Состояние микроциркуляции у больных атеросклерозом коронарных, периферических артерий и возможности медикаментозной коррекции выявленных нарушений Бойко Виталина Валерьевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы 11

1.1 Структурно-функциональные особенности коронарного кровообращения и коронарного микроциркуляторного русла 11

1.2 Коронарная микроваскулярная дисфункция 13

1.3 Особенности регуляции сосудов микроциркуляторного русла кожи 15

1.4 Микроциркуляторные нарушения при атеросклерозе: роль воспаления 16

1.5 Плейотропные эффекты статинов 20

1.6 Нетромбоцитарные эффекты тикагрелора 23

1.7 Лазерная допплеровская флоуметрия кожи с функциональными пробами 28

1.8 Заключение по обзору литературы 32

Глава II. Материал и методы исследования 34

2.1 Структура исследования и клинический материал 34

2.2 Методы исследования 43

2.2.1 Общеклиническое обследование 43

2.2.2 Лабораторные методы исследования 43

2.2.3 Инструментальные методы исследования 45

2.2.4 Статистическая обработка результатов 56

Глава III. Результаты 58

3.1 Результаты изучения состояния микроциркуляции у пациентов с атеросклерозом коронарных, периферических артерий 58

3.1.1 Результаты сравнения показателей микроциркуляции у пациентов с ИБС без артериальной гипертонии и добровольцев без сердечно сосудистой патологии 58

3.1.2 Результаты сравнения показателей микроциркуляции в подгруппе только ИБС и ИБС + ААНК 61

3.2 Результаты изучения влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и маркеры воспаления 65

3.3 Результаты изучения влияния тикагрелора в сравнении с клопидогрелом и АСК на показатели микроциркуляции кожи 76

Глава IV Обсуждение 84

4.1 Обсуждение результатов изучения состояния микроциркуляции у пациентов с атеросклерозом коронарных, периферических артерий 84

4.2 Обсуждение результатов изучения влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и маркеры воспаления 89

4.3 Обсуждение результатов изучения влияния тикагрелора в сравнении с клопидогрелом и АСК на показатели микроциркуляции кожи 94

Выводы 97

Практические рекомендации 98

Список литературы 99

• Микроциркуляторные нарушения при атеросклерозе: роль воспаления
• Инструментальные методы исследования
• Результаты изучения влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и маркеры воспаления
• Обсуждение результатов изучения влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и маркеры воспаления

Введение к работе

Актуальность изучения влияния атеросклероза на показатели микроциркуляции также обусловлена наличием клинических состояний у больных атеросклерозом, которые труднообъяснимы в отсутствие

гемодинамически значимых стенозов в магистральных артериях. Например, феномен no-reflow после успешного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), который ассоциирован с неблагоприятным прогнозом [Morishima L, 2000; Resnic F. S., 2003], или сохранение приступов стенокардии у больных после успешной реваскуляризации миокарда (операция аорто-коронарного шунтирования, ЧКВ).

В медикаментозной терапии больных атеросклерозом и соответствующими клиническими проявлениями (ИБС, перемежающаяся хромота) используются как препараты с очевидным сосудорасширяющими свойствами (антагонисты кальция, иАПФ, БРА, нитраты), так и препараты без очевидного прямого влияния на микроциркуляцию - статины, блокаторы Р₂Уі2-рецепторов тромбоцитов. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2013 г.), группа последних препаратов обладает положительным влиянием на прогноз жизни пациентов с указанными заболеваниями. Не исключено, что позитивный прогностический эффект статинов и блокаторов Р₂Уі₂-рецепторов может быть также связан с их влиянием на микроциркуляцию.

Цель исследования

Изучить состояние микроциркуляции у больных атеросклерозом коронарных, периферических артерий и возможности медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1) Изучить и сопоставить параметры микроциркуляции сосудов
кожи (ЛДФ кожи с функциональными пробами) у больных ИБС с
атеросклерозом коронарных артерий и лиц без ССЗ.

2) Сравнить параметры микроциркуляции сосудов кожи (ЛДФ
кожи с функциональными пробами, капилляроскопия) у больных ИБС с
атеросклерозом коронарных артерий в зависимости от наличия
сопутствующего атеросклеротического поражения артерий нижних
конечностей.

