Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 18
1.1 Определение, эпидемиология и патогенез острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 18
1.2 Теории атерогенеза 20
1.3 Факторы, определяющие мультифокальность атеросклеротического поражения и его прогрессирование 22
1.3.1 Клинические факторы 22
1.3.2 Роль окислительного метаболизма липопротеинов 23
1.3.3 Генетическая детерминированность окисления липопротеинов и мультифокального атеросклероза 31
Глава 2 Материал и методы исследования 41
2.1 Материал исследования 41
2.1.1 Критерии включения и дизайн исследования 41
2.1.2 Клиническая характеристика больных 44
2.1.3 Тактика ведения больных 46
2.1.4 Особенности медикаментозной терапии и оценка прогрессирования атеросклероза 47
2.2 Методы исследования 48
2.2.1 Лабораторные методы 48
2.2.2 Определение генотипов по изучаемым вариантам генов 53
PON, LPL, CETP, LIPC, ABCA1 53
2.2.3 Инструментальные методы 54
2.3 Статистические методы обработки материала 56
Глава 3 Результаты собственных исследований 58
3.1 Частота выявления и характер распространения мультифокального атеросклероза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 58
3.2 Сравнительный анализ клинико-анамнестических параметров в зависимости от выраженности атеросклеротического поражения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 67
3.3 Инструментальные и лабораторные параметры при различной выраженности атеросклеротического поражения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 71
3.3.1 Сравнительный анализ параметров окислительного метаболизма липопротеинов в зависимости от распространенности атеросклеротического поражения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 73
3.4 Характеристика частотного спектра полиморфизма генов липидного метаболизма CETP (rs708272), ABCA1 (rs3890182), LPL (rs328), LIPC (rs1800588) и PON1 (rs662 и rs854560) у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с различной степенью атеросклеротического поражения 84
3.5 Оценка прогрессирования атеросклеротического поражения у пациентов через 5 лет после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 99
3.5.1. Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST без окклюзионно-стенотических поражений коронарных артерий 105
3.6 Взаимосвязь наиболее значимых клинических факторов, параметров окислительного метаболизма липопротеинов и генетических маркеров с прогрессированием атеросклеротического поражения 107
3.6.1 Клинико-анамнестические факторы 108
3.6.2 Параметры окислительного метаболизма липопротеинов в зависимости от динамики атеросклеротического поражения у пациентов в течение 5 лет после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 110
3.6.3 Генетические маркеры и динамика атеросклеротического поражения у пациентов в течение 5 лет после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 118
3.6.4 Сравнительный анализ клинико-анамнестических характеристик и лабораторных показателей в подгруппах пациентов с наличием / отсутствием мультифокального атеросклероза и его появлением в динамике через 5 лет наблюдения 121
Глава 4 Обсуждение результатов собственных исследований 129
4.1 Анализ частоты выявления и характера распространения мультифокального атеросклероза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 129
4.2 Особенности клинико-анамнестических характеристик в зависимости от выраженности атеросклеротического поражения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 133
4.3 Сравнительная характеристика инструментальных и лабораторных параметров при различной выраженности атеросклеротического поражения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 136
4.3.1 Особенности окислительного метаболизма липопротеинов в зависимости от выраженности атеросклеротического поражения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 138
4.4 Различия в частотном спектре полиморфизмов генов липидного метаболизма у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от распространенности атеросклеротического поражения 145
4.5 Особенности прогрессирования атеросклеротического поражения у пациентов через 5 лет после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 148
4.5.1 Особенности пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, не имеющих окклюзионно-стенотических поражений коронарных артерий 153
4.6 Ассоциация наиболее значимых клинических факторов, параметров окислительного метаболизма липопротеинов и генетических маркеров с прогрессированием атеросклеротического поражения 154
4.6.1 Клинико-анамнестические факторы 154
4.6.2 Параметры окислительного метаболизма липопротеинов 156
4.6.3 Генетические маркеры 159
4.6.4 Значимость клинико-анамнестических характеристик и молекулярно генетических маркеров окислительного метаболизма липидов для формирования мультифокального атеросклероза 161
Заключение 164
Выводы 174
Практические рекомендации 177
Список сокращений 178
Список литературы 180
- Роль окислительного метаболизма липопротеинов
- Частота выявления и характер распространения мультифокального атеросклероза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
- Параметры окислительного метаболизма липопротеинов в зависимости от динамики атеросклеротического поражения у пациентов в течение 5 лет после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST
- Особенности прогрессирования атеросклеротического поражения у пациентов через 5 лет после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST
Роль окислительного метаболизма липопротеинов
Окислительная модификация ЛПНП и ее последствия изучаются на протяжении 30 лет. Накопилось достаточно много данных о роли окисленно модифицированных липопротеидов в развитии и прогрессировании атеросклероза. Сведения, касающиеся оценки их значимости при отдельных формах ИБС противоречивы. Многие исследования в этом направлении активно продолжаются. Несмотря на это, клиническая и прогностическая роль маркеров окислительного метаболизма липопротеинов для больных ОКСбпST и МФА остается недостаточно ясной.
