Введение к работе
.'
Актуальность проблемы. Несмотря на широкую пропаганду
здорового образа жизни (соблюдение диеты, контроль за уровнем
холестерина, отказ от вредных привычек, рациональный режим
физических нагрузок), атеросклероз . продолжает . оставаться .
глобальной проблемой современной медицины.
Атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных, почечных артерий и магистральных артерий нижних конечностей является главной причиной сердбчно-сосудистой\патологии в развитых странах мира.
Еще в классических работах прошлого века, Вирховым и
Rokitansky было сделано предположение, о наличии тесной связи
между процессами атеросклероза и тромбообразования. Эта
гипотеза была развита и подтверждена в последующем, данными
Duguid, Astrup, Copley, Ross и многих других авторов. В последнее
двадцатилетие, были проведены исследования,
продемонстрировавшие роль показателей системы гемостаза как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а отмечена их связь с липидами плазмы крови. (Northwick Park Heart Study, Goteborg Study, Framingam Study, Leigt Study, Munster Study, Pickart Z 1981, Hamsten A. et a! 1987, Venter C.S., Vorster H.H. 1989, Mori J. et al 1989, Dawson S., Henney A. 1992, Henrich J. 1994, Juhan-Vague I. 1996)
Общим в процессах атеросклероза и тромбоза является их тесная связь с сосудистой стенкой, особенно с сосудистым эндотелием. Именно в эндотелиальных клетках происходит накопление липидоа, холестерина. Кроме того, он секретирует и синтезирует компоненты, контролирующие сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов и фибринолиз. Гликопротеиды люминапьной поверхности эндотелия ускоряют инактивацию тромбина антитромбином III, а тромбомодуллин меняет направленность действия тромбина, превращая его из проксагулянта в активатор системы протеина С. В норме антикоагулянтные свойства эндотелия значительно превалируют над прокоагулямтными, но при поражении эндотелия, соотношение между про- и антикоагулянтной активностью может резко меняться. (Kemcer 1991, Tanaka К, Sueishi К 1993)
Тот факт, что лишь в крайне редких случаях причиной артериальных тромбозов является дефицит плазменных . компонентов системы противосвертывания, свидетельствует в пользу того, что . именно изменению антикоагулянтных ; функциональных свойств эндотелия может принадлежать ведущая роль в развитии двух взаимосвязанных процессов - тромбоза и атеросклероза.
. До - настоящего времени не предложено -приемлемого для ' клинических исследований метода оценки антикоагулянтных свойств эндотелия. Одним из подходов к решению этой проблемы
может быть изучение влияния венозной окклюзии на активацию свертывания и соотношение между маркерами про- и антикоагулянтного действия тромбина. Определение маркеров активации свертывающей и противосвертывающей систем, таких как фрагмент 1+2 активации протромбина (Ф 1+2), 4 тромбоцитарный фактор (4-ТФ), активность протеина С (ПрС:ак), антиген протеина С (ПрС:аг), комплекс тромбин-антитромбин III (ТАТ) до и после венозной окклюзии может быть одним из подходов в оценке функционирования различных путей утилизации тромбина и, следовательно, состояния эндотелия. (Панченко Е П. и соавт. 1991, Затейщиков Д.А. и соавт. 1993)
Результаты многочисленных клинических исследований
свидетельствуют о высокой частоте развития инфарктов миокарда и
мозговых инсультов у больных мультифокальным атеросклерозом, а
также обнаружение даже у относительно ."стабильной" категории
этих больных признаков внутрисосудистого фибринообразования,
(Wiman В, Hamsten А 1990, Panchenko Е 1995) указывает на
целесообразность проведения у них постоянной
антитромботической терапии, однако, до настоящего времени мало известно о влиянии на соотношение про- и антикоагулянтных функций эндотелия целого ряда современных антитромботических препаратов.
Целью нашего исследования было:
Изучить соотношение про- и антикоагулянтной функций эндотелия у больных с различной степенью атеросклеротического поражения сосудов на модели венозной окклюзии. Оценить влияние терапии антикоагулянтом (фраксипарин) и дезагрегантом (тиклид) на соотношение -про- и антикоагулянтной функций эндотелия у больных с распространенным атеросклеротическим поражением сосудов.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1) Определить исходные величины Ф 1+2, 4-ТФ, ТАТ, ПрС:ак,
ПрСгаг, фибриноген (Фг) и Д-димер (ДД) у больных с разной
степенью атерссклеротического поражения и лиц контрольной
группы.
2) Оценить влияние на эти показатели (кроме ДД) 10-ти минутной
венозной окклюзии.
-
Изучить показатели АДФ- и серотонин-индуцированной агрегации тромбоцитов в исследованных группах.
-
Провести корреляционный анализ между показателями характеризующими активность свертывающей системы, противосвертывающей системы, показателями агрегатограммы, коагулограммы., липидтранспортной системы крови и клиническими характеристиками.
5) У больных с распространенным атеросклеротическим поражением оценить влияние профилактических доз низкомолекулярного гепарина или тиклопидина на соотношение про- и антикоагулянтных функций эндотелия.
Научная новизна.
У больных с атеросклеротическим поражением различных
сосудистых бассейнов, имеется неблагоприятный коагулогический
профиль, проявляющийся в усиленном тромбинообразовании
(повышение Ф 1+2), активации тромбоцитов (повышение 4-ТФ) и
фибринообразовании (повышение ДЦ). Тромбинообразование
нарастает по мере увеличения протяженности
атеросклеротического поражения, что создает для группы больных с МФА повышенный риск развития тромбозов в различных артериальных бассейнах.
10-ти минутная венозная окклюзия недостаточна для обнаружения генерации тромбина.
Выявлен ранее неизвестный гемостазиологический эффект профилактических доз НМГ, проявляющийся в снижении уровня ПрС, что вероятно связано с его потреблением в следствие улучшения антикоагулянтной функции эндотелия.
Практическая значимость.
Активация свертывающей системы крови и нарушение антикоагулянтной функции эндотелия у больных с атеросклеротическим поражением, особенно при распространенном процессе, требуют назначения им специфической терапии, направленной - на снижение- функциональной активности тромбоцитов и подавление усиленного тромбиносбразования. И тиклид, и фраксипарин в использованных дозах, в определенной степени отвечают данным требованиям и могут быть включены в комплексную терапию у больных мультифокапьным атеросклерозом.
Внедрение результатов в практику.
Результаты исследования внедрены б научную и практическую работу отдела ангиологии Института Клинической Кардиологии им. А.Л.Мясникова.
Основные положения диссертации были доложены на:
-
XVII Конгрессе европейского общества кардиологов, 25 августа 1996г в г. Бирмингеме, Великобритания.
-
14 международном конгрессе по тромбозу 14 октября 1996г з г. Монпелье, Франция.
-
Ill Всероссийской конференции Тромбозы и геморрагии, ДВС синдром. Проблемы лечения.", з апреле 1997г., Москва, Россия.
Обсуждение результатов работы.
Апробация диссертации состоялась 25.04.1997 г. на межотделенческой конференции Института Клинической
Кардиологии им. АЛ.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной, литературы, который включает 168 источников. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц и 6 рисунков.