Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1 Поражение почек при инфекционном эндокардите: от структурного повреждения до дисфункции. 11
1.1.1 Патофизиологические механизмы и морфологические изменения в почках при инфекционном эндокардите 10
1.1.2 Клинические фенотипы поражения почек при инфекционном эндокардите 15
1.1.3 Взаимосвязь возбудителя инфекционного эндокардита с поражением почек 17
1.2 Диагностика поражения почек при инфекционном эндокардите 18
1.2.1 Биомаркеры в диагностике поражения почек при инфекционном эндокардите 18
1.2.2 Роль биопсии почки в диагностике поражения почек при инфекционном эндокардите 20
1.3 Исходы у пациентов с инфекционным эндокардитом и роль поражения почек в моделировании риска 21
1.3.1 Предикторы поражения почек при инфекционном эндокардите 21
1.3.2 Краткосрочные и отдаленные исходы у пациентов с инфекционным эндокардитом 22
1.3.3 Роль поражения почек в моделировании риска неблагоприятного прогноза 27
1.3.4 Применение шкал и различных калькуляторов риска у пациентов с инфекционным эндокардитом 28
Глава II. Материалы и методы исследования 29
2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование поражения почек при инфекционном эндокардите 29
2.2 Общеклиническое и лабораторное обследование 30
2.3 Микробиологическое обследование 32
2.4 Оценка структурного состояния клапанного аппарата сердца 38
2.5 Оценка структурного состояния и функции почек 40
2.5.1 Оценка структурных изменений в почках с использованием микроскопии 40
2.5.2 Оценка структурных изменений и функции почек с использованием биомаркеров (альбумин, цистатин С, NGAL, KIM-1) 41
2.6 Оценка показаний к хирургическому лечению и периоперационного риска 42
2.7 Оценка краткосрочных и отдаленных исходов. 42
2.8 Статистический анализ результатов исследования 43
Глава III. Результаты исследования 45
3.1 Изучение распространенности, клинических и морфологических вариантов поражения почек при инфекционном эндокардите 45
3.1.1 Изучение распространенности, продолжительности, степени выраженности, клинико-лабораторных проявлений поражения почек при инфекционном эндокардите 45
3.1.2 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций ОПП при инфекционном эндокардите 46
3.1.3 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций ОБП при инфекционном эндокардите 51
3.1.4 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций поражения почек с морфологическими изменениями при инфекционном эндокардите 53
3.1.5 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций поражения почек с возбудителем инфекционного эндокардита 56
3.1.6 Изучение клинико-лабораторных ассоциаций поражения почек с антибактериальной терапией инфекционного эндокардита 57
3.1.7 Изучение предикторов ОПП, ОБП, почечных исходов при инфекционном эндокардите 60
3.1.8 Изучение этиологии и количества событий ОПП при инфекционном эндокардите 62
3.1.9 Изучение вариантов ОПП при инфекционном эндокардите 63
3.2 Изучение значения биомаркеров (цистатина С в сыворотке крови, NGAL, KIM-1, альбумина в моче) в диагностике поражения почек и его прогноза у пациентов с инфекционным эндокардитом 71
3.2.1 Изучение значения биомаркеров для ранней диагностики ОПП, ОБП у пациентов с инфекционным эндокардитом 71
3.2.2 Изучение значения биомаркеров в качестве предикторов ОПП у пациентов с инфекционным эндокардитом 73
3.2.3 Изучение прогностического значения биомаркеров у пациентов с инфекционным эндокардитом 73
3.2.4 Изучение взаимосвязей биомаркеров с клиническими характеристиками у пациентов с инфекционным эндокардитом 75
3.3 Разработка калькулятора риска развития ОПП при ИЭ 76
3.4 Изучение исходов, анализ выживаемости и роль поражения почек в моделировании риска неблагоприятно исхода у пациентов с инфекционным эндокардитом 76
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 79
Выводы 84
Практические рекомендации 86
Приложение 86
Список сокращений 94
Список литературы 96
- Патофизиологические механизмы и морфологические изменения в почках при инфекционном эндокардите
- Изучение клинико-лабораторных ассоциаций ОПП при инфекционном эндокардите
- Изучение вариантов ОПП при инфекционном эндокардите
- Изучение исходов, анализ выживаемости и роль поражения почек в моделировании риска неблагоприятно исхода у пациентов с инфекционным эндокардитом
Патофизиологические механизмы и морфологические изменения в почках при инфекционном эндокардите
Различия между причинами и механизмами поражения почек при инфекционном эндокардите требуют тщательного обследования структурных изменений и функции, от характера этих изменений значительно меняется тактика ведения пациента. Частота различных вариантов поражения почек при инфекционном эндокардите представлена в таблице 1.
