Введение к работе
Актуальность проблемы
Известно, что ишемическая болезнь сердца (ИБО) и артериальная гипертензия (АГ) являются основными причинами инвалидизации и смертности населения в индустриально развитых странах. Убедительно показана связь патогенетических механизмов, лежащих в основе развития коронарного атеросклероза (КА) и АГ, с нарушениями углеводного метаболизма. Так, у большой части больных КА и АГ выявляются нарушения не только липидного, но и углеводного обмена (Ковалев КХР., Дэеранова ЕЯ., 1984). В то же время как явный, так и скрытый сахарный диабет (СД) считаются одним из основных факторов риска возникновения КА и АГ (давиденкова Е. Ф., Либерией И. С. ,1990; Reaven Q.M. ,1988).
Связь СД с проблемой атеросклероза и гипертонической болезни убедительно доказана целой серией фундаментальных исследований (Давиденкова Е. Ф. .Либерман И. С. 1988; Owerbaoh D. е. а. 1984; Reaven 6. М. 1988). Согласно современным представлениям, лишь инсулинонезависимый сахарный диабет (ЙНСД) является серьезным фактором риска развития и прогрессирования КА, в то время как при инсулинозависимом сахарном диабете (ИЗСД) ишемическая болезнь сердца, атероеклеротические поражения крупных сосудов головного мозга и нижних конечностей встречается в среднем не чаще, чем в общей популяции населения Факт сопряженности нарушений углеводного метаболизма и липидного обмена чри ИНСД не нашел убедительного объяснения в литературе, что затрудняет целенаправленную профилактику и лечение прогрессирующего атеросклероза у этой категории больных.
В последнее время в литературе появились сообщения, в которых высказывается предположение о том, что гиперинсулинемия является одним из важных патогенетических механизмов, способствующих фор-
- 7 -мированию КА и АГ (Преображенский Д. а , Ыахмутходжаев С. А. ,1987).
Научная информация свидетельствует о сопряженности нарушений углеводного метаболизма, функциональной активности бета-клеточного аппарата поджелудочной железы с формированием патологических изменений сердечно-сосудистой системы. Между тем, концентрация глюкозы в крови зависит не только от синтеза эндогенного инсулина, но и от чувствительности к нему тканей, или тканевой инсули-норезистентности (ТИР).ТИР рассматривается, как центральный фактор возникновения ИШД, который лежит в основе не только нарушений углеводного метаболизма, но и изменений тканевого обмена, способствующих развитию КА и AT (Reaven G. М.1988; Ktoanya J.-C.N. е. a 1988). Логично предположить, что гиперинсулинемия, наблюдающаяся у больных КА без явного сахарного диабета, представляет из себя компенсаторную реакцию на уменьшение чувствительности тканей к инсулину, возникающую в результате нарушений клеточного метаболизма.
Современное состояние проблемы сопряженности нарушений углеводного метаболизма и патологии сердечно-сосудистой системы позволяет высказать гипотезу, согласно которой ТИР является отражением особенностей тканевого метаболизма, лежащих в основе возникновения не только ИНСД, но и КА, а также нарушений центральной гемодинамики.
Между тем, в литературе отсутствуют сведения о конкретных пострецепторных клеточных механизмах, формирующих ТИР, о роли гуморальных факторов в ее возникновении. Совершенно не исследован вопрос о связи ТИР с циркуляторными нарушениями. Это определяет необходимость изучения особенностей внутриклеточного обмена, определяющих ТИР, их связи с нарушениями метаболизма и центральной гемодинамики.
С позиции этой гипотезы логично предположить, что экологические влияния, повышающие риск возникновения основных неинфекционных заболеваний человека, таких как атеросклероз, гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет в конечном итоге обусловливают такой тип обменных нарушений, при которых снижается чувствительность тканей к эндогенному инсулину. Однако подобного подхода в исследованиях, посвященных изучению этиологических факторов, встретить не удалось.
