Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является выяснение молекулярных основ развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ). Это связано с тем, что ИБС является основной причиной смертности практически во всех странах мира [Assmann G., 1998]. За последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости ИБС среди мужчин молодого возраста в основном за счет развития у них острых форм заболевания [Константинов В.В. и соавт., 1997]. Для больных, перенесших ИМ в молодом возрасте, характерен плохой прогноз заболевания и высокая летальность [Бурцев В.И., Кочнова В.А., 1999]. Знание молекулярных основ развития ИМ и ИБС позволит создать более эффективные методы профилактики и патогенетические методы лечения.
В настоящее время в патогенезе ИМ ведущая роль отводится дисфункции эндотелия сосудов (ДЭ). ДЭ является ключевым моментом, инициирующим атерогенез, и способствует прогрессии атеросклероза, что в конечном итоге приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию ИМ [Грацианский Н.А., 1997]. ДЭ тесным образом связана с нарушениями метаболизма липидов, изменениями системы гемостаза и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [Celermajer D.S. et al., 1992; John S. et al., 2000].
Возможными причинами изменения состояния метаболизма липидов, системы гемостаза и активности РААС могут быть структурные полиморфизмы генов этих систем. Установлено, что выработка многих факторов системы гемостаза, РААС и обмена липидов находится под генетическим контролем. Известно, что у людей с DD генотипом гена ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ) имеется более высокий уровень АПФ крови, чем у людей с другими генотипами этого гена [Agerholm-Larsen В. et al., 2000]. Предполагается, что у пациентов с 4G/4G генотипом гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) нарушается связывание белка репрессора транскрипции, что ведет к повышению уровня PAI-1 в плазме крови (Eriksson P. et al., 1995). Поэтому гены, оперирующие в вышеописанных системах, можно отнести к кандидатным для ИБС генам.
Структурные полиморфизмы многих генов этих систем к настоящему времени описаны, и связь их с риском развития ИБС и ИМ активно изучается. Имеется большое количество исследований, посвященных этой проблеме, однако практически нет данных о комплексном клинико-
генетическом обследовании больных, перенесших ИМ в молодом возрасте. Сведения о роли кандидатных генов в развитии ИБС и ИМ достаточно противоречивы. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению связи функционального и морфологического состояния эндотелия сосудов со структурными полиморфизмами генов вышеперечисленных систем. Поэтому исследование влияний структурных полиморфизмов кандидатных генов на состояние эндотелия сосудов, на особенности течения и прогноз заболевания у больных, перенесших ИМ в молодом возрасте, представляют научный и практический интерес.
Цель исследования. Проанализировать влияние генетических факторов на показатели функционального состояния эндотелия сосудов, ли-пидного обмена, системы гемостаза, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и на основании этих данных выявить группы высокого риска развития инфаркта миокарда среди мужчин молодого возраста
Задачи исследования:
-
Изучить основные показатели липидного обмена, системы гемостаза и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, и сопоставить их с аналогичными показателями в группе контроля.
-
Оценить функциональное и морфологическое состояние сосудистой стенки у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет.
-
Сопоставить факторы, отражающие степень выраженности дисфункции эндотелия и морфологическое состояние сосудов, с показателями метаболизма липидов, системы гемостаза и активностью ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы.
-
Изучить распределение генотипов и частоты встречаемости аллелей некоторых генов системы ренин-ангиотензин-альдостерон, генов, кодирующих выработку ферментов и белков, принимающих участие в метаболизме липидов, и генов системы гемостаза у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, и у здоровых мужчин.
-
Сопоставить наличие определенных структурных изменений генов с уровнями и/или показателями активности соответствующих им факторов и функциональным состоянием эндотелия сосудов.
-
Оценить роль структурных изменений изучаемых генов и выявить группы высокого риска развития инфаркта миокарда среди мужчин молодого возраста.
Научная новизна
В результате проведенного комплексного обследования мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, установлено наличие
выраженной дисфункции эндотелия с высокой частотой вазоспастических реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией.
В работе получены новые данные о большей частоте встречаемости 4G аллеля гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте. Установлено, что но-сительство Р1А2 аллеля гена рецепторов мембраны тромбоцитов является фактором, увеличивающим риск развития инфаркта миокарда, выявлена большая частота встречаемости PIA2/A2 генотипа у умерших пациентов.
У больных, перенесших несколько инфарктов миокарда, обнаружена большая частота встречаемости А аллеля гена фибриногена, и связь этого полиморфизма с концентрацией фибриногена плазмы крови.
Среди мужчин, перенесших инфаркт миокарда, выявлено достоверно больше больных с DD генотипом гена ангиотензинпревращающего фермента.
Показано, что структурные полиморфизмы генов аполипопротеи-нов СІП и Е не увеличивают риск развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, однако имеется тесная связь между структурными полиморфизмами этих генов и метаболизмом липидов.
Выявлена связь между структурными полиморфизмами генов ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы, функциональным и структурным состоянием эндотелия сосудов. У больных - носителей D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента и G аллеля гена ангиотензиногена дисфункция эндотелия сосудов более выражена, чем у пациентов с II и АА генотипами.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Одним из патогенетических механизмов развития инфаркта мио
карда у мужчин молодого возраста является дисфункция эндотелия, сте
пень выраженности которой коррелирует с тяжестью и прогрессией ише-
мической болезни сердца.
-
Изменения активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон, системы гемостаза и метаболизма липидов, выявляемые у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, способствуют развитию дисфункции эндотелия сосудов, и в свою очередь, связаны со структурными полиморфизмами генов, оперирующих в этих системах.
-
Функциональное и структурное состояние сосудистой стенки у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, связано со структурными полиморфизмами генов системы ренин-ангиотензин-альдостерон и системы гемостаза.
Практическое значение работы
На основании данных, полученных в проведенном исследовании, выделены факторы, увеличивающие риск развития инфаркта миокарда, повторных острых коронарных синдромов и внезапной смерти. Так, носи-тельство Р1А2 аллеля гена гликопротеина IIb/Ша увеличивает риск развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста. Наличие Р1А2/А2 генотипа повышает риск развития внезапной смерти у мужчин молодого возраста, уже перенесших инфаркт миокарда, а наличие АА генотипа гена фибриногена увеличивает риск развития повторных инфарктов миокарда.
Установлено, что наличие вазоконстрикторной реакции при проведении пробы с реактивной гиперемией может быть фактором, отражающим высокий риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом.возрасте.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены в виде докладов на Всероссийской научно-практической конференции "Достижения молекулярной медицины и генетики в кардиологии" (Санкт-Петербург, 1999), на конференции, посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга "Важнейшие достижения и верность традициям" (Санкт-Петербург, 2000), на юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ имени академика Г.Ф.Ланга (Санкт-Петербург, 2000) на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2000, 2001), на научной конференции, посвященной 110-летию института экспериментальной медицины РАМН (Санкт-Петербург, 2000), на заседании Санкт-Петербургского общества кардиологов (Санкт-Петербург, 2001), на научно-практической конференции "Новые медицинские технологии в кардиологии" (к 70-летию со дня рождения академика В.А.Алмазова) (Санкт-Петербург, 2001), на Первой медико-фармацевтической ассамблее (Санкт-Петербург, 2001).
На основании проведенных исследований составлено и издано пособие для врачей (Первичная и вторичная профилактика атеросклероза, 2000), опубликована 31 работа.
Структура и объем диссертации:
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает названия работ 46 отечественных и 532 иностранных авторов. Диссертация изложена на 374 страницах машинописи, содержит 147 таблиц и 45 рисунков.