии.
Анализировали следующие параметры СМАД: 1. Средние значения систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и среднего АД (СрАД) за сутки, в дневное (САДд, ДАДд, СрАДд) и ночное (САДн, ДАДн, СрАДн) время – определяли как среднее арифметическое значение АД в анализируемые периоды суток. 2. Показатели нагрузки давлением (НД) САД, ДАД и СрАД: среднесуточные (НД САД, НД ДАД, НД СрАД), среднедневные (НД САДд, НД ДАДд, НД СрАДд) и средненочные (НД САДн, НД ДАДн, НД СрАДн). Данные показатели оценивали по индексу времени гипертензии – проценту времени, в течение которого АД превышает критический уровень (днем более 135/85 мм.рт.ст., ночью более 120/70 мм.рт.ст.). 3. Средние значения пульсового АД (разница между систолическим и диастолическим АД) за сутки, в дневное и ночное время, а также вариабельность пульсового АД - стандартное отклонение от среднего значения за день и ночь для пульсового АД. 4. Вариабельность САД, ДАД, СрАД в течение суток, в дневное и ночное время, определяли статистическим методом путем вычисления стандартного отклонения от вышеуказанных показателей за определенный период. 5. Скорость утреннего подъема (СУП) САД (СУП САД) и ДАД (СУП ДАД) - определяли как отношение разницы между максимальным и минимальным значениями САД и ДАД в период с 6 до 10 ч. к промежутку времени, в течение которого этот прирост произошел. 6. Суточный индекс (СИ) (степень ночного снижения АД) – рассчитывали как разницу между средними значениями АД в дневное и ночное время в процентах (СИ САД, СИ ДАД, СИ СрАД) (оптимальным считалось ночное снижение давления на 10-20%). В зависимости от величины СИ АД выделяли следующие типы суточных профилей АД: 1. dipper – с физиологическим снижением АД в ночное время (СИ – 10-20%); 2. non-dipper – с недостаточным снижением АД в ночное время (СИ 10%); 3. night-picker – со стойким повышением АД ночью (СИ 0%); 4. over-dipper – с избыточным снижением АД ночью (СИ 20%). Для диагностики гипотонических эпизодов определяли процент измерений АД ниже 90/60 мм рт. ст. в дневное время и 80/50 мм рт.ст. в ночное время. Суточное мониторирование ЭКГ позволяло также выявить и оценить различные аритмии: одиночные и групповые экстрасистолы, эпизоды суправентрикулярной тахикардии и т.п. Для изучения внутрипочечной гемодинамики проводилось допплерографическое исследование внутрипочечных сосудов на аппарате Philips HD – 7. Внутрипочечный кровоток изучался на уровне магистральной почечной артерии, сегментарной, междолевой и дуговой артериях с обеих сторон.
При оценке состояния почечной гемодинамики проводилась оценка следующих величин: - максимальной систолической скорости артериального потока (Vmax.) – это максимальная величина скорости в фазе систолы, см/с. - максимальной диастолическая скорость кровотока (V min.) – это минимальная скорость кровотока в фазе диастолы, см/с. Кроме скоростных параметров кровотока, рассчитывался ряд индексов: - индекс резистентности (IR) – отношение разности максимальной систолической скорости артериального потока и минимальной диастолической скорости кровотока к максимальной систолической скорости кровотока: IR = (Vmax. Vmin.)/Vmax. - пульсационный индекс (PI) – разность между максимальной систолической скоростью и конечной диастолической скоростью кровотока к средней скорости кровотока (Vmean) : PI = (Vmax.-Vmin.)/Vmean. - систоло-диастолическое соотношение (S/D) – отношение систолической скорости кровотока к диастолической скорости кровотока: S/D = Vmax./Vmin. Перечисленные индексы отражают состояние микроциркуляторного русла и позволяют косвенно судить о величине периферического сопротивления.
Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных эссенциальной артериальной гипертензией с нормальной и избыточной массой тела
Таким образом, высокий уровень ренина плазмы у пациентов с эссенциальной АГ ассоциируется с более выраженным системным воспалительным процессом, протекающим в сосудистой стенке. Как видно из вышесказанного, у больных с эссенциальной АГ II стадии, II степени, высокого риска определялись достоверно более высокие уровни ренина, ангиотензина-I и альдостерона, а также определялся более высокий уровень провоспалительных цитокинов, что в большей степени было характерно для пациентов с ИМТ. Высокий уровень ренина достоверно коррелировал с показателями ремоделирования почечных артерий и маркерами неспецифического воспаления, что позволяет рассматривать его как дополнительный фактор риска развития нефропатии у больных с эссенциальной АГ.
