Введение к работе
Актуальность проблемы.
Несмотря" на значительные достижения в изучении этиологии, патогенеза, клинических проявлений, дифференциальной диагностики и способов лечения гипертонической болезни СГБ) , многие аспекты этого эаоолевания остаются не ясными. Термины "эссенциальная" или "первичная" гипертония , а также их синоним "гипертоническая болезнь", принятый в отечественной медицине, обозначают заболевание "неизвестной природы" , наблюдаемое у основной массы больных с повышенным АД, в рамках которого удается выделить различные клинико-патофизиологические варианты. Г И. К. Шхвацабая, 1985, Zanchetti, 1985; Blihler, 1990 }. В основе каждого из них лежат определенные патогенетические механизмы или их сочетание, оказывающие 'доминирующее влияние на течение и прогноз болезни в каждом индивидуальном случае.
В свете современных представлений о выраженной генетической, патофизиологической и клинической неоднородности ГБ, подтвержденной многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями генетически обусловленных нарушений структуры и функции клеточных мембран ,гемодинамических показателей, водно-солевого обмена и функции почек, состояния прессорных и депрессорных гуморальных систем, функции и структуры органов - мишеней необходимо всестороннее изучение факторов, участвующих в патогенезе ГБ.
ГБ относится к числу наследственно обусловленных заболеваний с полигенным типом наследования [Sin? et al,1986; Williams et al., 198?], при котором значение разнообразных генетически детерминированных нарушений функции ионтранспортирующих систем, создающих предпосылки для возникновения и развития заболевания не вполне ясно.
Одним из генетически обусловленных нарушений при первичной АГ, является повышение скорости натрий-литиевого противотранспорта С НЛП) в эритроцитах, в два раза превышающего уровень такового у нормотоников.что связано с особенностью структуры и функции .клеточных мембран, присущей ГБ ШЕПоетнов и С. В. Орлов, 1987; Canessa et al. , 1980, 1988.). Выделение указанного, фенотипа позволяет формировать относительно гомогенные группы среди неоднородных больных ГБ, а также использовать определение скорости НЛП в эритроцитах для дифференциальной диагностики ГБ и симптоматических форм АГ.а также их сочетания у некоторых больных СЕ А. Лесов и соав. 1964
А. О. Елисеев и соавт.. 1988 J.
Почки при ГБ являются важнейшим органом регуляции АД и водно-солевого гомеостаэа и в то же время одним иэ органов -мишеней, нарушение функции которого является фактором стабилизации АД на высоком уровне. С Г. Ф. Ланг , 1950; Guyton et el., 1977; А. А. Некрасова и соавт., 1980; DiBona, 19923. Азотвьщелигельная и концентрационная функция почек у Сольных ГБ длительное время сохраняется на нормальном уровне, особенно при эффективном контроле АД. Однако при ГБ выявлены многообразные особенности нейро-эндокринной регуляции функции почек и ее гемодинамики , значение которых в развитии.ГБ изучено не достаточно.
Важнейшими особенностями функции почек, обеспечивавшими вод-но-солевой гомеостаз и регуляцию АД, является переключение почечного баростата, изменение почечного кровотока и соотношения прессорньос и депрессорных гуморальных систем, кининов и проета-гландинов.
Для выявления специфических особенностей функции почек при ГБ, связанной с способностью к выделению избытка натрия и механизмов ее регуляции , применяются специальные нагрузочные пробы, в частности, объемно-солевые , поскольку в условиях обычного состояния водно-солевого гомеостаэа отличий , присущих ГБ. выявить не удается. С deVardener et al., 1987; Luft et al., 1988; Wtdgren et al 1991 ].
Вопрос о связи генетически контролируемых нарушений ионт-распортных функций клеточных мембран и функционального состояния почек , а также обратимости тех или иных специфических нарушений функции почек на ранней стадии ГБ , и их значения для прогноза заболевания практически не изучены.