1. Сопоставить параметры микроциркуляции сосудов кожи (ЛДФ с функциональными пробами) у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий с уровнем маркеров воспаления в крови (вч-СРБ, ИЛ-6).

2. Оценить характер воздействия препаратов (розувастатин, тикагрелор) на показатели микроциркуляции (ЛДФ с функциональными пробами) у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий.

Научная новизна

Впервые изучено влияние атеросклероза как системного процесса на состояние микроциркуляции кожи по данным ЛДФ с функциональными пробами на клинической модели больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий в отсутствие артериальной гипертонии и сахарного диабета.

Впервые выполнена оценка состояния микроциркуляции по данным ЛДФ с функциональными пробами у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий в зависимости от наличия/отсутствия сопутствующего атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей.

Впервые у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий установлена зависимость между выраженностью микроциркуляторных нарушений по данным ЛДФ кожи с функциональными пробами и уровнем вч-СРБ в крови, валидированного маркера воспаления.

Впервые у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий определено благоприятное влияние блокатора Р₂Уі₂-рецепторов тикагрелора на МЦР методом ЛДФ кожи с функциональными пробами.

Практическая значимость. Показано, что компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа и определение тканевого напряжения О₂ могут использоваться в качестве дополнительных методов исследования для комплексной оценки тяжести и распространенности атеросклеротического поражения сосудистого русла. Получены новые данные о розувастатине и тикагрелоре с учетом дополнительного влияния на уровне микроциркуляции.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты внедрены в научно-исследовательскую работу отдела новых

методов диагностики НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.

Апробация диссертации состоялась 11 июля 2017 г. на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России (протокол №47). Диссертация рекомендована к защите.

Материалы диссертации представлены на международных и российских конференциях: Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2016), симпозиуме International Atherosclerosis society (Санкт-Петербург, 2016), XXIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2017), конгрессе European Society of Cardiology (Барселона, 2017).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных научных работ, из них 3 в научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 168 публикаций отечественных и иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 20 рисунками.

Микроциркуляторные нарушения при атеросклерозе: роль воспаления

Согласно современным представлениям, атеросклероз можно рассматривать как хроническое воспалительное заболевание с поражением артериальной стенки, которое обусловлено нарушением липидного обмена.

Известно, что первой ступенью развития атеросклероза является повреждение эндотелия под влиянием различных факторов. Повреждение эндотелия приводит к экспрессии молекул адгезии с последующей миграцией в очаг повреждения нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов.

Проникая в интиму артерий, моноциты превращаются в макрофаги, которые фагоцитируют ЛПНП, в том числе окисленные. По мере накопления макрофагами эфиров холестерина они превращаются в «пенистые клетки», составляющие ядро АСБ. При формировании выраженных атеросклеротических изменений происходит внеклеточное накопление липидов в субэндотелиальном слое. ГМК и компоненты экстрацеллюлярного матрикса формируют фиброзную покрышку, которая определяет морфологию АСБ. Окисленные ЛПНП содержат большое количество эфиров холестерина (ЭХС). Когда макрофаги наполнены ЭХС, они секретируют провоспалительные цитокины (ИЛ-1 , ИЛ-6, ФНО- и др.), которые, в свою очередь, индуцируют воспаление сосудистой стенки и истончение фиброзной покрышки АСБ (рис. 1) [29]. Макрофаги и секретируемые ими цитокины также активируют ГМК и эндотелиальные клетки в отношении выработки ряда провоспалительных медиаторов [30].

Основные сведения о роли цитокинов в атерогенезе были получены в исследованиях на животных, в частности на нокаутных мышах (англ. knockout mice; мышах, у которых выключены определенные гены). В табл. 2 суммированы основные исследования на мышиных моделях, отражающие роль ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- в развитии атеросклероза.

ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- играют ключевую роль в регуляции острофазового ответа. Эти воспалительные цитокины синергически воздействуют на гепатоциты в отношении выработки белков острой фазы (СРБ, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин и др.), которые, в свою очередь, обладают мощным воспалительным действием.