В рекомендациях по использованию новых методов лечения больных сахарным диабетом (ультрафиолетового облучения аутокрови, гипербарической оксигенации, плазмафереза) СД нередко рассматривается, как патогенетически однородное заболевание (Дуткевич И. Г. и соавт. 1985; Большакова Т. Д. и соавт. 1982). Между тем, принципиальные различия в генезе ИЗСД и ИНСД заставляют дифференцированно применять эти лечебные процедуры в зависимости от типа заболевания. Для уточнения показаний к использованию этих методов необходимо изучить их влияние на основные патогенетические факторы ИЗСД и ИЙСД - состояние инкреторной функции бета-клеточного аппарата поджелудочной железы и степень тканевой инсулинорезис-тентности.
Современное состояние проблемы, таким образом, свидетельствует о необходимости изучения причин, лежащих в основе тканевой инсулинорезистентности, ее связей с особенностями центральной гемодинамики, развитием метаболических нарушений, формированием сердечно-сосудистой патологии, а также механизмов действия лечебных факторов, влияющих на чувствительность тканей к инсулину.
Цели исследования
Изучить роль гормональных и внутриклеточных
- 9 -факторов в формировании нарушений углеводного метаболизма, значение инкреторной функции поджелудочной железы и тканевой инсулино-резистентности в развитии коронарного атеросклероза и изменений центральной гемодинамики. Выяснить основные механизмы действия немедикаментозных методов лечении сахарного диабета
Задачи исследования
-
Установить роль тканевой инсулинорезистентности- и инкреторной функции поджелудочной железы в развитии ишемической болезни сердца;
-
Изучить особенности внутриклеточного метаболизма, гормональной регуляции у больных инсулинозависимым, инсулинонезависи-мым типами сахарного диабета и ишемической болезнью сердца;
-
Определить влияние инсулина на показатели липидного обмена у больных инсулинозависимым, инсулинонезависимым типами сахарного диабета и коронарным атеросклерозом;
-
Изучить особенности внутриклеточных и гуморальных механизмов, участвующих в формировании центральной гемодинамики у здоровых лиц и больных с различными типами сахарного диабета;
-
Установить причины развития резистентности к препаратам сульфонилмочевины у больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом;
-
Разработать клинико-лабораторные критерии для уточнения показаний к назначению заместительной инсулинотерапии больным с инсулинонезависимым типом сахарного диабета;
-
Изучить влияние многократных зимовок в Антарктиде на сердечно-сосудистую систему, внутриклеточные и гуморальные показатели, характеризующие ткановую инсулинорезистентность;
-
Выяснить особенности влияния некоторых немедикаментозных методов лечения на состояние бета-клеточного аппарата поджелудоч-
- 10 -ной железы, тканевую инсулинорезистентность, активность гормонов контринсулярного действия и показатели углеводного и липидного обмена у Сольных ИЗСД и ШЭД.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Гиперинсулинемия у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и инсулинонезависимым сахарным диабетом возникает в результате уменьшения потребления инсулина тканями и компенсаторного повышения функции бета-клеточного аппарата поджелудочной железы, направленного на преодоление тканевой инсулинорезистент-ности и связанных с ней нарушений углеводного обмена;
-
Тканевая инсулинорезистентность является одним из ведущих факторов в формировании нарушений углеводного, жирового обмена и коронарного атеросклероза;
-
В основе тканевой инсудинорезистентности у больных с верифицированным атеросклерозом коронарных артерий и ветеранов Антарктических экспедиций лежит усиление влияния гормонов контринсулярного действия, а у больных инсулинонезависимым типом сахарного диабета - особый тип клеточного метаболизма, характеризующийся изменением функциональных взаимоотношений между внутриклеточными циклическими нуклеотидами и гормонами, снижением активности ключевых ферментных систем гликолиза и пентозного цикла;
-
Нарушения состояния внутриклеточной системы циклических нуклеотидов и гормональных регулярных систем влияют не только на чувствительность тканей к инсулину, но и на центральную гемодинамику посредством изменения транспорта электролитов, и прежде всего кальция, через клеточные мембраны;
-
Шзитивное влияние немедикаментозных методов лечения на углеводный и жировой обмен у больных сахарным диабетом обусловле-
