Введение к работе
Актуальность темы. Симпато-адреваловая система представляет собой важнейшую интегральную систему регуляции, поскольку она выполняет роль связующего звена между центральной нервной системой и периферическими органами. Одним из основных эффекторных органов этой системы является сердце, так как среди всех периферических органов сердце имеет наибольшую плотность симпатической иннервации и, соответственно, наиболее высокую концентрацию основного медиатора оимпатической нервной системы - норадреналина. Вследствие указанных структурно-функциональных особенностей сердце оказывается в центре влияния как эмоциональных, так и физических напряжений, постоянно испытываемых человеком в течение жизни (Анохин П.К., 1965; Чазов Е.И., 1975; Меерсон Ф.З., 1984;
Raab,1966) Lown, 1982 ).
Одной из актуальных проблем кардиологии является внезапная сердечная смерть, настигающая людей наиболее трудоспособного возраста: от 30 до 60 лет. Изучение этой сложной проблемы проходит, в основном, по двум направлениям. Пчрвое направление представлено популяционными исследованиями, направленными на выяонение факторов риока и поиск эффективных способов снижения летальнооти (Мазур Н.А. и ооавт., 1984; Янушкевичуо З.И. и соавт., 1984;
Cuppler et ai.,1992* Pitt, 1992 ). Второе - ОООТаВЛЯЮТ МН0Г0-
плановыв патоморфологичвскив исследования (Вихерт A.M. и соавт., 1979-1987; Джеймо'Т.Н., І982-Г987 ).
Установлено, что риск наступления внезапной сердечной смерти особенно высок среди лиц, перенесших инфаркт миокарда, поскольку течение этого заболевания часто осложняется различными нарушениями ритма и проводимости, снижением сократительной способности МИОКарда ( Keafe et al.,1987)Hurviti a Josephson,1992 ).
Применение холтеровского мониторирования электрокардиограммы в амбулаторных условиях показало, что в большинстве случаев желудочковая аритмия предшествует развитию фибрилляции желудочков -
Непосредственной ПРИЧИНЫ ВНезаЛНОЙ СердаЧНОЙ СМерТИ ( Ino-Oka et al., 1990» Schwattz et al.,1992 ).
Необходимо подчеркнуть, что электрическая нестабильность миокарда возникает не только при его ишемии, но и в результате различных экстракардиальных влияний. Например, раздражение эмо-
циогенных зон гипоталамуса вызывает аритмии и снижает порог фибрилляции желудочков сердца (Судаков. К.В., 1975; SToddard-Apter et ai.,1983 ). Клиницисты же еще оо времен С.П.Боткина заметили, что психоэмоциональные напряжения способствуют развитию нарушений ритма сердца.
Одним из распространенных факторов риска внезапной сердечной смерти признана гипертоническая болезнь, поскольку она сопровождается развитием гипертрофии миокарда и ишемической болезни сердца (Kendall, wikstard, 1992 ). По данным А.М.Вихерта и соавт. (1988), артериальная гипертония встречается в 41,2$ случаев внезапной сердечной, смерти.
К числу факторов риска внезапной сердечной смерти отнесена и гипертрофическая кардзомиопатия, так как 50/2 больных о данной патологией умирает внезапно, причем наступление внезапной смерти возможно на любой стадии заболевания (Мухарлямов Н.М., 1990; Па-леев Н.Р. И соавт., 1992; Maron & Fananapazlr, 1992 ).
Высокая патогенетическая значимость симпато-адреналовой системы в развитии указанных сердечно-сосудистых заболеваний обще-признана. Это дает основание предполагать непосредственное участие данной системы регуляции и в механизме наступления внезапной сердечной смерти. Следует, однако', заметить, что несмотря на почти полувековую историю изучения катехоламинов, остаются не ясными многие конкретные механизмы, посредством которых реализуется участие симпато-адреналовой системы в патогенезе рассматриваемых сердечно-сосудистых заболеваний. Существуют, по нашему мнению, две основных причины такой оитуации. Первая - сложность структурно-функциональной организации системы. Вторая - отсутствие единой методологии в изучении обмена катехоламинов. Причем, до последнего времени в клинических исследованиях преобладало измерение норадреналина и адреналина в плазме крови. В овязи с этим более перспективным представляется системный принцип в изучении симпато-адреналовой системы, подразумевающий в клинических условиях одновременное изучение всего спектра катехоламинов: дофамина, норадреналина и адреналина в одном и том же биологическом материале. Такой подход значительно расширяет информативность исследования, особенно при использовании специфических нагрузочных тестов.
