Содержание к диссертации
Введение
Раздел I. Обзор литературы 13
1.1 Фармакологическая коррекция дезадаптивных процессов у больных артериальной гипертонией 13
1.2 Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертонии15
1.3. Изменение агрегационной способности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией 20
1.4. Нарушение пуринового обмена у больных с артериальной гипертонией 22
1.5. Исследование качества жизни у больных артериальной гипертонией 24
Раздел II. Материалы и методы исследования 28
2.1 Общая характеристика обследованных больных 28
2.2 Дизайн исследования 31
2.4 Методы обследования больных. 34
2.4.1 Методика суточного мониторирования артериального давления . 34
2.4.2 Методика исследования агрегации тромбоцитов 36
2.4.3 Исследование биохимических показателей крови 37
2.4.4 Исследование маркеров состояния эндотелия 38
2.4.5 Оценка качества жизни у больных с артериальной гипертонией 39
2.5 Статистическая обработка результатов исследования 41
Раздел III. Результаты собственных исследований 42
3.1 Динамика параметров СМАД у больных артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска. 42
3.2 Динамика лабораторных показателей в группах исследования з
3.3 Динамика агрегационной способности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска 56
3.4 Динамика маркеров состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска. 59
3.5 Исследование показателей качества жизни у больных артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска . 61
Раздел IV. Обсуждение результатов исследования 65
Заключение 81
Клинические примеры 85
Выводы 95
Практические рекомендации 97
Список сокращений 98
Список литературы 100
- Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертонии15
- Методика суточного мониторирования артериального давления
- Динамика лабораторных показателей в группах исследования
- Исследование показателей качества жизни у больных артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска
Введение к работе
Актуальность исследования
Артериальная гипертония (АГ) в настоящее время остается одной из основных проблем практической кардиологии. Доля больных АГ по данным Европейского общества кардиологов составляет во всех европейских странах не менее чем 1/3 населения, а в странах бывшего СССР - более 45 % (Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е., 2011). Наличие АГ значимо увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и сопровождается снижением качества жизни (КЖ) пациентов по сравнению со здоровыми лицами (Новик А.А., 2007).
Большое значение в патогенезе АГ имеет нарушение функции эндотелия, которое может быть как причиной возникновения, так и следствием прогрессирования АГ (Брагина А.Е., Подзолков В.И., Мурашко Н.А., 2013). Гиперурикемия может вызывать развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД) и усиление агрегации тромбоцитов. По некоторым данным повышение мочевой кислоты (МК) на 1 мг/дл повышает риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 32 % (Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Кушнаренко К.Е., 2012).
Максимальным органопротективным эффектом среди
антигипертензивных препаратов (АГП) обладают ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), относящиеся к первой линии терапии АГ. По данным исследований препараты этих классов имеют общие класс-специфические эффекты, но имеют отличия в дополнительных свойствах, таких как влияние на ЭД, агрегацию тромбоцитов, метаболизм мочевой кислоты и другие.
На данный момент в доступной литературе отсутствует комплексная оценка влияния сочетанной антигипертензивной терапии (АГТ) комбинациями лозартана с индапамидом и рамиприла с индапамидом у больных АГ высокого и очень высокого дополнительного риска на параметры суточного мониторирования артериального давления (СМАД), уровень мочевой кислоты, интерлейкина-8 (ИЛ-8), высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) плазмы крови, агрегацию тромбоцитов и показатели качества жизни. Проведение исследования по данному направлению позволит оптимизировать лечение больных АГ высокого и очень высокого риска ССО путем дифференцированного подбора терапии с учетом исходных параметров СМАД и лабораторных показателей.
Цель исследования: сравнительная оценка эффективности влияния
антигипертензивной терапии комбинациями лозартана или рамиприла в
сочетании с индапамидом на параметры СМАД, агрегацию тромбоцитов, уровень мочевой кислоты, показатели качества жизни больных АГ высокого и очень высокого риска.
Задачи исследования: 1. Изучить влияние комбинации лозартана или рамиприла в сочетании с индапамидом на параметры СМАД у больных АГ высокого и очень высокого риска.
-
Исследовать уровень ИЛ-8, как маркера повреждения эндотелия, и вч-СРБ, как маркера внутрисосудистого воспаления, и их динамику на фоне антигипертензивной терапии у больных АГ высокого и очень высокого риска.
-
Исследовать показатели агрегации тромбоцитов у больных АГ высокого и очень высокого риска в исходном состоянии и их динамику на фоне сочетанной антигипертензивной терапии.