Помимо регуляции воспалительного ответа, в нескольких клинических исследованиях была продемонстрирована прямая связь между ИЛ-6, ФНО- и ИБС. Так, уровень ИЛ-6 повышен у пациентов с нестабильной стенокардией по сравнению с пациентами со стабильной ИБС [47] и считается независимым фактором риска возникновения ИМ в дальнейшем у практически здоровых лиц [48]. У пациентов со стойким повышением уровня ИЛ-6 отмечается более высокий риск внутрибольничных коронарных событий после госпитализации по поводу нестабильной стенокардии [49].

В исследовании CARE ФНО- был ассоциирован с повышенным риском рецидива ИМ и СС смерти после первого ИМ [50].

Эпидемиологических исследований по изучению связи между ИЛ-1 с СС риском не проводилось, что главным образом связано с трудностями в определении данного цитокина в крови.

Наиболее хорошо изученным маркером воспаления при атеросклерозе является СРБ. Основная часть СРБ, циркулирующего в сыворотке крови, образуется гепатоцитами в рамках острофазового ответа под воздействием ИЛ-6 и в меньшей степени ИЛ-1 и ФНО-, которые поступают из очага воспаления. Небольшое количество СРБ секретируется местно в атеросклеротическом очаге ГМК, лимфоцитами и моноцитами [51].

В многочисленных эпидемиологических исследованиях с участием практически здоровых добровольцев было показано, что СРБ является независимым прогностическим фактором СС риска в дальнейшем [52-61]. В 1990 г. Berk и соавт. [62] продемонстрировали, что уровень СРБ в плазме выше у пациентов с «активной» ИБС по сравнению с лицами со стабильной ИБС. В 1994 г. Attilio Maseri и соавт. [63] установили, что повышение уровня СРБ на момент госпитализации по поводу нестабильной стенокардии является прогностическим фактором неблагоприятного исхода.

Известно, что СРБ оказывает влияние на различные звенья атеросклероза, однако влияние этого маркера воспаления на микроциркуляторное русло не изучалось. Наиболее значимыми с точки зрения потенциальных эффектов СРБ на микроциркуляцию являются следующие:

1. Эндотелиальная функция СРБ снижает экспрессию и биоактивность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS или NOS3) [64], что приводит к снижению биодоступности оксида азота (NO) и, соответственно, менее выраженной вазодилатации. Кроме того, СРБ усиливает ангиотензин II-индуцируемые провоспалительные эффекты [65] и напрямую ингибирует дифференцировку, выживаемость и активность эндотелиальных прогениторных клеток [66].

2. Тромбообразование СРБ усиливает прокоагулянтную активность путем стимуляции высвобождения тканевого фактора из моноцитов [67], эндотелиальных клеток и ГМК сосудистой стенки [68]. Кроме того, СРБ ингибирует активность тканевого активатора плазминогена [69], что приводит к нарушению фибринолитической активности.

Инструментальные методы исследования

Суточное мониторирование АД

Определение показателей суточного профиля АД методом СМАД проводили с помощью неинвазивного портативного монитора BPLab МнСДП-2 (ООО «Петр Телегин», Россия). Измерения осуществлялись каждые 30 мин в дневные часы и каждые 30 мин в ночные часы. При анализе результатов период бодрствования и сна (ночь) устанавливали индивидуально в соответствии с дневниками пациентов.

Оценивались среднесуточные значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), среднесуточное пульсовое АД (разница между САД и ДАД), нагрузка давлением по индексу времени (ИВ) для САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД по показателю среднеквадратичного отклонения (STD) в разные периоды суток и суточный ритм АД.

Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ)

Измерение ЛПИ проводилось осциллометрическим методом.

Измерение САД осуществлялось в следующей последовательности: на одной руке, затем на другой, далее на нижних конечностях. При отсутствии на руках асимметрии более 10 мм рт.ст. в качестве показателя «САД на руке» использовалось среднее арифметическое от данных на двух руках. В противном случае выбирали максимальное из двух значений. В качестве «САД на лодыжке» с каждой стороны выбирали максимальное САД, полученное для задней большеберцовой артерии и артерии тыла стопы. Рассчитывали правый ЛПИ («САД на правой голени»/ «САД на руке») и левый ЛПИ («САД на левой голени»/ «САД на руке»). Для принятия решения о наличии признаков атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей учитывали минимальное из значений ЛПИ, полученных для правой и левой конечности.