Цель исследования: Изучение патофизиологических механизмов внезапной сердечной смерти человека, а именно, решение вопроса, имеет ли при этом место чрезвычайная активация центральных ж периферических отделов симпатс—адреналовой системы и, соответственно, повышенное высвобождение её нейромедиаторов и гормонов; исследование резервов биосинтеза катехоламинов и активности сим-пато-адреналовой системы при основных факторах риска внезапной сердечной смерти - гипертонической болезни, гипертрофической кар-диомиопатии, инфаркте миокарда.
Основные задачи исследования:
-
Разработать способ изучения биосинтеза катехоламинов на уровне целостного организма на основе одновременного измерения экскреции дофамина, норадреналина л адреналина в одной и той же пробе биологического маїзриала.
-
Изучить состояние резервных возможностей биосинтеза катехоламинов у больных гипертонической болезнью в начальных и поздних стадиях заболевания.
-
Исследовать биосинтез катехоламинов у больных гипертрофической кардиомиопатией; при экспериментальной кардиомиопатии изучить процесс обратного поглощения норадреналина миокардом и содержание катехоламинов в сердце.
-
Оценить активность оимпато-адреналовой системы у больных в остром периоде инфаркта миокарда с точки зрения возможных различий в степени активации симпатического и адреналового отделов оиотемы; на экспериментальной модели инфаркта измерить содержание катехоламинов в сердце в первые дни пооле перевязки коронарной артерии.
-
При внезапной сердечной смерти:
-
Выяснить возможность корректного измерения содержания катехоламинов и ДОФА в условиях аутолиза на примере миокарда крупных экспериментальных животных ("мини"-свиньи); при этом последовать не только контрольную группу животных, но и животных, подвергнутых эмоциональному среооу, так как момент наступления внезапной сердечной смерти часто сопровождается эмоционально-болевым напряжением. '
-
Исследовать содержание катехоламинов и ДОФА в тех отделах центральной нервной системы, в которых расположены центры регуляции работы сердца и сосудов, а именно, в гипоталамусе, гипофизе и продолговатом мозге внезапно умерших.
5.3-.. Изучить распределение катехоламинов и ДОМ в миокарде всех отделов- сердца и на разных уровнях,.а также в проводящей систем», сердца, при внезапной сердечной смерти. Причем исследовать только случаи ранних вскрытий: через 2-3 часа после наступления смерти..
Научная, новизна. Впервые, выявлено, что при внезапной сердечной смерти, имеют/ место резкие нарушения в содержании катехоламинов как в центральных, так и периферических отделах симпато-адре-наловой системы.
В гипоталамусе обнаружено значительное снижение, практически истощение, содержания норадреналина наряду о некоторым возрастанием содержания дофамина и адреналина. В гипофизе содержание всех трех катехоламинов суппственно выше, чем в гипоталамусе, но так же,как и в гипоталамусе, нарушены физиологические соотношения между аминами в сторону преобладания дофамина и адреналина. В продолговатом мозге содержание норадреналина, напротив, возрастает и, как в норме, оно существенно выше содержания адреналина.-В надпочечниках снижается содержание и адреналина и норадреналина, особенно значительно падает уровень норадреналина. В сердце, в миокарде всех его отделов, а проводящей системе отмечено резкое снижение содержания норадреналина,. граничащее о полным истощением медиатора, в то время как содержание- дофамина возрастает, а содержание адреналина не изменяется.
Результаты детального изучения симпато-адреналовой системы свидетельствуют о том, что моменту внезапной смерти предшествует генерализованное повышение активности всех отделов этой системы и, соответственно, усиленное высвобождение норадреналина, что вызывает, в свою очередь, активацию биосинтеза основного нейромеди-атора. Однако, несмотря на некоторое повышение активности предшествующих этапов биосинтеза норадреналина (повышение содержания дофамина и ДОФА) возникает острый дефицит норадреналина. Причиной такого дефицита является несоответствие между повышенным высвобождением нейромедиатора и сниженными резервами его синтеза.
Итак, тотальное истощение запасов норадреналина и в централь ной нервной системе и в сердце является ключевым биохимическим механизмом патогенеза внезапной сердечной смерти. Столь резкая недостаточность нейромедиатора обусловлена предшествующими изменениями в обмене катехоламинов, нарастающими по мере прогресси-рования гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатии,
инфаркта миокарда - ведущих факторов риска внезапной сердечной смерти.