-
Оценить влияние комбинации лозартана или рамиприла в сочетании с индапамидом на уровень мочевой кислоты у данной категории пациентов.
-
Изучить показатели качества жизни и их динамику на фоне сочетанной терапии лозартан + индапамид и рамиприл + индапамид у больных АГ высокого и очень высокого риска.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка показателей СМАД, агрегации тромбоцитов, уровня МК, маркеров повреждения эндотелия (ИЛ-8) и внутрисосудистого воспаления (вч-СРБ), параметров качества жизни у больных АГ высокого и очень высокого риска в исходном состоянии и на фоне АГТ комбинацией лозартана или рамиприла в сочетании с индапамидом.
Отмечена эффективность лозартана (в индивидуально подобранной дозе) и
индапамида 2,5 мг/сут для нормализации патологического профиля АД (нон-
диппер и найтпикер), снижения скорости утреннего подъема АД, коррекции
повышенной агрегационной способности тромбоцитов и снижения
концентрации МК в плазме крови у больных АГ высокого и очень высокого риска, чего не отмечено при лечении рамиприлом (в индивидуально подобранной дозе) в сочетании с индапамидом 2,5 мг/сут.
Впервые установлено, что лозартан или рамиприл (в индивидуально подобранных дозах) в сочетании с индапамидом 2,5 мг/сут наряду с клинической эффективностью, нормализацией большинства показателей СМАД, оказывают сопоставимый положительный эффект на показатели качества жизни.
Практическая значимость
У больных АГ высокого и очень высокого риска лозартан + индапамид нормализовали степень ночного снижения АД у 51,2 % пациентов (р 0,0001), снижали скорость утреннего подъема АД на 46,8 % для систолического АД (САД) (р < 0,0001) и на 43,8 % для диастолического АД (ДАД) (р = 0,001), что позволяет рекомендовать данную комбинацию больным АГ, имеющим патологический циркадный профиль АД (нон-диппер и найтпикер) и повышенную скорость утреннего подъема АД. Рамиприл + индапамид достоверного влияния на указанные показатели не оказывали.
Лозартан + индапамид снижали гиперурикемию на 12,8 % (р = 0,02), что позволило нормализовать уровень МК плазмы крови у 63,3 % больных АГ высокого и очень высокого риска, и снижали степень агрегации на 12,0 % (р = 0,002) и на 12,2 % (р = 0,0001) для конечной концентрации аденозиндифосфата (АДФ) 5 мкмоль/л и 10 мкмоль/л соответственно. Рамиприл + индапамид на уровень МК, показатели агрегации тромбоцитов влияния не оказывали.
Полученные данные обосновывают необходимость дифференцированного
подхода при назначении АГТ у больных АГ высокого и очень высокого риска с
учетом комплексной оценки параметров СМАД, уровня МК и агрегации
тромбоцитов. У этой категории больных при исходном патологическом
профиле суточного ритма АД (нон-диппер и найтпикер), повышении скорости
утреннего подъема АД, агрегационной способности тромбоцитов,
гиперурикемии в качестве АГТ предпочтительна комбинация лозартан (в индивидуально подобранной дозе) + индапамид 2,5 мг/сут.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных АГ высокого и очень высокого риска имеет место
повышенная агрегационная способность тромбоцитов (46,2 % пациентов),
гиперурикемия (57,1 % пациентов), повышение ИЛ-8 в плазме крови (97,8 %
пациентов).
2. Лозартан в сочетании с индапамидом эффективен для нормализации
патологического профиля суточного ритма АД (нон-диппер и найтпикер) и
скорости утреннего подъема АД, снижения гиперурикемии, агрегационной
способности тромбоцитов, уровня ИЛ-8, улучшения качества жизни у этой
категории пациентов.
3. Рамиприл в сочетании с индапамидом оказывает положительное
влияние на ряд показателей СМАД (средние значения САД, ДАД, пульсовое
давление (ПД), вариабельность, нагрузку давлением, величину утреннего
подъема АД и индекс утренних часов – ИУЧ), уровень ИЛ-8, показатели
качества жизни у больных АГ высокого и очень высокого риска, не изменяя
суточный профиль АД, скорость утреннего подъема АД, уровень мочевой
кислоты в плазме крови, агрегационную способность тромбоцитов.