Окисленные ЛПНП. В последние годы активно ведется поиск новых состояний, провоцирующих развитие атеросклероза сосудов, и новых биохимических маркеров для осуществления ранней лабораторной диагностики течения разных форм сердечно-сосудистой патологии, т.к., согласно некоторым источникам, около 30 % лиц, страдающих ИБС, не имеют ни одного «традиционного» ФР [27]. Все больше авторов сходятся во мнении, что в основе атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса: нарушение метаболизма и транспорта липидов и воспаление сосудистой стенки, спровоцированное различными, в том числе, инфекционными агентами. Исход данных процессов сводится к аутоиммунному повреждению сосудистой стенки. Работы последних лет показали, что причиной развития аутоиммунных реакций является модификация (чаще всего – окисление) высокомолекулярных компонентов плазмы крови и, как вследствие, приобретение ими аутоантигенных свойств [189].
Период полужизни ЛПНП в крови составляет 2-3 дня. Далее возможны два потенциальных исхода. Первый путь – это связывание с апоВ-рецепторами клеток печени, надпочечников, гладкомышечных клеток (ГМК), фибробластов и других периферических клеток. После проникновения в клетку частицы ЛПНП подвергаются расщеплению с высвобождением свободного ХС, выполняющего регуляторную роль в метаболизме ХС. При избыточном содержании внутриклеточного ХС через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП идет подавление синтеза рецепторов к ЛПНП, и, наоборот, при низком уровне внутриклеточного ХС синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.
Второй путь катаболизма частиц ЛПНП – это перекисное окисление.
Окислительно-модифицированные ЛПНП, образовавшиеся в результате воздействия эндотелиальных клеток, ГМК или моноцитов/макрофагов слабо распознаются апоВ-рецепторами, но быстро обнаруживаются и захватываются, так называемыми, скэвенджер - рецепторами макрофагов (с англ. scavenger – мусорщик). Этот путь в отличие от первого, рецептор-зависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного ХС. Продолжение захвата окисленных ЛПНП приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами ХС пенистые клетки – компоненты жировых пятен, которые являются предшественниками АСБ [27].
Доктор С. Партасарати и соавторы (2010), обобщив ранее полученные данные, пришли к выводу, что оЛПНП – это отрицательно заряженные ЛПНП, которые с помощью окислителей (например, альдегидов) подверглись окислительной модификации, что в свою очередь привело к изменениям в структуре ЛПНП и позволило им быть легко опознаваемыми и фагоцитированными макрофагами. Полнота окисления может привести к различной степени окисления ЛПНП [190]. Показано, что формирование оЛПНП из ЛПНП имеет 2 этапа: мягкое окисление, которое не приводит к изменению молекулярной структуры апоВ-100, и расширенное окисление, при котором аминокислоты АроВ-100 также подвергаются окислению, протеолизу и сшивкам [157, 229]. ЛПНП с минимальной степенью окисления не распознаются иммунной системой и действуют в качестве эндогенного вещества, которое может распознаваться рецептором ЛПНП. Сильно-окисленные ЛПНП признаются экзогенным веществом и элиминируются с помощью рецепторов - мусорщиков.
В экспериментальных исследованиях показано, что оЛПНП обладают более атерогенными свойствами, чем нативные. В связи с этим многие исследователи указывают на то, что уровень оЛПНП является важным диагностическим маркером, который провоцирует и ускоряет развитие атеросклероза и ИБС [22, 116, 119, 163, 204].
Д. Гирона и соавторы считают, что отношение ХС oЛПНП к ХС ЛПНП, отношение ХС oЛПНП к ХС ЛПВП и уровень аутоантител к оЛПНП – «вероятно лучшие плазменные липопротеиновые биомаркеры окислительного статуса» [192].