Первым механизмом и «преренальной» причиной является гипоперфузия почки, возникающая при септическом шоке, сердечной недостаточности, нарушениях сердечного ритма [120, 138, 143, 145, 146]. Морфологически на ранних стадиях гипоперфузии канальцы и клубочки будут интактны [16], однако, уровень мочевины и креатинина будет прогрессивно расти. Длительная гипоперфузия приводит к развитию ишемического острого канальцевого некроза [128]. На этапе преренальной почечной недостаточности, когда нет структурного повреждения почки, изменений в анализах мочи может не быть, в отличие от канальцевого некроза, обнаружить повреждение возможно только при использовании биомаркеров, наиболее чувствительным из которых является NGAL, который обнаруживали в моче на ранних этапах повреждения канальцев [47, 76]. При коррекции преренальных факторов, почечная функция может восстанавливаться в течение 48-72 часов, однако, на стадии ОКН восстановление почечной функции может занять недели или потребовать заместительной почечной терапии. Коррекция преренальных факторов включает в себя, как правило, инфузионную терапию или инотропную поддержку, однако, это может быть и кардиохирургическое вмешательство на клапанах или дренирование внутрисердечного абсцесса. Хотя, как известно, само кардиохирургическое вмешательство может стать большим фактором преренальной почечной недостаточности [23, 78].
Второй причиной, вызывающей повреждение почки при ИЭ могут быть нефротоксичные препараты, такие как гентамицин, ванкомицин и рифампицин [4, 29, 85, 117]. Они могут приводить к токсическому острому канальцевому некрозу (ОКН) или острому интерстициальному нефриту. В группе больных ИЭ, страдающих наркоманией, может иметь место нефротоксичное действие наркотических веществ [27, 89, 132, 133]. Токсический ОКН, как правило, дозозависимый и обусловлен вазоактивными механизмами (в том числе НПВС и контраст) или прямым действием на канальцы, как, например, аминогликозидов [9]. В отличие от ишемического канальцевого некроза при токсическом канальцевом некрозе не возникает олигоурии, восстановление почечной функции занимает от трех недель [3]. Для диагностики канальцевого некроза в реальной клинической практике достаточно клинических данных, однако, может быть выполнена биопсия для подтверждения диагноза.
Третий патофизиологический механизм - лекарственно-обусловленный тубулоинтерстициальный нефрит. Это дозонезависимая аллергическая реакция, возникающая при повторном применении сенсибилизирующего препарата, сопровождающаяся поражением интерстиция почки. Как правило, клиническая картина сопровождается классическими аллергическими проявлениями, такими как крапивница, эозинофилия, но может быть и без внешних проявлений. При этом в анализах мочи могут быть обнаружены эозинофилы, лейкоциты и цилиндры, не более, чем у 10% пациентов [8, 28]. Для диагностики тубулоинтерстициального нефрита биопсия показана только в случае, если после отмены препарата в течение недели сохраняются или прогрессируют признаки почечной недостаточности. Гистологическая картина представлена интерстициальным отеком, клеточной инфильтрацией интерстиция преимущественно Т-лимфоцитами [28]. Для диагностики аллергического тубулоинтерстициального нефрита может использоваться сцинтиграфия с Галием 67 [68]. В большинстве случаев заболевание разрешается после отмены вызвавшего его препарата и специфического лечения не требует [18]. В литературе есть указания, что несмотря на отсутствие рандомизированных исследований в случаях подтвержденного биопсией аллергического тубулоинтерстициального нефрита или эмпирически (без данных биопсии) могут быть назначены глюкокортикостероиды [3].