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты работы внедрены в лечебно-диагностическом процессе БУЗ Орловской области «Поликлиника № 2», БУЗ Орловской области «Орловская областная клиническая больница», ООО «Клиника ЛМС» (г. Москва). Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях в медицинском институте ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет им. И.С. Тургенева» Минобрнауки РФ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, среди которых 3 – в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертационных исследований.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедр внутренних болезней, иммунологии и специализированных клинических дисциплин медицинского института ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева» Министерства образования и науки РФ,
кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВО «Курский государственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, состоявшемся
4.02.2016 г. Основные положения диссертации представлены на Российском
национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии»
(Казань, 2014 г.), 3-ем Международном образовательном форуме «Российские
дни сердца 2015» (Москва, 2015 г.), XI Всероссийском конгрессе
«Артериальная гипертония: от теории к практике» (Кемерово, 2015 г.).
Структура и объем диссертации
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертонии15
Эндотелий – это внутренний монослой сосудистой стенки, включает в себя 1-6х1013 клеток. В организме эндотелий выполняет различные функции, основные из которых - это барьерная, вазотоническая, секреторная и гемостатическая. Эндотелий играет важную роль в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки. Впервые обратили внимание на роль клеток эндотелия в регуляции тонуса сосудов Furchgott и Zawadzki в 1980 г. Большинство функций клетки эндотелия осуществляют путем синтеза биологически активных веществ. Эндотелий синтезирует и выделяет в просвет сосудов множество факторов, которые регулируют процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток, тонус сосудов. Нарушение функции эндотелия, то есть ЭД, определяют как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование таких веществ в эндотелии. ЭД обнаруживают при таких болезнях, как атеросклероз, СД, АГ, злокачественные новообразования, системные заболевания, сепсис и других [6, 37, 66].
За последние два десятилетия были выявлены существенные взаимосвязи между нарушением функций эндотелия и развитием ССЗ. ЭД может являться причиной нарушения процессов гемодинамики в организме, но также может быть и следствием нарушения кровообращения.
Так, нарушения в РААС при АГ - избыточное действие ангиотензина II (АТ II), ускоряет апоптоз эндотелиоцитов, усиливает пролиферацию и миграцию клеток, уменьшает ответ сосудистой стенки на действие оксида азота, что усиливает ЭД при АГ.
Все это подчеркивает необходимость медикаментозного подавления гиперактивации РААС с целью коррекции эндотелиальных нарушений и целесообразность использования иАПФ и БРА при лечении АГ в качестве препаратов первой линии.
Механизмы благоприятного влияния иАПФ и БРА на течение и прогноз ССЗ разнообразны [68, 73, 80, 113, 122, 136, 140]. Большая часть их них сводится к уменьшению ЭД. Описано два основных механизма влияния иАПФ на ЭД [25, 49]. Первый – иАПФ повышают уровень тканевого брадикинина, что увеличивает высвобождение оксида азота, эндотелий - зависимого фактора гиперполяризации и простациклина. Второй – блокада образования АТ II, который является индуктором оксидативного стресса, уменьшающего активность оксида азота. Для описания основного механизма действия БРА необходимо упомянуть, что существует несколько подтипов АТ рецепторов (АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4), располагающихся в различных органах и тканях [49]. Наибольшее значение имеют подтипы АТ1 и АТ2. Негативные эффекты АТ II в основном реализуются посредством его воздействия на АТ1-рецепторы, в том числе стимуляция образования в эндотелии веществ, усиливающих сосудистый спазм, пролиферацию гладких мышечных клеток (ГМК), гипертрофию левого желудочка и ремоделирование стенки сосудов. Значение стимуляции АТ2-рецепторов в настоящее время еще до конца не выяснено. Предполагается, что при этом возникают эффекты, противоположные таковым при стимуляции АТ1-рецепторов (вазодилатация, подавление сосудистой пролиферации и другие). Также АТ II участвует в синтезе альдостерона, который участвует в процессах развития ЭД и атеросклероза.
Влияние БРА на ЭД связывают с селективной блокадой АТ1-рецепторов с блокадой эффектов АТ II и с одновременной стимуляцией АТ2-рецепторов, которые отвечают за продукцию оксида азота и вазодилатацию.