Впервые установлено, что у больных гипертонической болезнью имеет место нарушение биосинтеза катехоламинов. Повышение биосинтеза обоих нейромедиаторов: дофамина и норадреналина - 'преимущественно в периферических отделах системы-характерно для ранней стадии заболевания. Снижение биосинтеза норадреналина при сохранении повышенного биосинтеза дофамина обнаружено при стабильной гипертонии. Большая степень повышения биосинтеза дофамина как при лабильной, так и при стабильной гипертонии, с учетом его депрес-сорных эффектов и положительным влиянием на функцию почки послужила основанием для формулирования гипотезы о буферной роли дофамина в генезе гипертонической болезни. Стабильная форма гипертонической болезни с выраженной гипертрофией миокарда характеризуется не только более значительным снижением синтеза норадреналина, но и снижением синтеза дофамина, что, очевидно, способствует уменьшению содержания норадреналина в гипертрофированном сердце и формирует патогенетическую основу для развития ишемяче-ской болезни сердца и её осложнений.
Впервые получена информация о резервах биосинтеза катехоламинов в центральных адренергических структурах у больных стабильной гипертонией путем измерения уровня катехоламинов в слезной жидкости до а после приема Л-ДОФА: обнаружено повышение биосинтеза норадреналина и снижение синтеза дофамина.
У больных гипертрофической кардиомиопатией без признаков недостаточности кровообращения обнаружено снижение резервов биосинтеза всех трех катехоламинов, что, очевидно, является результатом предшествующей активации симпато-адреналовой системы в период формирования гипертрофии сердца. Эти результаты наряду со снижением содержания норадреналина в сердце и снижением поглощения экзогенного норадреналина миокардом у животных с аутоиммунной кардиомиопатией дают основание полагать, что при гипертрофической кардиомиопатяи происходит ослабление регуляторних влияний норадреналина на функции сердца, что способствует снижению сократительной способности миокарда и развитию быстро прогрессирующей сердечной недоотаточнооти, характерной для данной патологии.
Более высокая по степени и длительности активация гормонального отдела симпато-адреналовой системы по сравнению о активацией симпатической нервной системы характеризует острый период инфарк-
та миокарда, что свидетельствует, в определенной степени, о меньших резервах синтеза норадреналина. Это предположение подтверждено результатами быстрого снижения содержания норадреналина в миокарде левого желудочка у экспериментальных животных' поо-Л8 перевязки коронарной артерии.
Научно-практическая значимость работу. Результаты клинико-экспериментальных исследований расширяют и конкретизируют представление об активном участии симпатс—адреналовой сиотемы в патогенезе гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопа-тии, инфаркта миокарда, т.е. основных факторах риска внезапной сердечной смерти.
Пусковым биохимическим механизмом формирования гипертонической болезни является повышение активности симпато-адреналовой системы, поддерживаемое высокой активностью биосинтеза её нейро-трансмиттеров в ранних стадиях заболевания, особенно при кризо-вом его течении. Прогрессиронание гипертонии сопровождается снижением биосинтеза норадреналина', выраженным в.. наибольшей степени в случаях сформировавшейся гипертрофии сердца.
Снижение резервов биооинтеза катехоламинов в периферическом отделе симпато-адреналовой системы - характерная особенность функ ционального состояния системы и при гипертрофической кардиодаопа-тии, что сопряжено с активацией данной системы в период формирования болезни. Снижение биосинтеза катехоламинов служит биохимической основой постепенного снижения содержания норадреналина в сердце этих больных. Данное предположение имеет экспериментальное подтверждение.
Превалирование повышенной активности мозгового слоя надпочечников у больных в остром периоде инфаркта миокарда наряду о быстрым снижением содержания норадреналина в сердце после перевязки коронарных артерий указываем га большую вероятность снижения норадреналина в сердце, больных инфарктом миокарда в первые дни заболевания.
Снижение содержания) основнозто амина сердца -. норадреналина, играющего ведущую роль в ойеспечеяии сократительной способности миокарда, приводит к большему проявлению метаболических эффектов адреналина, энергетически менее выгодных и сопровождающихся большим потреблением кислорода. Все это создает условия для развития метаболичеокой и электрической нестабильности миокарда и возникновения нарушений ритма и проводимости, характерных не только
для острого периода инфаркта миокарда, но и гипертрофической кар-диомиопатии и гипертонической болезни с выраженной гипертрофией сердца. Снижение резервных возможностей синтеза норадреналина -биохимический механизм, укрепляющий фундамент для развития фибрилляции желудочков, которая является непосредственной причиной внезапной сердечной смерти.