Четвертым механизмом, вовлекающим почки в патологический процесс при ИЭ, является образование иммунных комплексов и комплексов с компонентами комплемента, приводящих к гломерулонефриту. Эти комплексы откладываются в мезагнии, субэндотелиально, субэпителиально [14], как при остром инфекционном эндокардите, так и подостром. Спектр этиологических агентов, ассоциированных с развитием гломерулонефрита, с начала «антибактериальной эры» менялся от стрептококков к стафилококкам и другим возбудителям [11, 77, 87, 113, 148]. Без лечения антибактериальными препаратами почечная функция прогрессивно ухудшается, описаны случаи терминальной почечной недостаточности у пациентов, не получающих антибактериальную терапию. Клинические проявления варьируют от изменений мочевого осадка до тяжелого нефротического синдрома с или без нарушения почечной функции. В крови могут быть обнаружены в 90% случаев циркулирующие иммунные комплексы, в 10-70% случаев положительный ревматоидный фактор, в 68-90% случаев гипокомплементемия, смешанные криоглобулины в 95% случаев [10, 19, 79]. В литературе описаны случаи обнаружения ANCA при гломерулонефрите, ассоциированном с ИЭ, и криоглобулинемии [5, 31, 57, 115]. Гистологически гломерулонефрит проявляется повышением клеточности, пролиферацией мезангия или эндотелия, могут быть обнаружены полулуния [11, 14, 87]. Именно диффузный гломерулонефрит с полулуниями может приводить к тяжелой почечной недостаточности, в то время как фокальный мезангиопролиферативный гломерулонефрит может вызывать незначительные нарушения функции почек. В тяжелых случаях для лечения может использоваться иммуносупрессивная терапия, такая как глюкокортикостероиды, а также применяться плазмоферез, антибактериальную терапию должны получать все пациенты с гломерулонефритом, ассоциированным с ИЭ [59, 106]. Есть небольшое количество данных о том, что хирургическая санация клапанов в сочетании с антибактериальной так же может приводить к излечению гломерулонефрита [106].
Пятым механизмом поражения почек при ИЭ является эмболическое событие. Инфаркты и абсцессы почек возникают из-за фрагметации вегетации и эмболии этих фрагментов в почечную паренхиму. Это было частое осложнение ИЭ в доантибактериальную эру, которое обнаруживали в 76% случаев при аутопсии. Частота данного осложнения значительно снизилась с началом применения антибактериальной терапии, однако, в настоящее время абсцессы и инфаркты почек встречаются у пациентов с ИЭ, вызванным S. aureus и по каким-то причинам начинающим получать антибактериальную терапию достаточно поздно. Данное осложнение может протекать бессимптомно или сопровождаться болевым синдромом в пояснице, гематурией, пиурией. В настоящий момент это самая редкая причина почечной дисфункции при инфекционном эндокардите, однако, инфаркты почек встречаются у 66% больных умерших от ИЭ [106]. Подозревать эмболию в почки следует у пациентов, у которых есть эмболии в другие органы, например, с инфарктами селезенки или головного мозга.
Шестой механизм – тромботическая микроангиопатия с кортикальным некрозом почки, возникающая в случаях тяжелой септицимии и ассоциированная с ДВС-синдромом [69, 74].
К редким механизмам относятся амилоидоз почек, возникающий при длительном течении заболевания без антибактериальной терапии, и кровотечение/ретроперитонеальная гематома при разрыве микотической аневризмы почечной артерии [151].
Уровни поражения и основные механизмы представлены на рисунке 1.
Изучение клинико-лабораторных ассоциаций ОПП при инфекционном эндокардите
Проанализированы основные клинико-лабораторные характеристики пациентов в зависимости от развития ОПП. Пациенты с ОПП не отличались от пациентов без нарушения функции почек по полу (соотношение мужчин и женщин в группе без ОПП составило 1:1,8). В группе с ОПП средний возраст пациентов был выше и составил 57,7±18,6 лет по сравнению с группой без ОПП 49,6±19,8 лет (p=0,0018). При анализе ассоциаций с факторами риска сердечнососудистых заболеваний и наличием сопутствующей патологии установлено, что у пациентов с ОПП была достоверно выше частота внутривенной наркомании, ХСН, ИБС, ФП, артериальной гипертонии, хронического вирусного гепатита С, онкологии и ХБП (таблица 16). Группы не достоверно отличались по частоте хронического пиелонефрита (13 (26%) в группе без ОПП и 37 (64,0%) у пациентов с развитием ОПП, p=0,164), а в группе пациентов с эмболией в почечную артерию ОПП отмечалось в 100% случаев (5 пациентов).