Интересные данные имеются в отношении рамиприла, как представителя иАПФ по влиянию на функцию эндотелия. В исследовании HOPE было показано, что рамиприл обладает ангиопротективными свойствами, что замедляет рост атеросклеротических бляшек в сонных артериях у больных с атеросклерозом или СД без хронической сердечной недостаточности (ХСН) [94]. Точный механизм данного эффекта окончательно не известен, но предполагается, что он связан с коррекцией ЭД и повышением чувствительности тромбоцитов к оксиду азота при лечении рамиприлом. Для подтверждения этой гипотезы были проведены два исследования [123]. Исследования проводились у больных с высоким сердечно-сосудистым риском, рамиприл назначался в дозе 5 10 мг у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), СД и множественными факторами риска. Также у пациентов оценивалась степень агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ) и ответ на донатор оксида азота - нитропруссид натрия. Результаты этих исследований подтвердили способность рамиприла уменьшать резистентность тромбоцитов к оксиду азота, но не показали значимых изменений в агрегации тромбоцитов на фоне 3 месяцев терапии рамиприлом по сравнению с плацебо. По данным Willoughby S.R. рамиприл улучшает функцию эндотелия за счет повышения чувствительности растворимой гуанилатциклазы, вследствие чего увеличивается выработка оксида азота и увеличивается образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [123]. Также исследователями отмечено снижение содержания ассиметричного диметиларгинина в плазме, как фактора развития ЭД. Оценка ЭД возможна и в рутинной клинической практике. Косвенно функцию эндотелия возможно оценить по содержанию в плазме крови веществ, продуцируемых эндотелием в большем количестве, чем в норме, или в норме не синтезируемых, а также по наличию факторов, повреждающих эндотелий. По данным исследований наибольшее значение в патогенезе ССЗ имеют провоспалительные цитокины: интерлейкины - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли - альфа (ФНО – ) [16, 20, 27, 37]. Они увеличивают выработку в эндотелии прокоагулянтов, белков острой фазы, усиливают адгезивные свойства эндотелия, активируют пролиферацию ГМК сосудов.
В частности, ИЛ-8 является медиатором повреждения сосудистой стенки, и его повышенная концентрация в крови может означать избыточное воздействие факторов, повреждающих эндотелий, в том числе повышенное АД. Также ИЛ-8 относится к группе хемокинов и повышает миграцию лейкоцитов в сосудистую стенку, что запускает процесс сосудистого ремоделирования. Обсуждается связь повышенного уровня ИЛ-8 с увеличением частоты желудочковых тахикардий после острого коронарного синдрома [20].
Имеются отдельные данные о связи уровня АД с концентрацией в крови маркеров ЭД, отображающих сосудистое воспаление, в частности, у лиц с повышенным АД и даже у лиц с высоким нормальным АД отмечается повышение уровня ИЛ-8 [93]. Проводились исследования, в которых выявлено повышение ИЛ-8 у больных с метаболическим синдромом [26]. Также отмечают выраженное повышение ИЛ-8 при ассоциации АГ с ИБС, ХСН, что косвенно подтверждает роль ИЛ-8 в развитии осложнений АГ и прогрессировании сердечно-сосудистого континуума.
Важное значение при ЭД играет повышение СРБ в плазме крови [37, 77, 129]. СРБ является инициатором острофазовых реакции, маркером хронического воспаления в эндотелии. СРБ активирует факторы комплемента и моноциты, связывается с модифицированными липопротеидами низкой плотности (ЛПНП), накапливается в эндотелии в местах атеросклеротического поражения артерий и может усиливать образование свободных радикалов, провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-8, индуцировать экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия [5, 16, 37].
В настоящее время установлено, что повышение концентрации СРБ даже в пределах, которые ранее считались нормальными, связано с развитием ЭД и увеличением сердечно-сосудистого риска [77, 100, 109, 129, 137]. Для определения СРБ в таких концентрациях используется высокочувствительный метод измерения СРБ - вч-СРБ.
По данным исследований последних лет повышение концентрации в крови вч-СРБ, как независимого прогностического фактора, увеличивает точность оценки общего риска развития ССО [37, 61, 74].
Существуют определенные трудности, связанные с интерпретацией показателя СРБ для диагностики и прогноза у пациентов. Его концентрация увеличивается при тканевом повреждении и локальном воспалении, что должно учитываться при анализе лабораторных данных.
Концентрация СРБ более 1 мг/л свидетельствует о повышении риска ССЗ [37, 46, 61, 74, 90]. Повышение уровня СРБ в диапазоне 1-2 мг/л соответствует незначительному, 2-3 мг/л – умеренному, более 3 мг/л высокому риску осложнений ССЗ.