Важным теоретическим положением работы является гипотеза о том, что отношение содержания норадреналин/адрэналйн в сердца следует рассматривать как физиологическую константу, отличающуюся широким диапазоном колебаний. Сохранение физиологических пределов этой константа необходимо для обеспечения [работы сердца.
Полученные результаты и обоснованные теоретические положения подчеркивают определяющее значение нарушений нервнУй регуляции в патогенезе наиболее распространенных сердечно-сосудаетых заболеваний.
Практическая значимость работы включает 'несколько положений. Совокупность результатов, особенно впервые 'полученные данные о резком онижении норадреналина в сердце внезапно умерших на фоне отсутствия изменений в содержании адреналина, Позволяет уточнить представление о кардиотоксичности катехоламинов-. 'Собственно кар-диотоксичаским действием обладает именно адреналин и оно проявляется в условиях ослабления регуляторних влиянии йейротрансмнтте-ров - норадреналина и дофамина. Это доказывает,, что дофамин и норадреналин являются средствами патогенетической терапии.
Предложенный способ изучения биосинтеза катехоламинов на уровне целостного организма доступен, не обладает побочными эффектами, что подчеркивает возможность его широкого внедрения о целью уточнения патогенетической сущности основных оердечно-оооу-дистых заболеваний и поиска эффективных средств профилактики.
Принимая во внимание полученные результаты н возрастное они-кение активности симпатичеокой нервной системы, еоть основание полагать, что одним из средств первичной и вторичной профилактики может быть аминокислота І-Ц0ФА.
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на годичных сессиях Института кардиологии им. А.Л.Мяонн-кова, Всесоюзных конференциях по биогенным аминам (Москва, 1967, 1969), 2-й Всесоюзной конференции по биохимии мышечной оиотемы (Ленинград, 1972), Совместной сеосии Инотитута кардиологии им. А.Л.Мясникова и клинического отдела.Сибирского отделения АН СССР
(Новосибирск,. 1976); Советско-американском симпозиуме по проблеме "Артериальная гипертония" (Сочи, 1978); X конгрессе международного, общества по изучению сердца (Москва, 1980); IX Всемирном конгрессе, кардиологов (Москва, 1982); У Всесоюзной конференции по.физиологии вегетативной нервной системы, посвященной памяти Л.А.Орбели (Ереван, 1982); Советско-американских симпозиумах по проблеме "Внезапная сердечная смерть" (Индианополио, 1979; Каунас, 1982); 16-Й конференции Федерации Европейских биохимических обществ (Москва, 1984); ІУ Всесоюзной конференции, посвященной 85-летию Х.С.Коштоянца (Москва, 1985); У Всесоюзном биохимическом съезде (Киев, 1986); Симпозиуме советской секции Международного общества по изучению сердца (Баку, 1986); 7-ом конгрессе медицинской биохимии Югославии с международным участием (Нови Сад, 1987); Международных симпозиумах, посвященных изучению катехоламинов при стрессе (Чехословакия, 1992; Москва, 1992).
Внедрение. Метод одновременного определения дофамина, норад-реналина, адреналина и их предшественника Л-ДОФА широко применяется как для дифференциальной диагностики артериальной гипертонии, так и в исследовательских целях во многих научных и медицинских . учреждениях, нашей страны и утвержден я качестве унифицированного метода. Способ изучения биосинтеза катехоламинов на уровне целостного организма внедрен в отделениях Института кардиологии им. А.Л.Мясникова "УСВЦ .РАМН''.'; и других учреадениях страны и защищен авторским свидетельством И I075I62, 1983 г.
Результаты исследований используются в лекциях в процессе подготовки аспирантов и ординаторов Института кардиологии им.А.Л. Мяокикова ШЕ1 .'РАМН'..".У и курсов усовершенствования врачей ЩОИШ. Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация представлена в одном томе и состоит из введения, краткого литературного обзора, методической главы, четырех глав, посвященных изложению результатов собственных исследований (каадая глава имеет литературный обзор и обсуждение), общего заключения и выводов. Диссертация изложена на 203 стр. машинописи, содержит 40 таблиц и 25 рисунков. Библиографический указатель включает 473 источника.