Клинических специфических признаков поражения почек, которые ясно указывали бы, на наличие гипертензивной нефропатии нет. Неспецифические клинические симптомы гипертензивной нефропатии появляются на поздних стадиях болезни, при развитии ХБП. Диагноз гипертензивной нефропатии устанавливают при снижении СКФ менее 60 мл/мин., и/или наличии протеинурии на протяжении 3-х месяцев при отсутствии других причин почечной дисфункции. Однако данные критерии свидетельствуют о далеко зашедшей стадии поражения почек, иногда уже необратимой почечной недостаточности. Поэтому в настоящее время продолжается поиск новых, ранних доклинических маркеров гипертензивной нефропатии.
Нами были изучены показатели внутрипочечной гемодинамики в зависимости от исходной суммарной фильтрационной функции почек (согласно градациям KDIGO 2013 г). В исследовании нормальная СКФ (90-129 мл/мин) была выявлена у 54% (80 человек), повышенная СКФ ( 130 мл/мин) у 22% (32 человека), незначительно сниженная СКФ (60-89 мл/мин) у 16% (24 человека), умеренно сниженная (45-59 мл/мин) у 8% (12 человек).
У пациентов с эссенциальной АГ, имеющих СКФ 130 мл/мин (стадия гиперфильтрации), отмечалось повышение индексов резистентности на уровне магистральной почечной артерии и в крупных внутрипочечных сосудах (на уровне сегментарной артерии). Так у пациентов с АГ на стадии гиперфильтрации (таблица 7) отмечалось достоверное повышение IR на уровне ствола почечной артерии (р=0,0023) и на уровне сегментарной артерии (р=0,036) со снижением в мелких артериях (междолевой, дуговой артерии) практически до уровня показателей здоровых людей. Следовательно, на стадии гиперфильтрации кровоток в мелких артериях (уровень микроциркуляторного русла) не страдает.
При СКФ (60-89 мл/мин) отмечалось достоверное повышение IR на всех уровнях сосудистого русла почек. При этом наиболее высокое почечное сосудистое сопротивление отмечалось у больных с умеренно сниженной СКФ (45-59 мл/мин), (таблица 7). Таблица 7 Индекс резистентности в почечных сосудах различного калибра в зависимости от СКФ в контрольной группе и у пациентов с АГ. (медиана, 25-й, 75-й перцентили) Показатель Контрольная группа (n=30) СКФ 130мл/мин.(n=32) СКФ 60-89мл/мин.(n=26) СКФ 45-59мл/мин.(n=12) Магистральная почечная артерия 0,58 (0,52; 0,60) 0,70 (0,68; 0,72) 0,74 (0,72; 0,74) /# 0,76 (0,74; 0,78) /#/& Сегментарная артерия 0,56 (0,52; 0,58) 0,65 (0,62; 0,67) 0,67 (0,65; 0,69) /# 0,72 (0,68; 0,74) /#/& Междолевая артерия 0,55 (0,52; 0,57) 0,60 (0,58; 0,62) 0,64 (0,62; 0,66) /# 0,68 (0,66;0,70) /#/& Дуговая артерия 0,54 (0,52; 0,56) 0,56 (0,52; 0,58) 0,60 (0,58;0,62) /# 0,64 (0,62; 0,66) /#/& -достоверность отличий с группой контроля, р 0,01; #-достоверность отличий между пациентами 1 группы с больными, имеющими сниженную СКФ, р 0,05; &-достоверность между пациентами 2 и 3 группы, р 0,05. Соответственно, начальная стадия гипертензивной нефропатии (на стадии гиперфильтрации) характеризуется повышением индексов сосудистого сопротивления на уровне ствола почечной артерии и в крупных внутрипочечных сосудах без изменения в мелких артериях. Данная стадия является отражением физиологической миогенной компенсаторной реакции почечных сосудов, направленной на ликвидацию внутриклубочковой гипертензии и предотвращение повреждения почек при АГ.
При снижении СКФ отмечается повышение индексов сосудистого сопротивления на всем уровне сосудистого русла почек, что сопровождается нарушением микроциркуляции и усилением ишемии клубочков почек и в дальнейшем приводит к прогрессированию нефросклероза. Нами были дополнительно проанализированы показатели почечной гемодинамики (таблица 8) в зависимости от уровня альбуминурии.
Эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения различными комбинациями антигипертензивных препаратов
В нашем исследовании было проанализировано влияние комбинированной антигипертензивной терапии на функциональное состояние почек у пациентов с АГ, имеющих нормальную и избыточную массу тела. По данным допплерографического исследования сосудов почек резистивные и скоростные показатели кровотока были сопоставимы в обеих группах пациентов с НМТ. Так, Vmax. сегментарной артерии в I группе пациентов составила 44 (42; 46) см/с, во II группе – 43 (41; 45) см/с соответственно, р=0,43; Vmin. в I группе пациентов равнялась 18 (16; 20) см/с, во II группе пациентов – 19 (17; 22) см/с, р=0,52. Также в обеих группах были сопоставимы IR сегментарной артерии: I группе пациентов IR составил 0,62 (0,60; 0,66), во II группе пациентов – 0,61 (0,60; 0,65), р=0,63.