В конце XX века Биленко М.В. с соавторами (1998) выявили способность эндотелиальных клеток окислять ЛПНП, которая повышается в ряду: аэробные условия ишемия ишемия+реперфузия. Соответственно, ишемия и реперфузия сосудистого эндотелия могут способствовать пристеночному окислению ЛПНП и избирательному атеросклеротическому повреждению сосудистой стенки. Через десять лет те же исследователи проверили и доказали оригинальную гипотезу о том, что макрофаги, полученные из моноцитов крови пациентов с ИБС, являются in vivo предстимулированными (праймированными), поэтому их способность окислять и потреблять ЛПНП выше способности макрофагов, полученных из моноцитов крови здоровых доноров [4].
Атерогенность оЛПНП связана не только с повышенным содержанием в них ХС, но и с их способностью стимулировать продукцию целого ряда воспалительных медиаторов: хемоаттрактантов к моноцитам и лимфоцитам, цитокинов и активных кислородных метаболитов. Окислительная модификация липопротеинов провоцирует ускорение переноса ХС из ЛПНП в клетки, а также практически полностью блокирует холестерин-акцепторную способность ЛПВП.
Более того, показано, что оЛПНП претерпевают внутри бляшки дальнейшее окисление, а высокие уровни оЛПНП как в плазме, так и внутри АСБ коррелируют с уязвимостью атеромы [242, 244, 263].
Есть мнение, что повышенные уровни оЛПНП могут объяснять ускоренное прогрессирование атеросклероза при метаболическом синдроме. Уровень оЛПНП достоверно коррелировал с числом имеющихся компонентов метаболического синдрома, повышаясь с 4 мг/дл при отсутствии этих компонентов до 6 мг/дл при наличии трех и более его компонентов.Также, уровень оЛПНП оказался независимым предиктором суррогатного маркера атеросклероза, показателя «интима-медиа» общей сонной артерии (ОСА) [119].
Показано, что уровни оЛПНП в плазме существенно выше у пациентов с НС по сравнению со здоровыми людьми, при отсутствии разницы в уровнях ХС между этими группами пациентов [111, 122]. Кроме того, плазменный уровень оЛПНП выше у пациентов с НС по сравнению с больными стабильной стенокардией [111, 116].
Другие авторы подчеркивают тот факт, что оЛПНП могут являться триггерами для развития острых коронарных событий [164, 240]. Так, у лиц с наименьшей терцилью уровней оЛПНП вероятность развития ОКС оказалась в 4,25 раза ниже по сравнению с пациентами наибольшей терцили. Исходные концентрации оЛПНП в плазме были значительно выше у лиц, у которых развился впоследствии ОКС. Плазменный уровень oЛПНП был «более эффективным» предиктором ИБС, по сравнению с обычной липидограммой и другими традиционными ФР ИБС [204]. Схожие данные получила и другая группа ученых, но уже у пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС [102].
В когортном исследовании Asklepios (2008) оценивали взаимосвязь циркулирующих оЛПНП с сублиническим атеросклерозом в сонных и бедренных артериях у 2524 асимптомных пациентов в возрасте от 35 до 55 лет. Самые высокие концентрации оЛПНП были выявлены у субъектов с АСБ в бедренных артериях (n=658). В группе пациентов с каротидными бляшками (n=476) повышенные концентрации оЛПНП были связаны с сопутствующим феморальным атеросклерозом, обнаруженным у 54 % лиц [127]. Ранее и отечественные ученые показывали, что чем тяжелее клиническое течение облитерирующего атеросклероза АНК, и чем чаще он сочетается с ИБС, тем выше интенсивность ПОЛ. Показатель оЛПНП может служить дополнительным критерием тяжести течения облитерирующего атеросклероза АНК и ИБС [15].
Тем не менее, на сегодняшний день не существует единого мнения о роли oЛПНП в возникновении и развитии атеросклероза [70]. Исследования последних лет показывают, что концентрация оЛПНП независимо ассоциируется с 10-летним риском неблагоприятных событий при ИБС, и не связана с наличием субклинического атеросклероза в общей популяции, а также улучшает реклассификационную способность Фрамингемской шкалы риска [231].
Антитела к окисленным ЛПНП. В вопросе о патогенетическом значении выработки АТ против оЛПНП и их роли в атеросклеротическом процессе также отсутствует единое мнение. В исследовании под руководством доктора В. Камат (2012) были обобщены данные и определено понятие АТ против oЛПНП: АТ к oЛПНП человеческие моноклональные иммуноглобулины G1 против окисленного AпоB-100, способные ингибировать активацию клеточного воспаления, препятствовать возникновению и развитию воспалительного каскада, и, таким образом, стабилизировать АСБ [143, 202]. Данное определение не является исчерпывающим и отражает точку зрения далеко не всех исследователей. Тем не менее, атеропротективное действие АТ к оЛПНП и их потенциальный терапевтический эффект активно изучаются. Показано, что иммунизация кроликов и мышей оЛПНП приводит к замедлению развития экспериментального атеросклероза и сопровождается резким возрастанием в кровотоке титра АТ к оЛПНП [12, 235].