ХБП диагностирована менее, чем у половины обследованных (84 пациента (40,2%)). Параметры, отражающие функциональное состояние почек в популяции пациентов с ИЭ представлены в таблице 17.
Выявлено, что у пациентов с предшествующей ХБП острое почечное повреждение развивалось достоверно чаще вне зависимости от стадии ХБП (рисунок 12). Индекс Чарльсон был выше в группе ОПП (6,1±4,1 и 4,1±3,5, р 0,001).
У пациентов с ОПП в отличие от пациентов без ОПП продолжительность госпитализации была дольше (29,6±22,6 и 22,2±13,7, соответственно, р 0,01), в том числе продолжительность госпитализации в отделении интенсивной терапии (3,6±2,6 и 0,9±0,4, соответственно, р=0,004). При анализе клинических проявлений ИЭ у пациентов с ОПП достоверно чаще возникали осложнения (80(74,1%) и 28(25,9%), соответственно, p 0,05), наблюдались симптомы сердечной недостаточности, сосудистые и иммунологические феномены (таблица 20).
При изучении ассоциаций развития ОПП с локализацией вегетации, установлено, что ОПП достоверно реже наблюдалось у пациентов с поражением изолированного трикуспидального клапана (38,0% против 18,1%, при р=0,003). Выявлено, что частота ОПП выше при поражении митрального, аортального или нескольких клапанов, однако без достоверных различий, р=0,891, р=0,313 и р=0,079 соответственно.
Изучение вариантов ОПП при инфекционном эндокардите
Анализ распространенности вариантов ОПП в популяции пациентов с ИЭ продемонстрировал, что ОПП на фоне ХБП развилось в 50,7% случаев (n=70). Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП без анамнеза ХБП (ОПП de novo) были старше с более высоким индексом коморбидности, характеризовались большей частотой ССЗ: ИБС, инфаркта головного мозга, АГ, ФП, ХСН, а также СД, ХРБС и регулярной антитромботической терапией. Среди пациентов с ОПП de novo достоверно чаще встречались пациенты мужского пола, пациенты с внутривенной наркоманией, курением, злоупотреблением алкоголем (таблица 33).
Анализ клинических проявлений ИЭ продемонстрировал, что у пациентов с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП de novo достоверно реже беспокоил кашель, чаще выявлялась одышка, была ниже ФВ левого желудочка и выше периоперационный риск EURUSCORE II (таблица 34). Не выявлено различий между группами по сосудистым и иммунологическим феноменам.
При изучении клинических проявлений ИЭ у пациентов с ОПП на фоне ХБП и пациентов с ОПП de novo выявлено, что пациенты с ОПП de novo имели менее выраженные признаки СН, у них преобладали такие симптомы как кашель и спленомегалия.
Анализ функционального состояния почек и электролитного статуса продемонстрировал, что пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП de novo характеризовались более значимым нарушение функции почек (таблица 35).
При изучении локализации клапанного поражения при ИЭ у пациентов с ОПП на фоне ХБП и пациентов с ОПП de novo выявлено, что пациенты с ОПП de novo чаще имели правосторонний ИЭ (36,8% и 13,4%, при p=0,002), реже левосторонний ИЭ (57,3% и 76,5%, при p=0,012), при этом у таких пациентов чаще поражался трикуспидальный клапан (рисунок 20).
При изучении влияния возбудителя ИЭ на частоту развития ОПП на фоне ХБП и ОПП de novo выявлено, что у пациентов с ОПП de novo чаще ИЭ вызывался грамположительной флорой, других межгрупповых различий выявлено не было (таблица 36).
При изучении влияния антибактериального препарата на частоту развития ОПП на фоне ХБП и ОПП de novo выявлено, что у пациентов с ОПП на фоне ХБП были выявлены ассоциации с назначением гликопептидов, других межгрупповых различий выявлено не было (таблица 37).