но повышением чувствительности тканей к инсулину, уменьшением влияния контринсулярных факторов в результате изменения свойств клеточных мембран и увеличения активности ферментных систем, участвующих в метаболизме глюкозы;
Научная новизна
-
Получены новые данные, позволяющие рассматривать тканевую инсулинорезистентность как важный патогенетический фактор, способствующий возникновению ишемической болезни сердца;
-
Доказано, что длительное воздействие неблагоприятных кли-мато-географических и социальных факторов при повторных зимовках в Антарктиде приводит к развитию тканевой инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, что повышает риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы;
-
Сформулирована концепция о зависимости показателей центральной гемодинамики и артериального давления от состояния внутриклеточных систем циклических нуклеотидов, изменяющих под влиянием гормональных факторов транспорт глюкозы и кальция через клеточные мембраны;
-
Впервые выявлены особенности внутриклеточных регуляторних систем у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, выражающиеся в повышенном содержании лейкоцитарного циклического аденозин-монофосфата, изменении характера влияния инсулина и контринсулярньи гормонов на внутриклеточные циклические нуклеотиды, искажении их регулирующего действия на транспортные системы клеточных мембран;
-
Показано, что в основе лечебного действия фотомодификации аутокрови при инсулинонез.ависимом сахарном диабете лежит повышение чувствительности тканей к эндогенному инсулину в результате
- 12 -изменения свойств клеточных мембран под действием инициации пере-кисного окисления липидов и повышения активности ключевых ферментных систем, принимающих участие в метаболизме глюкозы.
фактическая значимость
-
Разработаны показания к назначению постоянной заместительной инсулинотерапии больным с инсулинонезависимым типом сахарного диабета в зависимости от результатов пищевой нагрузочной пробы;
-
Предложен новый способ дифференциальной диагностики инсу-линозависимого н инсулинонезависимого типов сахарного диабета, основанный на оценке динамики активности ферментных систем эритроцитов под влиянием искусственной инициации переписного окисления липидов;
-
Уточнены показания к применению и критерии оценки эффективности фотомодификации аугокрови, гипербарической оксигенации и плаэмафереза в комплексном лечении сахарного диабета;
-
Предложенные концепции о латонегегической роли тканевой инсулинорезистентности и механизмах регуляции центральной гемодинамики являются методологической основой для разработки новых методов профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистной системы;
-
Разработан новый методический прием для изучения механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы, заключающийся в одновременном исследовании гемодинамических параметров, содержания лейкоцитарных циклических нуклеотидов, показателей гуморальной регуляции в ходе инсулинотолерантного теста с последующей обработкой результатов на базе современной вычислительной техники.
Апробация и внедрение практических результатов работы
Материалы диссертации нашли отражение в 32 научных работах, докладьшались на 19 Всесоюзном съезде терапевтов (Москва, 1986), 3 Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989), Всесоюзном симпозиуме по энзимологии (Махачкала, 1986), Всесоюзной научно-практической конференции "Применение У50К в медицине и ветеринарии" (Ленинград,- 1989), 3 Всесоюзной конференции "Экстремальная физиология, гигиена и средства индивидуальной защиты человека (Ленинград, 1990), 10 пленуме правления ВНЮТ "Рациональная и экономная терапия" (Махачкала, 1991), заседаниях Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научного общества терапевтов им С.Е Боткина и Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научного общества эндокринологов.
На основании материалов диссертации разработан новый способ дифференциальной диагностики инсулинозависимого и инсулинонеза-висимого сахарного диабета (авторское свидетельство N 1446572, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 22. 08.88), подготовлены методические рекомендации "Сахарный диабет - клиническая диагностика и лечение". (С.-Петербург 1993г.) для врачей воєнно-лечебных учреждений.
Структура диссертации