Частота выявления и характер распространения мультифокального атеросклероза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
В данной работе всем пациентам, вошедшим в основную группу исследования, на госпитальном этапе оценена степень поражения КА, БЦА и АНК. Первоначально мы оценили частоту выявления и характер распространения атеросклероза без учета толщины КИМ. У 19 (7,14 %) пациентов не выявлено стенозов ни в одном артериальном бассейне. Стенозы КА выявлены у 247 (92,9 %) пациентов. Стенозы БЦА диагностированы у 92 (34,6 %) пациентов: 58 (21,7 %) больных имели стеноз менее 50 %, 34 (12,7 %) – более или равный 50 %. Стенозы менее 30 % отмечены у 27 (10,3 %) больных, от 30 до 50 % – у 31 (11,6 %), более 50 % - у 31 (11,6 %), окклюзия БЦА – у 3 (1,12 %) пациентов. Стенозы чаще локализовались во ВСА (69,5 %; n=64). Сочетанное поражение ВСА и ОСА диагностировано у 20 пациентов (21,6 %); ОСА, ВСА и подключичной артерий – у 1 больного (1,1 %). Частота изолированных стенозов ОСА, позвоночной и подключичной артерий составила 4,4 % (n=4), 2,2 % (n=2) и 1,1 % (n=1) соответственно. Гомолатеральное поражение имели 48,8 % (n=45) пациентов, билатеральное – 51,2 % (n=47).
АНК в собственном исследовании были поражены у 59 (22,3 %) больных: стенозы менее 50 % имели 30 (11,4 %) пациента, более или равные 50 % – 29 (10,8 %) пациентов. Стенозы менее 30 % имели 20 (7,6 %) пациентов, от 30 % до 50 % – 15 (5,6 %), более 50 % – 8 (3 %), окклюзию – 16 (6 %) пациентов. Из всех поражений АНК 30,5 % (n=18) приходилось на общую бедренную артерию, 10,3 % (n=7) – на переднюю большеберцовую, а стенозы в задней большеберцовой и поверхностной бедренной артерии встречались в одинаковом количестве случаев (5,1 %; n=3). Поражение двух сосудов русла АНК имели 16 пациентов (25,7 %), трех сосудов – 7 (11,2 %), диффузный атеросклероз АНК – 5 пациентов (8,2 %). Гомолатеральное поражение АНК выявлено у 47,6 % (n=28), билатеральное – у 55,8 % (n=33) больных.
Поражение одного артериального бассейна, а именно, коронарного, выявлено у 130 (48,9 %) больных. Стенозы двух сосудистых бассейнов диагностированы у 83 (31,2 %) пациентов, при этом в 21,8 % (n=58) случаев больные имели стенозы КА и БЦА, в 9,4 % (n=25) – стенозы АНК и КА. Поражение трех артериальных бассейнов (учитывались стенозы любой степени выраженности) выявлено у 34 (12,8 %) больных. Соответственно, исходя из вышеописанных данных, частота МФА у больных ОКСбпST составила 44 % (117 пациентов).
В группе субисследования (77 пациентов, у которых были определены уровни маркеров окислительного метаболизма липопротеинов: а именно - оЛПНП и АТ к оЛПНП) у 5 (6 %) человек отсутствовало атеросклеротическое поражение в каком-либо бассейне. Поражение одного артериального бассейна, а именно, коронарного, выявлено у 38 (49 %) больных. Стенозы двух сосудистых бассейнов диагностированы у 27 (35 %) пациентов, при этом в 27 % (n=21) случаев больные имели стенозы КА и БЦА, в 8 % (n=6) – стенозы АНК и КА. Поражение трех артериальных бассейнов (учитывались стенозы любой степени выраженности) выявлено у 7 (9 %) больных. Распространенность МФА в общей выборке больных ОКСбпST (266 пациентов) и в группе пациентов (n=77) с проведенным биохимическим подисследованием значимо не отличалась (рисунок 6).