При анализе почечных исходов у пациентов с ОПП на фоне ХБП и ОПП de novo выявлено, что у пациентов с ОПП на фоне ХБП было достоверно больше летальных исходов, в группе ОПП de novo чаще функция почек восстанавливалась до исходного уровня. У 2 (2,9%) паиента с ОПП на фоне ХБП произошло прогрессирование стадии ХБП, у 1 (1,5%) пациентов с ОПП de novo сформировалась ХБП, ЗПТ у пациентов ОПП на фоне ХБП проводилась в 2(2,9%) случаев, у пациентов с ОПП de novo в 1(1,5%).
Проанализирована динамика уровня СКр в ходе госпитализации у всех пациентов с ИЭ. У 36,2% пациентов ОПП было диагностировано ретроспективно на основании снижения СКр при поступлении в стационар (раннее ОПП). Пациенты с поздним ОПП (развившимся в стационаре) по сравнению с пациентами с ранним ОПП были старше, преимущественно мужчины и характеризовались большей коморбидностью (большая частота АГ, ИБС, ФП, ХСН (таблица 38). Однако, достоверно в группе пациентов с ранним ОПП соотношение мужчин было выше, среди сопутствующих заболеваний достоверно чаще встречался хронический вирусный гепатит С, внутривенная наркомания, злоупотребление алкоголем, курение.
Анализ клинических проявлений ИЭ продемонстрировал, что пациенты с поздним ОПП в целом были сопоставимы с пациентами с ранним ОПП по выраженности явлений сердечной недостаточности, сосудистых и иммунологических феноменов (таблица 39), однако в группе с поздним ОПП достоверно реже встречался кашель, реже наблюдалось состояния септического шока при поступлении. У пациентов с поздним ОПП в сравнении с пациентами с ранним ОПП течение заболевания, как правило, было более длительное и характеризовалось высоким риском периоперационных осложнений.
Анализ функционального состояния почек и электролитного статуса продемонстрировал, что у пациентов с поздним ОПП были более высокие значение СКФ и натрия, но при этом были сопоставимы по уровню калия и хлора (таблица 40).
При изучении влияния возбудителя ИЭ на частоту развития раннего и позднего ОПП межгрупповых различий с возбудителями ИЭ выявлено не было, однако, отмечена тенденция к развитию позднего ОПП у пациентов со стрептококковым ИЭ и ИЭ, вызванным грибами (таблица 41).
При анализе почечных исходов у пациентов с ранним и поздним ОПП достоверных межгрупповых различий не выявлено: у 44(50%) пациентов из группы позднего ОПП и у 31(62%) пациентов из группы раннего ОПП функция почек восстановилась до исходного уровня, прогрессирование ХБП до следующей стадии возникло у 2(2,3%) пациентов с поздним ОПП, формирование ХБП возникло у 1 (1,1%) паиента с поздним ХБР, ЗПТ у пациентов поздним ОПП проводилась в 2(2,9%) случаев, у пациентов ранним ОПП в 1(1,5%).
Изучение исходов, анализ выживаемости и роль поражения почек в моделировании риска неблагоприятно исхода у пациентов с инфекционным эндокардитом
Изучены осложнения и исходы ИЭ, установлено, что в группе пациентов с нарушенной функцией почек чаще встречаются осложнения: эмболические события (p=0,033), появление/ухудшение симптомов сердечной недостаточности (p 0,001), персистирующая инфекция (p=0,005), персистирующая лихорадка (p 0,001), септический шок (p=0,003), кровотечения (p=0,028), госпитальная летальность (p 0,001) (таблица 52).
Изучены осложнения и исходы ИЭ, установлено, что в группе неоперированных больных чаще встречаются осложнения: нефропатия, ассоциированная с ИЭ (p=0,007), септический шок (p=0,009). Всем пациентам с выполненной операцией вмешательство было показано. Анализ исходов у оперированных и неоперированных пациентов выявил достоверно более низкую частоту летальных исходов как в стационаре (p=0,013), так и в течение первого года после выписки из стационара (p=0,006) в подгруппе с хирургическим лечением (таблица 53).