К 24 неделе терапии в I группе пациентов Vmax. составила 50 (48; 54) см/с, во II группе пациентов – 52 (50; 56) см/с, р=0,57; Vmin. в I группе пациентов равнялась 20 (18; 26) см/с, во II группе пациентов – 21 (19; 27) см/с, р=0,42. Также отмечалось сопоставимое снижение IR в обеих группах к 24 неделе исследования. Так IR сегментарной артерии в I группе к 24 неделе составил 0,58 (0,52; 0,60), во II группе соответственно 0,57 (0,52; 0,59). Таким образом, через 24 недели лечения прием обеих вышеуказанных комбинаций позволил достичь показателей почечной гемодинамики в группе практически здоровых лиц, (таблица 18).
Из вышесказанного вытекает, что применение комбинаций рамиприла с амлодипином и алискирена с амлодипином у пациентов с НМТ позволяют в одинаковой мере улучшить состояние почечной гемодинамики и могут быть рекомендованы для профилактики нефропатии.
У пациентов с ИМТ резистивные и скоростные показатели почечного кровотока также были сопоставимы в обеих группах. Так, Vmax. сегментарной артерии в I группе пациентов с АГ, имеющих избыточную массу тела составила 34 (32; 36) см/с, во II группе – 33 (31; 35) см/с соответственно, р=0,56; Vmin. в I группе пациентов равнялась 12 (8; 14) см/с, во II группе пациентов – 13 (9; 15) см/с, р=0,48. Также в обеих группах были сопоставимы IR сегментарной артерии: I группе пациентов IR составил 0,68 (0,64; 0,70), во II группе пациентов – 0,69 (0,64; 0,71), р=0,54.
На фоне терапии к 24-ой неделе исследования в обеих группах отмечалось сопоставимое повышение максимальной систолической скорости. При этом в I группе пациентов Vmax. к 24-ой неделе лечения составила 42 (40; 46) см/с и 44 (42; 48) см/с во II группе соответственно (р=0,7). В тоже время, на фоне терапии во II группе пациентов наблюдалось повышение минимальной диастолической скорости кровотока, а у пациентов I группы на фоне лечения минимальная диастолическая скорость не изменилась. У пациентов II группы к 24-ой неделе терапии Vmin. составила 17 (13; 19) см/с, а у пациентов I группы Vmin равнялась 12 (8; 14) см/с, р=0,02. Во II группе на фоне лечения отмечалось достоверное снижение индекса резистентности, у пациентов I группы этого не отмечалось. К 24-ой неделе IR у пациентов II группы составил 0,60 (0,58; 0,62), у пациентов I группы равнялся 0,67 (0,63; 0,70), р=0,035, (таблица 19). достоверность с данными до лечения, р 0,05; # - достоверность между группами через 24 недели лечения, р 0,01; & – достоверность между пациентами с АГ через 24 недели лечения и контрольной группой, р 0,05 На фоне приема комбинации алискирена с амлодипином на протяжении 24 недель уровень IR сегментарной почечной артерии стал сопоставим с соответствующим показателем контрольной группы, р=0,4. При сопоставлении IR сегментарной почечной артерии между группой практически здоровых лиц и в группе, принимавшей на протяжении 24 недель, комбинированное лечение рамиприлом с амлодипином сохранялись достоверные отличия, р=0,03.
Таким образом, нами было выявлено, что у больных с ИМТ комбинация алискирена с амлодипином имеет более благоприятное влияние на почечную гемодинамику, по сравнению с комбинацией рамиприла с амлодипином. Так как прием данной комбинации к 24-ой неделе терапии привел к повышению скоростных показателей и снизил внутрипочечное сосудистое сопротивление, чего не отмечалось на фоне приема рамиприла с амлодипином.
У пациентов с НМТ в I группе СКФ равнялась 110 (108; 112) мл/мин. При этом нормальная СКФ (90-129 мл/мин) была выявлена у 65% (22 человек), гиперфильтрация - у 12% (4 человека), незначительно сниженная СКФ (60-89 мл/мин) - у 18% (6 человек), умеренно сниженная СКФ (45-59 мл/мин) – у 5% (2 человека). На фоне приема комбинации рамиприла с амлодипином к 24 неделе исследования СКФ у пациентов с нормальной массой тела достоверно не изменилась и составила 114 (112; 116) мл/мин, р=0,66. В тоже время, при этом, увеличилось количество пациентов с нормальной СКФ (90-129 мл/мин) до 82% (28 человек), р=0,054; достоверно уменьшилось количество пациентов с гиперфильтрацией до 6% (2 человека), р=0,036 и количество пациентов с незначительно сниженной СКФ (60-89 мл/мин) – до 9% (3 человека), р=0,024, а также колическтво больных с умеренно сниженной СКФ (45-59 мл/мин) – до 3% (1 человек), р=0,026 (рисунок 20).