Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .11
1.1 Анатомические и функциональные особенности гортани 11
1.2 Острый и хронический ларингит 12
1.3 Морфологические особенности грибов и патогенез грибкового воспаления 15
1.4 Диагностика грибковой инфекции 19
1.5 Эпидемиология и этиология ЛОР-микозов .20
1.6 Клинико-эпидемиологические особенности грибкового поражения гортани .22
1.7 Общие принципы лечения микозов 24
1.8 Лечение ларингомикоза 26
1.9 Фотодинамическая терапия 27
Глава 2. Характеристика больных и методов исследования 32
2.1. Характеристика обследованных больных 32
2.2. Характеристика методов исследования 34
Глава 3. Результаты собственных исследований. Характеристика грибкового ларингита 42
3.1. Результаты микологических исследований .42
3.2. Клиническая характеристика грибкового ларингита 44
3.3. Результаты бактериологических исследований 68
3.4. Гистологическое исследование .69
3.5. Резюме и обсуждение .70
Глава 4 Разработка методов лечения грибкового ларингита и их результаты 74
4.1. Общие принципы терапии .74
4.2. Антимикотическая терапия 75
4.3. Методики лечения 100 больных ларингомикозом 77
4.4. Результаты лечения пациентов в группе А 80
4.5. Результаты лечения пациентов в группе В 85
4.6. Результаты лечения пациентов в группе С 91
4.7. Сравнение результатов лечения пациентов трех групп .97
4.8. Резюме и обсуждение .101
Глава 5. Применение фотодинамической терапии в лечении кандидозного ларингита .104
Глава 6. Динамическое наблюдение и профилактика ларингомикоза .110
Заключение 112
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список литературы 124
- Морфологические особенности грибов и патогенез грибкового воспаления
- Клиническая характеристика грибкового ларингита
- Результаты лечения пациентов в группе А
- Применение фотодинамической терапии в лечении кандидозного ларингита
Морфологические особенности грибов и патогенез грибкового воспаления
Грибы относятся к эукариотам, их молекулы ДНК образуют хромосомы и заключены в ядро, отделенное от цитоплазмы ядерной мембраной. Клеточная стенка грибов тонкая, ригидная. Клетки патогенных грибов имеют различную форму и величину, от несколько микрометров (дрожжи), до десятков и сотен микрометров (мицелиальные). Помимо целлюлозы и хитина оболочка большинства патогенных грибов содержит полисахариды. Структура полисахаридов зависит не только от вида гриба, но и от условия паразитирования. Также в состав клетки гриба входит гликоген, жир, волютин, реже – пигменты и соли органических кислот. [3, 18] Строение грибов зависит от принадлежности к определенному классу. Общим для определенных видов грибов является вегетативное тело – мицелий, который состоит из ветвящихся гифов. Гифы грибов могут быть септированными (например, Аспергиллы) и несептированными (Мукоры). Дрожжеподобные грибы имеют вид округлых или овальных клеток, данный вид грибов не образует истинного мицелия. [3, 18]
Патогенные грибы образуют споры как внутри мицелия (эндоспоры), так и вне его (экзоспоры). У некоторых грибов (аспергиллы, пенициллы) эндоспоры образуются в сумках (асках) в результате полового процесса. У мукоровых – бесполым путем в спорангиях. К экзоспорам относятся конидии, образующиеся снаружи на концевых ветвях или по бокам мицелия. Для каждого вида гриба, характерно свое строение конидий. [18]
Дрожжевые грибы размножаются путем образования экзоспор, возникающих в результате почкования материнской клетки (бластоспоры). Нити образующиеся из бластоспоры путем почкования, называют псевдомицелием, в отличие от истинного мицелия. [3, 62]
Основными этапами патогенеза микоза являются: адгезия (прикрепление гриба к поверхности слизистой оболочки или коже), колонизация грибов и их инвазивный рост. Процесс адгезии реализуется при помощи гликопротеидов, представляющих собой рецепторы к соответствующим клеткам организма. Инвазия гриба в толщу эпителия происходит за счет сочетанного воздействия ферментативных и механических факторов. В первом случае происходит образование зоны лизиса в цитоплазме эпителиоцитов вокруг клеток гриба, во втором случае деформация эпителиальных клеток под действием мицелия или псевдомицелия, прорастающего по межклеточным пространствам и пенетрирующего эпителиоциты и базальную мембрану. При тяжелых формах микозов следующим этапом является генерализация процесса: проникновение гриба в кровь с диссеминацией и возникновением вторичных очагов микоза в различных органах и тканях. В особенности это касается грибов рода Aspergillus spp., факторами патогенности которых являются способность к росту при 370С, наличие ферментов (протеазы, фосфатазы), токсинов (афлатоксина, фумагиллина и пр.), выраженная ангиоинвазивность и способы уклоняться от иммунного надзора за счет продукции ингибиторов фагоцитарной функции макрофагов и нейтрофилов, например гликотоксина. [1, 15, 30]