При анализе выживаемости установлено, что кумулятивная выживаемость выше в группе оперированных больных по сравнению с группой с консервативной терапией (рисунок 23). Показатели выживаемости рассчитывали по методу Каплана–Майера. Значимость факторов риска оценивалась с применением регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (таблиц 54). Установлено, что предикторами худшей выживаемости стали: септический шок, ОПП, персистирующая лихорадка и ЧСС на момент госпитализации более 110 ударов в минуту.
В представленной работе проведено исследование распространенности спектра нефропатий, ассоциированных с ИЭ в популяции пациентов ИЭ многопрофильного городского стационара в г. Москва, изучены варианты вовлечения почек в патологический процесс и проанализированы его исходы. Изучены морфологические основы повреждения почек и проанализирована связь структурных изменений с клиническими проявлениями. Установлено значение биологических маркеров повреждения почек в ранней диагностике поражения почек и прогнозировании его исходов. Предложен калькулятор для определения риска развития ОПП в популяции пациентов с ИЭ. Определена роль поражения почек в прогнозировании риска неблагоприятного исхода у пациентов с инфекционным эндокардитом.
Поражение почек – частое осложнение инфекционного эндокардита, распространенность которого последние годы остается достаточно высокой до 77,1% и имеет тенденцию к увеличению[30, 38, 58, 87]. В большинстве исследований вовлеченность почек оценивали как ухудшение почечной функции и определяли по уровню нарастания креатинина согласно KDIGO, частота сильно варьировала от исследования к исследованию и составляла от 6 до 79% [14, 30, 38, 66], при этом начало снижения почечной функции независимо ассоциировано с увеличением госпитальной летальности [38, 65] и постоперационных осложнений [116].
В обследованной группе пациентов частота развития ОПП составила 66%, что согласуется с литературными данными [14, 30, 38, 66]. Частота и исходы ОПП при ИЭ были изучены в нескольких проспективных исследованиях (1,139). По литературным данным потребность в ЗПТ при ИЭ возникает от 1,6% до 17% [73, 130], что подтверждают данные из представленной работы, где ЗПТ проводилась в 2,2% случаев.
Развитие ОПП у пациентов с ИЭ – независимый предиктор постоперационных осложнений и смертности в указанной популяции больных (3,114). В представленной работе пациенты с почечной дисфункцией по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек в ходе болезни характеризуются большим количеством осложнений: достоверно чаще возникают эмболические события, отмечаются явления сердечной недостаточности, персистирование инфекции, септический шок и кровотечения. И обладают худшим прогнозом: уровень госпитальной летальности выше, чаще сохраняются явления сердечной недостаточности к моменту выписки. Так среди 62 пациентов с приобретенными пороками сердца и инфекционным эндокардитом в исследовании Moore et al независимыми предикторами смерти стали эмболия в головной мозг (ОШ 7.2; 95% ДИ 1.2 to 44.9, p=0.035) и острое почечное повреждение (ОШ 15.1; 95% ДИ 2.6 to 87.9, p=0.003) [80].
Ухудшение функции почек в ходе заболевания ИЭ может развиваться как у пациентов с анамнезом ХБП, так и без него, обуславливая формирование двух возможных вариантов ОПП: ОПП de novo и ОПП на фоне ХБП. В литературе не представлено исследований ОПП de novo и ОПП на фоне ХБП у пациентов с инфекционным эндокардитом. В настоящем исследовании установлено, что ОПП у пациентов с ИЭ чаще развивается на фоне ХБП (50,7%), однако эта разница не достоверна. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП de novo характеризуются большей частотой ССЗ (ИБС, инфаркта головного мозга, АГ, ФП, ХСН), других сопутствующих заболеваний (СД, ХРБС) и регулярной антитромботической терапией. Пациенты с ОПП de novo достоверно характеризовались большей частотой внутривенной наркомании, курения, злоупотреблением алкоголя, поражения правых отделов сердца. Развитие ОПП на фоне ХБП ассоциируется с назначением гликопептидов и увеличением госпитальной летальности, в то время как в группе ОПП de novo функция почек чаще восстанавливалась до исходного уровня.