На следующем этапе данного исследования определялась распространенность МФА с учетом толщины КИМ. Толщина КИМ ВСА 1 мм признавалась атеросклеротическим поражением БЦА. В общей (генеральной) выборке (n=266) толщина КИМ БЦА 1 мм наблюдалась у 14 пациентов (5,3 %). При детальном рассмотрении результатов лишь у одного пациента отсутствовало атеросклеротическое поражение в каком-либо бассейне (в том числе, толщина КИМ БЦА 1 мм), а у 13 (4,9 %) человек помимо толщины КИМ БЦА 1 мм имелись стенозы в КА. У 252 (94,7 %) человек толщина КИМ БЦА составляла 1 мм. У 16 (6 %) пациентов выявлено изолированное утолщение КИМ БЦА1 мм без стенотических изменений в каком-либо артериальном бассейне. У 121 (45,5 %) пациента выявлено утолщение КИМ1 мм и стенотическое поражение в одном бассейне: у 8 (3 %) человек – в БЦА, у 2-х (0,8 %) - в АНК, у 111 (41,7 %) – в КА. У 83 (31,2 %) пациентов выявлено утолщение КИМ1 мм и стенотическое поражение в двух бассейнах: у 25-ти (9,4 %) человек – АНК+КА, у 58 (21,8 %) -БЦА+КА. У 12 % пациентов (n=32) выявлено утолщение КИМ1 мм и стенотическое поражение в трех сосудистых бассейнах (БЦА+АНК+КА). В группе пациентов лабораторного подисследования (n=77) отсутствие атеросклеротического поражения в каком-либо бассейне (в том числе, КИМ БЦА 1 мм) не наблюдалось ни у одного пациента. Толщина КИМ БЦА 1 мм отмечалась у 3 (3,9 %) пациентов, однако у данных лиц были выявлены стенозы в КА. У 74 (96,1 %) человек толщина КИМ БЦА составляла 1 мм. У 6 (7,8 %) пациентов выявлено изолированное утолщение КИМ БЦА1 мм без стенотических изменений в каком-либо артериальном бассейне. У 36 (46,8 %) пациентов зафиксировано утолщение КИМ1 мм и стенотическое поражение в одном бассейне (1 человек - БЦА, 2 - АНК, 33 – КА). У 23 (29,9 %) пациентов выявлено утолщение КИМ1 мм и стенотическое поражение в двух бассейнах (6 человек – АНК+КА, 17 - БЦА+КА). У 11,7 % пациентов (n=9) отмечено утолщение КИМ1 мм и стенотическое поражение в трех бассейнах (БЦА+АНК+КА).
Таким образом, распространенность МФА (с учетом толщины КИМ) в общей выборке составила 85,7 % (n=228), а в группе биохимического подисследования – 87 % (n=67) (рисунок 7).
На следующем этапе работы были определены три группы пациентов с ОКСбпST в зависимости от степени атеросклеротического поражения некоронарных бассейнов. В первую группу вошли больные без любых проявлений МФА (то есть с наличием толщины КИМ менее 1 мм и без стенозов в БЦА и АНК), во вторую – пациенты c утолщением КИМ 1 мм и/или некоронарными стенозами до 50 %, в третью группу - пациенты со стенозами 50 %. Распространенность МФА в общей выборке больных (266 пациентов) и в группе пациентов биохимического подисследования (n=77) также не отличалась и оказалась высокой в обеих выборках больных – 94-95 % (рисунок 8).
При дальнейшем рассмотрении результатов собственного исследования принято решение за факт поражения ПА принимать любые стенозы без учета значения толщины КИМ. Для более детального рассмотрения взаимосвязи тяжести атеросклероза ПА и КА решено было отдельно оценить связь степени поражения БЦА и АНК со степенью поражения коронарного бассейна. Для выявления связи между тяжестью атеросклеротического поражения БЦА и КА пациенты были разделены на группы в зависимости тяжести атеросклероза БЦА: в первую группу вошли 168 (63,2 %) пациентов без стенотического поражения БЦА, во вторую – 61 (22,9 %) пациент со стенозами БЦА 50 %, в третью – 37 (13,9 %) пациентов со стенозами БЦА более 50 %.
Выявлено, что в сравнении с пациентами без стенозов БЦА, у пациентов с атеросклеротическим поражением БЦА достоверно чаще происходит выявление любых стенозов КА (80 % против 87,8 % (р=0,12)), выявление стеноза (-ов) КА % (74 % против 84,7 % (р=0,0004)), и выявление окклюзий КА – 29 % против 45 % (р=0,0094) соответственно. Достоверно чаще выявляются стеноз(-ы) КА 50 % у пациентов со стенозами БЦА 50 % (р=0,005), и у пациентов со стенозами БЦА более 50 % (р=0,02), по сравнению с пациентами без стенозов БЦА. Окклюзии КА среди пациентов со стенозами БЦА 50 % также регистрируются достоверно чаще, чем среди пациентов без поражения БЦА (р=0,014) (рисунок 9).