В современной литературе отсутствуют данные , касающиеся данного аспекта проблемы ГБ. Имеются лишь единичные сообщения , указывающие на прогностическую значимость случайной величины АД в развитии ГБ при длительном наблюдении. Показано, что систематическое лечение больных ГБ в возрасте 30-69 лет в течение 5 лет ведет к значительному снижению смертности, в том числе от инфаркта миокарда С Paul, 1979; Five-years findings of the hypertension detection and follow-up program, 1979]
Однако, вытекающие из результатов этого исследования рекомендации о необходимости систематического лечения значительной части населения промышленно развитых стран до сих пор остаются предметом
дискуссии. Результаты работы ИВидимски и соавт. , 1983 , касающиеся долговременного прогноза АГ у лиц с юношеской гипертонией по современным представлениям не бесспорны , постольку использованные авторами вольтажные критерии ЭКГ и рентгеновский контроль размеров сердца являются не достаточно чувствительными методами "чя оценки степени гипертрофии левого желудочка сердца, что являлось главным критерием прогрессировали ГБ з данном .исследовании. Кроме того , доказано, что развитие гипертрофии левого желудочка при ГБ только з 30 случаев обусловлено гемодинамическим фактором.
Роль и место иммунологических нарушений при ГБ не определены и изучение данного аспекта, на первый взгляд, кажется проблематичным из-за отсутствия активного воспаления. Однако заслуживает внимания тот факт, что э экспериментальных и клинических исследованиях при первичной гипертонии обнаруживают широкий спектр органог?гецифи-чеоких антител, в том числе антиядерные антитела, С Kristense?? and Andersen , 1978], повышение содержания в сыворотке циркулир)'няіих иммунных комплексов и иммуноглобулинов определенных изотипов ( 7? G, 1е А и I? Е) С Gudbrandson et al, 1981 ; Olsen et al, 19&V. Dzielak , 1992].
Описанные иммунологические особенности по современным. представлениям являются универсальными факторами, способствующими нарушению функции эндотелия . Так, было показано, что- активность и синтез эндотелина регулируется циток«нами. [Fan and Kehaleh, 1992]. Цитокины и эйкоэаноиды играют важную роль в механизмах ревматического воспаления С Hopkins et al., 1990]. Циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины иэотипов А и Е обладают тропизмом к сосудистой стенке, участвуют в механизмах спазма и пролгіфе-ративных изменений сосудистой стенки, а также тромбообразования [ishizaka et al, 1972; Cines et al, 1986; Knauer et al, 1981; ] и могут таким образом играть определенную роль в патогенетических механизмах ГБ, а также васкулитов.
Заслуживает внимания тот факт, что при ревматоидном артрите (РА), который относится к числу наиболее частых воспалительных ревматических заболеваний , АР по данным Института ревматологии РАМН выявляется у Зб этих больных. С 0. С. Саморядова, 3. Ы Балабанова. 1987], что совпадает в данными Boers et al., 1987. обнаружившими АГ у 307. больных РА.
Сочетание РА с АГ несомненно создает трудности в лечечии этих больных базисными нестероидными и стероидными протиэовоспалитель-
- 4 -ными препаратами, а также циклоспорином А. частым побочны действием которых является развитие АГ. Кроме того , остается н ясным, определяется ли частота АГ при РА случайным сочетанием дву распространенных нозологических форм или непосредственно связана особенностями патологического процесса при РА.
В последние годы опыт применения ингибиторов ангиотензин-прев решающего фермента (ИАПФ) свидетельствует о том, что сфера их при менения не ограничивается сердечно-сосудистыми заболеваниями и мо жет Сыть расширена.. Механизмы действия препаратов этого класса ин тенсивно изучаются, в том числе, на молекулярно-клеточном уров не. CRobertSon and Nicholls, 1992].
Основной предпосылкой для применения ИАПФ, содержащих тиолову группу, в качестве противовоспалительных средств является струк турное сходство с базисным противовоспалительным препаратом D-ne ницилламином и блигк'ий спектр побочных эффектов CDelfraissy е al. . 1984; Simon et al.„ 1986].
В литературе имеются единичные сообщения о благоприятном влия ний ИАПФ, каптоприла, на течение иммунопатологического процесса экспериментальных животных - моделях аутоиммунной ревматическо патологии и системной красной волчанки. С Herlitz et al.. 1988] Некоторые предварительные результаты свидетельствуют о базисно противовоспалительном действии каптоприла при лечении больных РА CMerlet et al. , 1981: Martin et al. . 19823
Учитывая большую актуальность проблемы, неясность многи аспектов патогенеза ГБ. а также необходимость поиска предикторо неблагоприятного течения заоолевания на ранних его стадиях был предпринято настоящее исследование.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить роль комплекса факторов, включающих отя гошенную по АГ наследственность, высокий уровень генетическ контролируемого показателя натрий-литиевого противотранспорта эритроцитах, функцию почек и состояние ренин-ангиотенэин-альдос тероновой системы , а та&же показатели гуморального иммунитета патогенетических механизмах и течении гипертонической болезни.