Анализ литературы показывает, что существует отчетливая связь между ЭД и развитием ССЗ. Коррекция ЭД представляется чрезвычайно важным вопросом кардиологии, так как прерывание течения сердечно-сосудистого континуума на стадии ЭД при отсутствии органических изменений в органах-мишенях позволит замедлить основные патологические процессы и избежать возникновения осложнений.
Методика суточного мониторирования артериального давления
ИП САД/ДАД в 1 группе снизился с 180,9 ± 22,3/66,6 ± 11,1 % до 27,9 ± 5,2/11,0 ± 2,6 % днем (для САД и ДАД р 0,0001) и с 137,1 ± 20,2/54,5 ± 7,9 % до 28,7 ± 6,0/25,9 ± 6,1 % ночью (для САД р 0,0001, для ДАД р = 0,005), во 2 группе - с 217,3 ± 30,8/97,6 ± 14,1 % до 48,4 ± 12,0/21,0 ± 4,6 % днем (для САД и ДАД р 0,0001) и с 146,1 ± 27,2/72,3 ± 12,7 % до 41,9 ± 11,2/24,3 ± 6,1 ночью (для САД р = 0,0006, для ДАД р = 0,0008). Различий между группами по влиянию АГТ на показатели нагрузки давлением выявлено не было
Оценивались показатели вариабельности АД в группах исследования, рассчитывалась отдельно вариабельность для САД и ДАД в дневное и ночное время. Пациенты относились к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырех критических значений.
Средние значения вариабельности САД и ДАД в группах исходно были в пределах нормы. Хотя при оценке индивидуально у каждого пациента 62,7 % в группе 1 и 77,5 % в группе 2 имели хотя бы одно из значений вариабельности АД превышающее норму и, таким образом, относились к группе с повышенной вариабельностью АД.
На фоне лечения в обеих группах отмечена достоверная положительная динамика. В 1 группе в дневное время вариабельность снизилась для САД с 14,7 ± 1,2 до 11,7 ± 0,4 мм рт. ст. (р = 0,01), для ДАД с 12,6 ± 2,5 до 9,0 ± 0,4 мм рт. ст. (р = 0,04), в ночные часы произошло снижение вариабельности для САД с 13,1 ± 0,6 до 11,1 ± 0,5 мм рт. ст. (р = 0,01), для ДАД с 10,1 ± 0,5 до 8,8 ± 0,4 мм рт. ст. (р = 0,04).
Во 2 группе отмечена сходная динамика: в дневное время вариабельность снизилась для САД с 14,1 ± 0,6 до 12,3 ± 0,4 мм рт. ст. (р = 0,01), для ДАД с 10,7 ± 0,4 до 8,9 ± 0,3 мм рт. ст. (р = 0,001), в ночные часы - для САД с 13,7 ± 0,7 до 10,5 ± 0,5 мм рт. ст. (р 0,0001), для ДАД с 10,3 ± 0,4 до 8,3 ± 0,4 мм рт. ст. (р = 0,002).
В результате, показатели вариабельности АД нормализовались у большинства пациентов: доля пациентов с повышенной вариабельностью АД снизилась в 1 группе с 62,7 % до 11,8 % (р 0,0001), во 2 группе - с 77,5 % до 17,5 % (р 0,0001). Не выявлено значимых отличий по влиянию препаратов на вариабельность АД между группами.
Отмечена корреляция в обеих группах повышенной вариабельности САД и ДАД в ночное время с ИМТ (r = 0,30; р = 0,010) и возрастом пациентов (r = 0,25; р = 0,034)
В обеих группах оценивалась утренняя динамика АД. Нормативы для показателей утренней динамики АД носят рекомендательный характер. Величина утреннего подъема САД в обеих группах не превышала допустимого значения (менее 56 мм рт. ст.) но была близка к данной границе: 45,5 ± 3,0 и 53,3 ± 3,0 мм рт. ст. в 1 и 2 группах соответственно, для ДАД (норма до 30-36 мм рт. ст.) данный показатель был превышен: 35,8 ± 1,7 и 40,0 ± 2,4 мм рт. ст.
Более информативным считается показатель скорости утреннего подъема АД, он оказался повышенным в обеих группах (норма менее 10 мм рт. ст./ч): в 1 группе 28,0 ± 3,1/20,8 ± 2,5 мм рт. ст./ч, во 2 группе 21,4 ± 2,8/17,9 ± 2,3 мм рт. ст./ч для САД/ДАД соответственно.