Параметры окислительного метаболизма липопротеинов в зависимости от динамики атеросклеротического поражения у пациентов в течение 5 лет после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST
Из 103 человек, обследованных через 5 лет, маркеры окислительного метаболизма липидов при индексной госпитализации были определены у 32 человек. На данном этапе работы определяли взаимосвязь маркеров окислительного метаболизма липопротеинов с фактом наличия или отсутствия прогрессирования атеросклероза через 5 лет наблюдения у пациентов с ОКСбпST. Значимые различия получены лишь при сравнении концентрации оЛПНП, определенных на госпитальном этапе (р=0,049). В группе пациентов без прогрессирования атеросклероза концентрация оЛПНП (госпитальный этап) почти в 4 раза превысила данный показатель в группе пациентов с прогрессированием, и составила 3,9 мкг/мл (таблица 27). Также, уровень PON1 в группе без прогрессирования превышал аналогичный показатель группы с прогессированием атеросклероза, однако это различие было незначимо (р=0,06). Кроме того, отмечалась тенденция и в отношении более низкого уровня АТ к оЛПНП у пациентов с прогрессированием атеросклероза по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов без атеросклеротического прогрессирования (p=0,09).
Относительно показателей липидограммы также были изучены возможные взаимосвязи с наличием или отсутствием прогрессирования атеросклероза. В представленных группах достоверных различий между показателями липидограммы не выявлено (таблица 28).
При анализе рассматриваемых нами лабораторных показателей в зависимости от количества артериальных бассейнов с прогрессированием через 5 лет в отношении уровня оЛПНП, определенных на госпитальном этапе, получены неоднозначные результаты. Концентрация оЛПНП в группе пациентов без атеросклеротического прогрессирования и в группе с прогрессированием в 2-х сосудистых бассейнах оказалась гораздо выше данного показателя в группе пациентов с прогрессированием в 3-х бассейнах. Так, в группе пациентов без прогрессирования и в группе с прогрессированием атеросклероза по 2-м сосудистым бассейнам данный показатель превышал референсное значение в 3–4 раза, в то время как в группах пациентов с атеросклеротическим прогрессированием по одному и трем бассейнам значение оЛПНП, определенных на госпитальном этапе, были существенно ниже, и едва превышали половину () от референсного значения. В группе пациентов без прогрессирования атеросклероза оказался незначимо выше показатель АТ к оЛПНП (госпитальный этап) и параоксоназы. В группе пациентов с прогрессированием по 3-м сосудистым бассейнам определялись высокие значения показателя общего содержания перекисей. Параметры липидограммы в исследуемых группах пациентов не имели достоверных различий (таблица 29).
Оценив уровни изучаемых нами лабораторных показателей в зависимости от локализации артериального бассейна с прогрессированием атеросклероза через 5 лет, мы отметили значимые различия относительно концентрации оЛПНП, определенных на госпитальном этапе. В группе лиц без прогрессирования атеросклероза уровень данного маркера оказался значимо выше, чем в группах пациентов с прогрессированием в БЦА, АНК и КА. В группе лиц без прогрессирования атеросклероза незначимо выше был показатель АТ к оЛПНП (госпитальный этап) и параоксоназы, аналогично результатам, представленным в предыдущей таблице. Показатели липидограммы в группах пациентов также не имели достоверных различий (таблица 30).
Таким образом, по частоте курения, стенокардии в анамнезе, АГ, гиперхолестеринемии, постинфарктному кардиосклерозу, ОНМК и отягощенной наследственности по ИБС пациенты с прогрессированием атеросклероза не имели достоверных различий с группой пациентов без прогрессирования такового. Следует отметить, что пациенты не различались и по таким параметрам, как: возраст, пол, продолжительность ангинозного болевого синдрома до госпитализации, количество баллов по шкале GRACE, КИМ ВСА и ИМТ. Пациенты в группе без атеросклеротического прогрессирования достоверно чаще принимали как ИАПФ, так и статины, по сравнению с пациентами, характеризующимися прогрессированием атеросклероза. Кроме того, в группе пациентов без прогрессирования не зафиксировано ни одного случая СД 2-го типа (статистически уровень достоверности не определен). Соответственно, неоспорим факт, что наличие СД 2-го типа предрасполагает к прогрессированию атеросклероза.
У пациентов без прогрессирования атеросклероза концентрация оЛПНП, определенных на госпитальном этапе, почти в 4 раза превысила таковой показатель в группе пациентов с прогрессированием, наряду с этим, отмечалась тенденция и в отношении более низкого уровня АТ к оЛПНП у пациентов с прогрессированием атеросклероза по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов без прогрессирования атеросклеротического поражения.