Изучить клинико-патофиакэлогические особенности АГ у больных иммуиологкчески обусчовленным заболеванием, ревматоидным артритом и оценить антигипертензивную и противовоспалительную эффективност ингибитора АПФ. каптоприла . у данной категории больных.
Для достижение поставленное цели были сформулированы ЗАДАЧИ
1. Выдеххгь больных ІБ с нормальный и повышенным значением
- 5 -атрий-литиевого противотранспорта (НЛП) в эритроцитах.
-
Изучить соотношение НЛП, показателей водно-солевого гомео-таэа. активности ренин-ангиотенэин-альдост'"роновой системы( РААС), атрийвыделительной функции почек, показателей сосудистой ре-.ктивноети к норадреналину, уровня общего холестерина сыворотки ХС).
-
Оценить влияние солевой нагрузки на.скорость НЛП ин виво к ш витро.
-
Дать характеристику типов натрийвыделительной функции по-іек и ее регуляторних механизмов при солевой нагрузке у больных ГБ ю сравнению с здоровыми лицами.
-
Изучить влияние каптоприлэ на показатели натрийвыдели-ельной функции почек при солевой нагрузке у больных ГЕ.
-
Дать . характеристику клинических особенностей и течений %а-іолевания на протяжении 10 лет наблюдения у исследованных Сольийс 'Б лабильного течения (1Б-ПА ст. по отечественной классификации}. 5ыделить критерии неблагоприятного течения заболевания.
-
Исследовать показатели гуморального иммунитета у больных: 'Б, оценить их патофизиологическую значимость.
-
Изучить клинике-патофизиологические особенности АГ , раэ-іиешєйся на фоке иммунологически активного воспалительного про-ксса, ревматоидного артрита.
J. Исследовать влияние каптоприла на уоовень АД и показатели іктивности воспалительного процесса у далн&и категории больных.
НОВИЗНА. Впервые комплексно изучены различные патофизиологические звенья регуляции АД у больных ГБ, включающие генетически «энтролируемыя вид клеточного транспорта натрия , компоненти ре-шн-ангиотенэин-альдостероновой системы, функцию почек," связанную і' транспортом натрия , состояние гуморального эвена иммунитета,
С помощью солевой нагрузки выявлены особенности натрийвыдели-гельной функции почек и ее регуляция , дополненные исследованиями їй витро . расширяющими представления об изменчивости показателя ізтрий-литиевого противотранспорта в эритроцитах и функции почек в условиях изменения объемно-солевого гомеостаза.
В рамках ГБ выделен клинико-патсфизиологический вариант, основным патогенетическим эвеном которого является наличие генетически детерминированного нарушения мембранно-клеточного транспорта іатрия, что ассоциируется с наклонностью к почечной ретенции натрия и неблагоприятным течением ГБ в виде стабилизации АГ и пораже-
- 6 -ния органов - мишеней , свидетельствующих о гемодинамической значимости АГ - ангиопатии сетчатки и гипертрофии левого желудочка сердца.
Клинически этот вариант наиболее часто встречается у больных ГБ с отягощенной наследственностью, характеризуется кризоподобным повышением АЛ. сочетается с гиперхолеетеринемией.
Впервые показано, что, у больных с задержкой натрия при солевой нагрузке увеличивается амплитуда сосудистой реактивности к но-радреналину , опосредованная калышйэавиоимым механизмом, что может косвенно свидетельствовать о повышенной солевой "чувствительности" у данной категории больных.
Выявлены предикторы неблагоприятного течения у данной категории больных . Полученные результаты убедительно свидетельствуют о важнейшей роли почечного фактора в этом процессе, нарушении внут-рипочечной гемодинамики и снижении способности выделять избыток натрия из организма .