В первой группе на фоне терапии АГП отмечена положительная динамика скорости и величины утреннего подъема АД. В 1 группе для САД величина утреннего подъема снизилась с 45,5 ± 3,0 до 34,0 ± 1,5 мм рт. ст. (р = 0,001), для ДАД с 35,8 ± 1,7 до 28,9 ± 1,5 мм рт. ст. (р = 0,003), скорость утреннего подъема САД с 28,0 ± 3,1 до 14,9 ± 1,4 мм рт. ст./ч (р = 0,0001), ДАД – с 20,8 ± 2,5 до 11,7 ± 1,1 мм рт. ст./ч (р = 0,001). Во 2 группе - величина утреннего подъема АД снизилась с 53,3 ± 3,0/40,0 ± 2,4 мм рт. ст. до 39,2 ± 2,4/28,5 ± 1,4 мм рт. ст. (р 0,0001), показатель скорости утреннего подъема АД достоверно не изменился. Динамика данных показателей отражена на рисунках 4, 5. Примечание: – p 0,05, – p 0,0001 для внутригрупповой динамики; р 0,05 для различий между группами исходно и через 8 недель АГТ
Скорость утреннего подъема АД в группах исследования При анализе корреляционных зависимостей в обеих группах на фоне лечения появляется связь скорости утреннего подъема САД с возрастом пациентов (r = 0,36; р = 0,034), и скорости утреннего подъема ДАД с длительностью течения АГ (r = 0,43; р = 0,01).
Также оценивался показатель ИУЧ – это комбинированный индекс, представляющий тройное произведение АД, ЧСС и скорости изменения АД. Он может рассматриваться как интегральный индекс «неблагополучия», так как учитывает такие потенциально неблагоприятные факторы, как повышенный уровень АД, ЧСС и скорость изменения АД.
На фоне АГТ наблюдалась достоверная, сопоставимая в обеих группах динамика ИУЧ: в 1 группе для САД с 1264,5 ± 149,2 до 795,7 ± 89,2 мм рт. ст.2 мин 2 (р = 0,01), для ДАД с 593,8 ± 46,4 до 376,0 ± 45,6 мм рт. ст.2 мин 2 (р = 0,02). Во 2 группе ИУЧ для САД снизился с 1253,6 ± 141,4 до 692,2 ± 74,6 мм рт. ст.2 мин-2(р = 0,002), для ДАД с 677,6 ± 64,3 до 389,8 ± 39,3 мм рт. ст.2 мин-2 (р = 0,001). Динамика показателя ИУЧ отражена на рисунке 6.
При анализе циркадного ритма АД исходно отмечено, что в обеих группах преобладали пациенты с нефизиологическим профилем ночного снижения АД нон-диппер, как для САД, так и для ДАД. В меньшем количестве в обеих группах выявлены пациенты с такими неблагоприятным профилями в плане ССО, как найтпикер и овер-диппер (или гипердиппер) (таблица 4).
Динамика лабораторных показателей в группах исследования
На фоне терапии отмечена достоверная положительная динамика степени агрегации с АДФ: в 1 группе – для 5 мкмоль/л снижение на 12,0 % (p = 0,002), для 10 мкмоль/л – на 12,2 % (p = 0,002), при том, что во 2 группе значимой динамики не выявлено.
Из всех АГП только лозартан значимо влияет на показатели агрегации тромбоцитов, этот эффект не является класс – специфическим и обусловлен особенностью строения молекулы [51, 91]. Точного биохимического механизма данного явления в литературе не описано, но не исключается влияние на агрегацию опосредованно, за счет снижения уровня МК, как фактора, усиливающего агрегацию тромбоцитов и повреждение эндотелия.
Среди лабораторных показателей выявлена отрицательная корреляция достигнутых значений степени агрегации тромбоцитов со степенью снижения МК (r = - 0,24; р = 0,035). Гиперурикемия является одним из факторов, повреждающих эндотелий и вызывающих ЭД и таким образом способствующим повышению агрегации тромбоцитов [110].
При анализе корреляционных связей выявлено, что повышенные значения степени агрегации тромбоцитов исходно положительно коррелируют с такими неблагоприятными факторами ССО, как величина ПД (r = 0,55; р = 0,001), а также повышенная вариабельность САД в течение суток (r = 0,26; р = 0,042), что косвенно может отражать более выраженную ЭД у данных групп пациентов, которая проявляется в том числе и в повышении степени агрегации тромбоцитов.
Отмечено, что более высокие показатели агрегации на фоне лечения в 1 группе также наблюдаются у больных с исходно более высоким ПД (r = 0,46; р = 0,007).