Особенности прогрессирования атеросклеротического поражения у пациентов через 5 лет после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST
В динамике через 5 лет после индексной госпитализации удалось связаться со 103 пациентами, которые были приглашены для повторного проведения обследования по трем артериальным бассейнам. Установлено, что прогрессирование атеросклеротического поражения затронуло в разной степени 94 (91,3 %) человека.
Мы условились признавать стеноз артерии, как прогрессирующий лишь при его увеличении на 20 % и более, либо появление стеноза (20 % и более) в ранее интактной артерии. Критерием прогрессирования МФА считали увеличение стеноза на 20 % и более хотя бы в одном из трех сосудистых бассейнов. Данный выбор обусловлен методиками обследования артериальных бассейнов, ипользованными в данной работе: КАГ и ЦДС. Подобные критерии прогрессирования атеросклероза в некоронарных бассейнах использовались неоднократно нашими коллегами. На основе индексов стенозов NASCET и ECST выделялись группы: 30 % (малый стеноз); 30-49 % (умеренный стеноз); 50-69 % (выраженный стеноз); 70-99 % (критический стеноз); окклюзия; отсутствие стенозов. Критерием прогрессирования атеросклероза являлся переход стеноза некоронарной артерии из одной индексной группы в другую по результатам ЦДС [17, 36, 47]. Поскольку разница (шаг) между данными индексными группами составляет 20 %, то и в настоящей работе стеноз признавался прогрессирующим лишь при его увеличении на 20 % и более.
Следует отметить, что вопрос выбора критерия прогрессирования атеросклероза крайне дискутабелен. Существует много подходов на основании разных методов исследования состояния сосудистой стенки. Для оценки БЦА большинство исследователей используют ультразвуковое исследование, соответственно ряд авторов рассматривает увеличение толщины КИМ в качестве достаточного критерия прогрессирования атеросклероза [17, 212, 255]. Иногда, помимо увеличения толщины КИМ по ЦДС оценивается общая площадь бляшки [212]. Относительно недавно стали появляться статьи, указывающие на возможности методики магнитно-резонансной томографии в оценке прогрессирования каротидного атеросклероза. Как критерии прогрессирования при магнитно-резонансной томографии рассматриваются кровоизлияния в бляшку, разрыв покровной пластинки бляшки, увеличение толщины КИМ [209, 224]. Оценка прогрессирования атеросклеротического поражения АНК часто основывается на изменении (а именно, уменьшении) ЛПИ при сфигмоманометрии [97, 222]. Редко, помимо ЛПИ оценивается уменьшение дистанции безболевой ходьбы или тест с 6-минутной ходьбой [222]. Степень поражения и прогрессирования атеросклероза КА все чаще оценивается с использованием методики внутрисосудистого ультразвукового исследования [105, 129, 223], путем вычисления объема коронарной атеромы. Однако и использование КАГ для оценки прогрессирования атеросклероза не потеряло своей актуальности [80, 188, 243].
По результатам настоящей работы прогрессирование атеросклероза в коронарном бассейне затронуло 75,7 % пациентов: нарастание имеющегося(-ихся) стеноза(-ов) 20 % имелось у 70,8 % пациентов , а появление новых стенозов – лишь у 4,9 %. Через 5 лет балл по шкале Syntax уменьшился у 51,5 %, что закономерно обусловлено выполненными процедурами реваскуляризации у этих больных. У 27,2 % пациентов балл по шкале Syntax остался прежним, у 21,4 % -увеличился, несмотря на проведенные процедуры реваскуляризации у части пациентов. В целом, прогрессирование атеросклеротического поражения в одном бассейне зафиксировано у 31,1 %, в двух у 34 %, в трех у 21,4 % пациентов.
Результаты данной работы находят подтверждение и в зарубежных литературных источниках. Так, были проанализированы данные 77 пациентов с ИБС: 45 – с ОКС (НС+ИМбпST), и 32 – со стабильной стенокардией, подвергшихся ЧКВ. Были сопоставлены данные индексной КАГ и КАГ, проведенной через 6 месяцев. Уже через столь небольшой срок наблюдения 74 % пациентов с ОКС и 26 % лиц со стабильной стенокардией имели прогрессирование коронарного атеросклероза (p 0,05) [188].