Холтеровское мониторирование ЭКГ

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру проводилось с использованием аппаратуры «Astrocard Holtersystem-2F» (ЗАО «Медитек (Россия)»). Оценивался сердечный ритм, ЧСС, динамика сегмента ST, наджелудочковая и желудочковая эктопическая активность, паузы.

Компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа

Компьютерную капилляроскопию выполняли на приборе «Капилляроскан-01» (ООО «Новые энергетические технологии», Россия), с увеличением 380, разрешающей способностью 0,8 мкм в поле зрения 500x400 мкм.

Исследование проводили в области ногтевого ложа IV пальца правой кисти в положении «сидя» при постоянной температуре в помещении +23 ± 1С. За 5 минут до начала исследования измеряли температуру кожных покровов в области ногтевого ложа инфракрасным термометром «Beurer» (Германия).

Руку пациента располагали горизонтально на уровне сердца в специальном мягком фиксирующем устройстве. После нанесения иммерсионного масла на ногтевое ложе оценивали следующие показатели: размер перикапиллярной зоны (ПЗ) - расстояние от наиболее близкой точки переходного отдела капилляра до максимально удаленной точки кожного сосочка в микрометрах (мкм); количество капилляров (КК) в поле зрения на тыльной поверхности ногтевой фаланги исходно (функциональная рарефикация) и после 2-х минутной пробы с венозной окклюзией на уровне плеча (структурная рарефикация).

Лазерная допплеровская флоуметрия кожи предплечья с функциональными пробами ЛДФ проводили с помощью одноканального лазерного анализатора «ЛАКК-02» в видимой красной области спектра ( = 800 нм) и блока «ЛАКК-ТЕСТ» («ЛАЗМА», Россия).

Исследование выполняли на левом предплечье в положении «лежа на спине» после 15-минутного периода адаптации при постоянной температуре в помещении +23 ± 1С и постоянно поддерживаемой температуре в области исследования (+32С). Датчик располагали в стандартной точке, расположенной на наружной поверхности левого предплечья по срединной линии, на 4 см проксимальнее шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. Выбор этой области обусловлен тем, что она бедна артерио-венулярными анастомозами, поэтому в большей степени отражает кровоток в нутритивном русле [124].

На 10-й минуте периода адаптации измеряли температуру кожных покровов непосредственно в области исследования инфракрасным термометром «Beurer» (Германия), а также определяли АД, ЧСС и ЧДД за 1 мин.

Исходно регистрировали ЛДФ-сигнал в течение 6 минут, одновременно на 5-й палец той же руки был подключен пульсоксиметрический датчик. Оценивались следующие показатели:

уровень базальной перфузии (М) - величина среднего потока крови за интервал времени регистрации, измеряется в перфузионных единицах (пф.);

сигма () - среднее колебание перфузии относительно среднего значения потока крови;

коэффициент вариации (Kv, %), рассчитываемый по формуле: Kv = / М 100%;

Ps02 - насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом;

SO2 - среднее относительное содержание HbОг крови, усредненное по всему микрососудистому руслу (артериолы, капилляры, венулы);

Vr - относительное процентное содержание гемоглобина в общем объеме биологической ткани.

Далее анализировали амплитудно-частотный спектр (АЧС) колебаний кровотока с использованием математического аппарата вейвлет преобразования в соответствующем диапазоне частот:

1) 0,007 – 0,017 Гц – в диапазоне эндотелиальной активности (Аэ);

2) 0,023 – 0,046 Гц – в диапазоне нейрогенной (симпатической адренергической) активности (Ан);

3) 0,06 – 0,15 Гц – в диапазоне миогенной активности (Ам);

4) 0,21 – 0,6 Гц – в диапазоне венулярного (респираторного) ритма (Ав);

5) 0,7 – 1,6 Гц – в диапазоне кардиального (пульсового) ритма (Ак).