В 1 группе на фоне лечения достигнутые значения степени агрегации коррелируют с возрастом пациентов: для концентрации 5 мкмоль/л (r = 0,45; р = 0,003), для концентрации 10 мкмоль/л (r = 0,46; р = 0,002). При оценке взаимосвязи степени агрегации с возрастом исходно в обеих группах достоверных связей выявлено не было. Таким образом, можно предположить большую выраженность ЭД или меньшую эффективность сочетания лозартан + индапамид с возрастом в отношении влияния на агрегационную способность тромбоцитов.
Данные особенности целесообразно учитывать при назначении терапии у больных АГ высокого и очень высокого риска с гиперурикемией, повышенной вариабельностью АД и высоким ПД, особенно у более пожилых. У таких больных с большой долей вероятности имеется повышение агрегационной способности тромбоцитов, и препаратами выбора, воздействующими на данные параметры, будут лозартан (в индивидуально подобранной дозе) с индапамидом 2,5 мг/сут.
Исследование содержания в крови СРБ в диапазоне до 5 мг/л позволяет оценить риск ССО и определить риск развития ЭД за счет выявления признаков внутрисосудистого воспаления [5, 37, 95, 96, 109, 119]. Концентрация СРБ более 1 мг/л свидетельствует о повышении риска ССЗ. Обычно повышение в диапазоне 1-2 мг/л соответствует незначительному, 2-3 мг/л – умеренному, более 3 мг/л высокому риску ССО. Имеются отдельные работы, демонстрирующие повышение вч-СРБ у больных АГ, но чаще повышенный уровень вч-СРБ встречается у больных с ИБС и другими ассоциированными состояниями или выраженными факторами риска.
В нашей работе в обеих группах показатель вч-СРБ оказался в пределах нормальных значений и на фоне терапии не отмечено достоверной динамики данного показателя, что говорит об отсутствии острого внутрисосудистого повреждения и воспаления во время проводимого исследования.
При исследовании уровня ИЛ-8 в качестве маркера повреждения эндотелия в плазме крови в обеих группах исходно отмечается его значительное повышение по сравнению с нормой (не более 3 пг/мл) до 11,2 ± 1,3 пг/мл в 1 группе и до 8,8 ± 0,8 пг/мл во 2 группе (р 0,0001), таким образом, у 97,8 % больных АГ высокого и очень высокого риска в нашем исследовании данный показатель был повышен. ИЛ-8 относится к провоспалительным цитокинам, является хемоаттрактантом лейкоцитов, он ускоряет пролиферацию, дифференцировку и созревание различных клеток, преимущественно соединительнотканных, ГМК и эндотелиоцитов [49, 67, 84, 96]. Он поддерживает хронический воспалительный процесс в сосудистой стенке, способствует ее ремоделированию и может играть патогенетическую роль в повышении АД. Таким образом, значительное повышение ИЛ-8 в крови пациентов АГ в нашем исследовании свидетельствует о нарушении у них эндотелиальной функции. На фоне терапии в обеих группах прослеживается достоверная положительная динамика уровня ИЛ-8: снижение в 1 группе до 6,6 ± 0,8 пг/мл -на 40,9 % (р = 0,004) , во 2 группе до 5,7 ± 0,6 пг/мл – на 35,3 % (р = 0,003). Можно сделать вывод, что и иАПФ рамиприл, и БРА лозартан в сочетании с индапамидом сравнимое положительное влияние на факторы, вызывающие ЭД.
Также имеются данные, что вместе с другими провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ФНО-а) ИЛ-8 активизирует адгезию и агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови [16, 109]. Как было показано выше, у пациентов с АГ степень агрегации тромбоцитов достоверно превышает аналогичные параметры по сравнению со здоровыми лицами и достоверное снижение данного показателя на фоне терапии было отмечено только у пациентов 1 группы, что также может быть связано с более выраженным влиянием лозартана с индапамидом на ЭД за счет снижения уровня МК, которая усиливает повреждение эндотелия.
При исследовании корреляционных связей выявлено, что в 1 группе уровень ИЛ-8 достоверно коррелирует с уровнем МК, как исходно (r = 0,42; р = 0,007), так и на фоне лечения (r = 0,43; р = 0,024).