Впервые показано, что нарушения в системе гуморального иммунитета при ГБ неосложненного течения характеризуются гиперпродукцией иммуноглобулинов иэотипов А и Е , обладающих тропизмом к сосудистой стенке, коррелирующих с амплитудой сосудистой реактивности с корадреналину и показателями почечной гемодинамики у больных с отягощенной по АГ наследственностью и высокой скоростью НЛП в эритроцитах . Эти результаты свидетельствуют о вовлечении компо-н чтов иммунной системы в регуляцию сосудистых реакций у данной категории больных ГБ.
изучены юынико-патофизиологические характеристики больных с АГ на фоне иммунологкческн обусловленного заболевания, ревматоидного артрита, позволяющие сформулировать представление об особом субтипе зтого заболевания, протекающего с синдромом АГ, а не сочетании двух распространенных нозологических форм. Показано, что АГ іри ревматоидном артрите ассоциируется с высокой активностью основного патологического процесса. В развитии АГ у данной категории больных имеет значение высокое содержание ангиотензина-11 в плазме , а также гиперпродукци' иммуноглобулина Е.
Доказана антигияертенаивная и противовоспалительная активность каптоприда, применяемого длительно на протяжении 3-х месяцев в дозе 150 мг в сутки у тяжелого контингента больных РА , протекавшего с синдромом АГ. Ыехегдеы алтигипертензивного и противовоспалительного действия у данной категории больных тесно ассоциируется с
- у -
клиническим улучшением , уменьшением суставных л системных проявлений . а также снижением СОЭ, титров ревматоидного и антинуклеар-ного факторов и высокой концентрации ангиотєнзина-Il в плазме.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. По лученные данные важны для раннего выявления , наблюдения и лечения Сольных ГБ , имеющих риск неблагоприятного течения ГБ, стабилизации АГ , прогрессирования ангио-патии сетчатки и развития гипертрофии левого желудочка На основании совокупности факторов, отражающих наследственную предрасположенность к АГ. функциональное состояние почек, связанное с транспортом натрия и их гемодинамикой, .предложены критерии , классифицирующие больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом заболевания.
Впервые на основании данных многофакторного анализа установлено, что наиболее значимым для прогнозирования риска неблагоприятного течения заболевания у данной категории больных является поізм-вение сопротивления сосудов почек, наряду с уровнем АД, величингй экскреции натрия при солевой нагрузке и скорость» натрий-литиевого протквотранспорта з эритроцитах. Наиболее значимым из них для прогноза ЯВЛЯеТСЯ ПОВЫШеНИе СОПрОТИВЛеНКЯ СОСУДОВ ПО«'А.
Доказано положительное влияние капгоприла на функцию почек, связанную с транспортом натрия, у подавляющего большинства больных с начальной стадией ГБ, что свидетельствует о функциональном и обратимом характере нарушений и служит обоснованием для его применения у данной категории больных.
Полученные результаты о выраженном противовоспалительном и им-муномодулирующем. а также отчетливом антигипертензивном действием капгоприла у тяжелого контингента Сольных ревматоидным аргрито*! прогрессирующего течения , протекающим с синдромом АГ,' у которых не отмечается достаточней эффективности базисных препаратов или их применение ограничено, расширяет показания для его применения .
ФОРКБІ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу Института кардиологии им. А. Л. Мяскикова КНЛ РАМН-и Института ревматологии РАМН.
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 28 работ. Материалы диссертации обсуждены и доложены на : Советско-Американском симпозиуме по проблеме "Артериальная гипертония", Сочи, 1978; XVII! съезде кардиологов, Ленинград. 1981; Советско-Германском симпозиуме по артериальной гипертонии, Берлин, 1980; Симпозиуме стран-членов СЭВ по проблеме " Геиодияашческие и нейрогу-
- 8 -моральны» аспекты артериальной гипертонии" , Прага , 1982; II Всесоюзной конференции "Патофизиология почек и водно-солевого обмена"; 1983; Годичной сессии КВД РАМН по проблеме "Артериальная гипертония", Москва, 1992; XXI Международном конгрессе по внутренней медицины, Перу, 1992 .
Апробация диссертации состоялась 01/12/1992 г. на заседали Ученого совета Института кардиологии им. А. Л. Мясникова КШ РАМН Диссертация рекомендована к защите.
Объем и структура работы: диссертация состоит из введения, 5
глав , заключения , выводов и практических рекомендаций . Работа
изложена на. страницах машинописного текста, ссшерлмт. Л#.