Результаты изучения влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и маркеры воспаления

Основные показатели гемодинамики, температуры кожи в области исследования, липидного профиля исходно (день 1) представлены в табл. 17.

Результаты были сопоставлены с референсными значениями диагностических наборов. Уровень вч-СРБ был повышенным у 5 пациентов (23,8%), уровень ИЛ-6 не был повышенным ни у одного пациента, а ИЛ-1 был обнаружен у 4 пациентов (19,0%).

Исходный уровень маркеров воспаления в крови (вч-СРБ, ИЛ-6 и ИЛ-1) был сопоставлен с параметрами микроциркуляции по данным ЛДФ кожи. Обнаружено наличие отрицательных корреляционных зависимостей умеренной силы между уровнем вч-СРБ и коэффициентом вариации — Kv (r = -0,44; p 0,05), амплитудой эндотелиальных вазомоций (r = -0,54; p = 0,01) и амплитудой нейрогенных вазомоций (r = -0,55; p 0,01) (рис 14 А, Б, В).

Сопоставление уровня вч-СРБ и данных ЛДФ кожи с констрикторными пробами не выявило взаимосвязи между уровнем вч-СРБ и величиной констрикторного ответа, однако обнаружена отрицательная корреляционная зависимость умеренной силы между уровнем вч-СРБ и временем достижения максимальной констрикции в дыхательной пробе (r = -0,47, p 0,05), холодовой пробе (r = -0,47, p 0,05) и пробе с венозной окклюзией (r = -0,60, p 0,01) (рис. 15 А, Б, В).

При сопоставлении уровня ИЛ-6 с показателями микроциркуляции по данным ЛДФ кожи достоверных корреляционных зависимостей не обнаружено. Следует отметить наличие отрицательной корреляционной зависимости умеренной силы между уровнем ИЛ-6 и ХС ЛПВП в сыворотке крови (r = -0,55; p 0,05) (рис. 16).

Показатели микроциркуляции по данным ЛДФ кожи исходно (день 1) и через 12 недель терапии розувастатином в дозе 10 мг/сут были оценены у 25 пациентов. Динамика изменения показателей липидного профиля, основных показателей гемодинамики и температуры кожи в области исследования на фоне лечения розувастатином представлена в табл. 19 и табл. 20. Целевые значения липидного профиля (ОХС 4,0 ммоль/л; ХС ЛПНП 1,8 ммоль/л) через 12 недель терапии были достигнуты у 3 пациентов (12%).

Уровень маркеров воспаления (вч-СРБ, ИЛ-6) в сыворотке крови исходно и через 12 недель лечения розувастатином был определен у 15 пациентов (табл. 21). Как видно из таблицы, на фоне терапии розувастатином в дозе 10 мг/сут отмечалось достоверное снижение уровня вч-СРБ, а уровень ИЛ-6 оставался без изменений.

Динамика изменения показателей микроциркуляции по данным ЛДФ кожи на фоне терапии розувастатином представлена в табл. 22. Из полученных результатов видно, что на фоне терапии розувастатином отмечалось достоверное увеличение уровня базальной перфузии, амплитуды кардиального ритма и амплитуды венулярного ритма. Через 12 недель терапии розувастатином также наблюдалось достоверное увеличение амплитуды всех «активных» механизмов модуляции кровотока: эндотелиального, нейрогенного и миогенного.

Индивидуальные изменения уровня базальной перфузии, функциональной активности «пассивных» и «активных» механизмов модуляции кровотока по данным ЛДФ кожи на фоне терапии розувастатином представлены на рис. 17 и рис. 18.

При проведении корреляционного анализа взаимосвязи между степенью изменения уровня ХС ЛПНП (ХС ЛПНП) и степенью изменения показателей микроциркуляции () по данным ЛДФ кожи через 12 недель терапии розувастатином не обнаружено (табл. 23). В то же время при сопоставлении степени изменения уровня вч-СРБ (вч-СРБ) в сыворотке крови и степени изменения показателей микроциркуляции выявлена отрицательная корреляционная зависимость умеренной силы между вч-СРБ и степенью изменения амплитуды эндотелиальных вазомоций (Аэ) (r = -0,56; p 0,05) (рис. 19).