Исследование показателей качества жизни у больных артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска
Показатели качества жизни по тесту SF-36: отмечены невысокие показатели по шкале GH = 35 (общее состояние здоровья), по шкалам, отражающим нарушение ролевого функционирования и повседневной деятельности, связанные с физическим (RP = 25) и эмоциональным состоянием (RE = 34); снижены ощущение общей жизненной активности (VT = 40), фон настроения (MH = 45); присутствовал болевой синдром, связанный с АГ (BP = 31). Наблюдалась удовлетворительная переносимость бытовых физических нагрузок (PF = 70) и пациент ощущал достаточный уровень адаптации в социальной сфере (SF = 63).
По шкале стратификации дополнительного риска у больных АГ с учетом полученных данных пациент был отнесен к группе очень высокого дополнительного риска ССО.
Установлен предварительный диагноз: Артериальная гипертония 2 стадии, 3 степени, риск ССО 4 (очень высокий). Гипертрофия левого желудочка. ХСН 0. Гиперурикемия. Дислипидемия 2 а типа.
Исходно у пациента присутствовали гиперурикемия, дислипидемия 2 а типа, повышенная агрегационная способность тромбоцитов (для концентрации АДФ 5 и 10 мкмоль/л), повышенный уровень ИЛ-8 при нормальном значении вч-СРБ. По данным СМАД отмечено выраженное превышение средних значений САД, ДАД, показателей нагрузки давлением в дневное и ночное время; повышена вариабельность САД и ДАД; суточный индекс – нон-диппер (недостаточная степень ночного снижения САД и ДАД); повышено пульсовое давление; величина утреннего подъема САД и ДАД была в норме, но скорость подъема САД и ДАД повышена; комбинированный показатель ИУЧ был высоким. Отмечено значительное снижение качества жизни практически во всех сферах.
После обследования пациент был рандомизирован в группу 1, назначена терапия: лозартан 50 мг/сут и индапамид 2,5 мг/сут однократно в утренние часы, далее доза лозартана была увеличена до 100 мг/сут однократно. Также был назначен аторвастатин 10 мг/сут. Значения АД через 8 недель лечения при амбулаторном измерении составили 142/84 мм рт. ст., ЧСС 76 ударов в минуту.
На фоне лечения отмечалось субъективное улучшение самочувствия, пациент ощутил повышение толерантности к физическим нагрузкам, ясность мышления, улучшение концентрации внимания, головные боли возникали очень редко. При повторном обследовании через 8 недель были получены следующие результаты.
Биохимический анализ крови: креатинин 91 мкмоль/л, АЛТ 15 ЕД/л, АСТ 20 ЕД/л, калий 4,8 ммоль/л, мочевая кислота 397 мкмоль/л, глюкоза 4,7 ммоль/л, общий ХС 4,6 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,3 ммоль/л, ТГ 1,3 ммоль/л. СКФ по формуле MDRD = 78 мл/мин/1,73 м2. Уровень агрегации тромбоцитов составил с АДФ в конечной концентрации 5 мкмоль/л 55,2 %, в концентрации 10 мкмоль/л – 69,6 %. Концентрация в плазме крови ИЛ-8 составила 4,9 пг/мл, вч-СРБ – 1,082 мг/л. Показатели СМАД на фоне терапии представлены в таблице 9. По тесту SF-36 отмечена положительная динамики практически по всем шкалам: повысился уровень жизненной активности (VT = 75), фон настроения (MH = 62), снизился болевой синдром, связанный с АГ (BP = 74), повысилась переносимость физических нагрузок (PF = 100), что положительно отразилось на выполнении повседневной деятельности (RP = 50 и RE = 67). Показатель социального функционирования остался стабильным (SF = 63). Данные изменения проявились в более высокой оценке пациентом своего состояния здоровья и перспектив лечения (GH = 50).
Таким образом, на фоне терапии лозартаном 100 мг/сут, индапамидом 2,5 мг/сут, аторвастатином 10 мг/сут в течение 8 недель отмечено снижение АД при амбулаторном измерении, по данным СМАД достоверно снизились средние показатели САД и ДАД, показатели нагрузки давлением, нормализовалась вариабельность САД и ДАД, пульсовое давление, увеличилась степень ночного снижения САД и ДАД, для САД суточный индекс перешел в «диппер», снизились показатели величины и скорости утреннего подъема АД и ИУЧ. Положительная динамика показателей СМАД сопровождалась по лабораторным данным нормализацией агрегационной способности тромбоцитов и уровня мочевой кислоты, снижением уровня ИЛ - 8, повышением СКФ, а также коррекцией дислипидемии. На фоне лечения значительно улучшилось качество жизни пациента.