Однако во многих литературных источниках зафиксирована меньшая частота прогрессирования атеросклероза КА. В недавнем исследовании (2016) доктор G. Ndrepepa и соавторы определяли прогрессирование или регресс атеросклероза, как увеличение или уменьшение среднего минимального диаметра просвета нестентированного сегмента КА на 0,2 мм по результату КАГ через 2 года по сравнению с исходной ангиографией. Были обследованы 605 пациентов с ИБС; группа с прогрессированием атеросклероза в КА составила 53 человека (8,8 %), группа без прогрессирования или регрессии атеросклероза – 472 человека (78,0 %), и группа с регрессией атеросклероза – 80 пациентов (13,2 %). [80]. В другом исследовании предложены другие критерии прогрессирования коронарного атеросклероза. В течение года наблюдали 445 пациентов, 151 перенесших ЧКВ инфарктзависимой КА при ИМпST. Прогрессированием неоперированных стенозов КА признавалось уменьшение диаметра ранее существовавшего стеноза 50 % на 10 %, или уменьшение диаметра стеноза 50 % на 30 %, или развитие нового стеноза 30 % в ранее нормальном сегменте, или переход стеноза в окклюзию. Прогрессирование затронуло 29,8 % пациентов. Авторы предположили, что перенесенный ИМпST потенцирует развитие атеросклероза неоперированного коронарного поражения [243].
В нашей работе прогрессирование в бассейне БЦА и АНК зафиксировано в одинаковом проценте случаев у 43,7 % пациентов. Данные цифры также находят подтверждение в ряде публикаций. Группа ученых под руководством M.C. Tattersall (2014) опубликовала результаты мультиэтнического исследования (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)), включающего 3441 участников и 10-летний период наблюдения. 1620 (47 %) имели бляшки в СА исходно. Средний общий прирост толщины КИМ в СА составил 11,8 (12,8) мкм / год, а у 1923 (56 %) появились новые атеросклеротические бляшки. Толщина КИМ прогрессировала медленнее в китайской (p=0,001) и латиноамериканской популяции (p=0,02), у участников с более высоким уровнем ЛПВП (p=0,03), принимающих антигипертензивные препараты (p=0,0004). С образованием новых бляшек были связаны традиционные ФР, особенно курение (p 0,0001) [212].
В исследованиях, учитывающих увеличение толщины КИМ, как прогрессирование атеросклеротического поражения, частота последнего закономерно выше: через 12 месяцев после ИМпST различная степень прогрессирования некоронарного атеросклероза была выявлена у 76 % больных в зоне БЦА и у 87 % в зоне АНК [17].
Барбараш Л.С. с соавторами (2015) также оценивали прогрессирование атеросклероза в некоронарных бассейнах через год после госпитализации у пациентов, перенесших ИМпST. Было показано, что в течение года количество пациентов без поражения экстракраниальных артерий и АНК значительно уменьшилось как в группе до 60 лет, так и в группе больных пожилого возраста. Количество больных, имеющих стенозы 30–50 % в БЦА и АНК, через год увеличилось в 2-2,5 раза. В целом, только у 24 % больных по прошествие года не выявлено прогрессирования атеросклероза в некоронарных бассейнах [36]. В нашей выборке пациентов также оценивался прирост степени стенозов в БЦА и АНК: чаще всего регистрировался прирост стеноза в 20-50 % в бассейне БЦА - у 67,2 % пациентов, в бассейне АНК – у 46,2 %. Через 5 лет у 35 % пациентов ОКСбпST не выявлено прогрессирования атеросклероза в некоронарных бассейнах. Данное различие обусловлено как разницей в диагнозе включенных пациентов (ИМпST и ИМбпST), так и различием критериев прогрессирования атеросклероза (в отличие от коллег, мы не считали прогрессированием нарастание толщины КИМ).
В другой работе, при наблюдении за 70 пациентами после перенесенного ИМ (в течение 3,8±1,3лет) наблюдалось увеличение толщины КИМ во всех исследованных ПА (ОСА и общей бедренной артерии), т.е. в 100 % случаев. У пациентов, не комплаентных к лечению (n=11), были более высокие значения толщины КИМ в динамике, по сравнению с пациентами, принимающими назначенную терапию в полном объеме (1,62 против 1,20, p = 0,017). Также, за время наблюдения у пациентов с более высокими значениями толщины КИМ чаще развивались сердечно-сосудистые события (p 0,05) [253].
Таким образом, выявленная нами частота прогрессирования атеросклероза в коронарном бассейне совпадает с данными, продемонстрированными другими исследователями при изучении пациентов с ОКС. Что же касается частоты прогрессирования некоронарного атеросклероза, то в настоящей работе данный показатель меньше, чем в большинстве аналогичных работ, т.к. прирост КИМ не учитывался как критерий нарастания АСП.