Обсуждение результатов изучения влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и маркеры воспаления

По-видимому, липиды не откладываются в стенках артериол, капилляров и венул в силу строения данных микрососудов, однако при атеросклерозе имеет место внутрисосудистое воспаление, на фоне которого могут развиваться микроциркуляторные нарушения.

При интерпретации результатов определения уровня цитокинов в крови (ИЛ-1; ИЛ-6) следует учитывать, что поступившие в кровоток цитокины быстро захватываются клетками посредством высокоаффинных рецепторов, в связи с чем измерение уровня циркулирующих цитокинов может не отражать их фактическую активность. Что касается С-реактивного белка, период полувыведения составляет около 19 ч, а его плазменная концентрация главным образом определяется скоростью синтеза в печени [151].

Результаты, полученные при сопоставлении уровня вч-СРБ с показателями микроциркуляции по данным ЛДФ, указывают на неблагоприятное влияние воспаления на состояние микроциркуляции у пациентов с ИБС. Наличие отрицательной корреляции с амплитудой эндотелиальных вазомоций и коэффициентом вариации (Kv) говорит о том, что повышение вч-СРБ ассоциировано с дисфункцией микрососудистого эндотелия. Эти результаты согласовываются с данными исследования, проведенного Fichtlscherer и соавт, в котором выявлена связь между уровнем СРБ и эндотелиальной дисфункцией резистивных сосудов предплечья по данным веноокклюзионной плетизмографии с введением ацетилхолина у пациентов с верифицированной ИБС [152].

Отрицательная корреляция между уровнем вч-СРБ и амплитудой нейрогенных вазомоций говорит о том, что увеличение уровня вч-СРБ в крови связано с повышением активности симпатической (адренергической) активности в МЦР кожи.

Отсутствие корреляции между показателями микроциркуляции с параметрами липидного профиля и наличие корреляции с вч-СРБ, валидированным маркером воспаления, позволяет сделать предположение, что воспаление оказывает большее влияние на МЦР при атеросклерозе, чем дислипидемия.

Примечательно, что в настоящем исследовании уровень ИЛ-6, который усиливает экспрессию СРБ в печени, не коррелировал с показателями микроциркуляции. В вышеупомянутом исследовании [152] уровень ФНО-, который стимулирует экспрессию ИЛ-6, также не коррелировал с реактивностью сосудов предплечья, в отличие от СРБ. По-видимому, СРБ, неспецифический маркер системного воспаления, более информативен при оценке нарушений микроциркуляторного русла, в том числе эндотелиальной функции, по сравнению с сывороточными уровнями цитокинов.

Интересны результаты исследования, проведенного Guo и соавт., в котором изучалась связь между уровнем ИЛ-6 и феноменом замедления кровотока/микрососудистой коронарной дисфункцией у пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST после успешного ЧКВ (n = 56) [153]. Образцы крови были взяты из бедренной артерии (для определения системного уровня ИЛ-6) и из участка, расположенного дистальнее АСБ в инфаркт-связанной артерии (для определения местного уровня ИЛ-6). В группе пациентов с феноменом замедления кровотока/микрососудистой коронарной дисфункцией отмечался достоверно более высокий местный уровень ИЛ-6, в то время как группы не различались по системному уровню ИЛ-6. По данным многофакторного логистического регрессионного анализа местный уровень ИЛ-6 оставался значимым фактором риска замедления кровотока/микрососудистой коронарной дисфункции.

Отдельного внимания заслуживают полученные в настоящем исследовании данные о наличии отрицательной корреляционной связи между уровнем ИЛ-6 и ХС ЛПВП. Согласно современным представлениям, ХС ЛПВП рассматриваются как модуляторы протеазной активности [154]. ХС ЛПВП, являясь переносчиками различных протеаз и ингибиторов протеаз, регулируют свертывание крови, активность системы комплемента и воспаление.

В последнее время все большее внимание исследователей привлекает воздействие на сигнальный путь ИЛ-6 и ИЛ-1 в качестве терапевтической мишени при атеросклерозе. В нескольких исследованиях показано снижение продукции вч-СРБ при использовании антагониста рецептора ИЛ-1 анакинры [155] и блокатора рецептора ИЛ-6 тоцилизумаба [156] у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST. В исследовании IIb фазы у пациентов с сахарным диабетом с высоким СС риском продемонстрировано, что канакинумаб, человеческое моноклональное антитело против ИЛ-1, значимо снижает плазменный уровень ИЛ-6 и вч-СРБ [157]. Крайне интересными являются результаты недавно завершившегося крупного рандомизированного двойного слепого исследования CANTOS (n = 10 061), в котором изучался канакинумаб для предотвращения рецидива СС событий у пациентов, перенесших ИМ, со стойким повышением уровня вч-СРБ ( 2 мг/л) [158]. По результатам этого исследования терапия канакинумабом в дозе 150 мг один раз в 3 месяца привела к значимому снижению частоты рецидива СС событий по сравнению с плацебо, вне зависимости от гиполипидемического эффекта [159].

Для оценки влияния статинов на показатели микроциркуляции был выбран розувастатин, так как данный препарат обладает наиболее выраженными плейотропными эффектами. Выбор такой низкой дозы (10 мг/сут) обусловлен тем, что в задачи данного исследования входило изучение влияния на микроциркуляцию, вне зависимости от достижения целевых значений липидного профиля. Отсутствие корреляции между гиполипидемическим эффектом и изменением показателей микроциркуляции сосудов кожи указывает на то, что благоприятный эффект терапии розувастатином связан с плейотропными эффектами препарата. Следует отметить, что в ряде крупных клинических исследованиях польза от терапии розувастатином была получена независимо от степени снижения уровня ХС ЛПНП. Так, исследование JUPITER показало, что статины оказывают благоприятное влияние в отношении первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с повышенным уровнем вч-СРБ, но относительно низким уровнем холестерина [160]. В этом исследовании оценивалось влияние терапии розувастатином в дозе 20 мг/сут на снижение частоты сердечно-сосудистых событий у практически здоровых людей (n = 17 802) с исходным уровнем ХС ЛПНП 3,4 ммоль/л и уровнем вч-СРБ 2 мг/л [161]. Также интересны результаты японского исследования COSMOS, в котором изучалось влияние розувастатина на объем атеросклеротической бляшки с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования у больных с ИБС и гиперхолестеринемией. Авторы обнаружили, что терапия розувастатином достоверно уменьшает объем атеросклеротической бляшки, однако значимой корреляции между уменьшением объема бляшки и снижением уровня ХС ЛПНП в плазме крови не выявлено [162]. Независимость снижения уровня СРБ от снижения ХС ЛПНП также была подтверждена в клинических исследованиях эзетимиба, который при использовании в качестве монотерапии значимо снижал ХС ЛПНП, но не влиял на уровень СРБ [163].

При интерпретации результатов ЛДФ кожи, полученных в результате амлитудно-частотного анализа, следует учитывать, что «активные», или тонус-формирующие, механизмы (эндотелиальный, нейрогенный и миогенный) непосредственно воздействуют на гладкомышечные клетки микрососудов. Так, гладкомышечные клетки сосудов обладают собственным базальным тонусом и спонтанной сократительной активностью, что проявляется в диапазоне миогенной активности. Однако, тонус гладкомышечных клеток также модулируется со стороны симпатической нервной системы, что проявляется в диапазоне нейрогенной активности, и со стороны эндотелия, что проявляется в диапазоне эндотелиальной активности. Суммарное воздействие этих трех механизмов определяет конечный тонус прекапиллярных артериол.

По результатам настоящего исследования розувастатин достоверно увеличивал амплитуду эндотелиальных, нейрогенных и миогенных вазомоций, что соответствует улучшению вазомоторной функции микрососудистого эндотелия и снижению нейрогенного и миогенного компонентов тонуса прекапиллярных артериол. M. Rossi с соавт. также в своей работе отмечают увеличение с тенденцией к достоверности (р = 0,07) вазомоторной функции микрососудистого эндотелия при ионофоретической пробе с ацетилхолином после 10-недельной терапии розувастатином [72].