При кандидозе различают поверхностную и глубокую формы поражения. Принципиальным патогенетическим отличием поверхностных форм кандидоза от глубоких является уровень иммунологической защиты от инфекции и, соответственно, уровень ее повреждения во время инфекции. Этот уровень обуславливается, прежде всего, локализацией возбудителя. При поверхностном кандидозе Candida spp. противостоят иммунокомпетентные клетки – стражи кожных и слизистых барьеров: макрофаги и другие представляющие антиген клетки, периферические Т-лимфоциты, а также секретируемые гуморальные факторы. При глубоком кандидозе основным звеном защиты являются нейтрофилы, отсутствующие в эпителиальной ткани, и циркулирующие антитела. Дефекты иммунитета, обусловливающие поверхностные формы кандидоза, сами по себе почти никогда не приводят к глубокому кандидозу. Крайне редко отмечается развитие глубокого кандидоза из поверхностного у больных без нейтропении. [56]
Помимо этого известно, что грибы рода Candida обладают способностью инактивировать лизоцим, лактоферрин, белки системы комплемента. Наличие факторов персистенции у грибов данного рода способствует их длительному переживанию в биотопах организма человека, возникновению и хронизации инфекционно-воспалительных процессов [3]. Исследования, проведенные в Оренбурге Капустиной О.А., Потехиной Л.П. и соавт. доказывают способность Candida albicans к формированию биопленок.
При этом наиболее высокие значения коэффициента биопленкообразования были отмечены у штаммов C. albicans, выделенных из кишечника и ротовой полости [13]. По результатам других исследований выявлено, что высокий уровень эстрогена повышает риск развития Candida-инфекции, а в эксперименте in vitro также стимулирует образование биопленок. [14, 42, 103,112]
Исследования ученых Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии показали усиление вирулентных свойств C. albicans при совместной инкубации с бактериями Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumonia, а именно – усиление адгезивной активности грибов, а так же их более активное деление. Эти данные указывают на необходимость учитывания микробных грибково-бактериальных ассоциаций при лечении мико-инфекции. [41]
Возбудители аспергиллеза распространены повсеместно, их выявляют в почве, пыли, гниющих растениях, компонентах зданий (ремонт в больнице может сопровождаться вспышками аспергиллеза), системе вентиляции и водоснабжения, пищевых продуктах (специи, кофе, чай, фрукты и пр.), на домашних растениях и цветах. Описана контаминация медицинских инструментов (ИВЛ, небулайзеры и пр.). Инфицирование обычно происходит при ингаляции конидий Aspergillus spp. с вдыхаемым воздухом, другие пути инфицирования (пищевой, травматическая имплантация возбудителя, при ожогах и пр.) имеют меньшее значение. От человека к человеку любые формы аспергиллеза не передаются. [5] Известно 17 Aspergillus spp., вызывающих заболевания у людей. Идентификация вида возбудителя аспергиллеза имеет клиническое значение в связи с их различной чувствительностью к антимикотикам. [5]
Развитию инфекционного процесса, обусловленного условно патогенным грибом, по мнению большинства авторов, обычно предшествует первичная болезнь или снижение иммунного статуса. Предрасположенность к развитию патологического процесса определяется не вирулентностью того или иного гриба-оппортуниста, а индивидуальной восприимчивостью организма человека. [16, 27, 28]
Клиническая характеристика грибкового ларингита
Среди 100 больных с установленным диагнозом ларингомикоз, было 57 женщин (57%) и 43 мужчины (43%) в возрасте от 31 до 86 лет. Средний возраст больных составил 62,24 ± 12,04 лет. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 5.
Из таблицы видно, что пик заболеваемости ларингомикозом приходится на возраст 50-69 лет, при этом, во всех возрастных группах женщины болеют несколько чаще мужчин (57% против 43%). У лиц в возрасте 30-49 лет и старше 70 лет ларингомикоз встречался почти в 3 раза реже, а в возрасте моложе 30 лет данное заболевание нами выявлено не было. Встречаемость ларингомикоза среди хронической воспалительной патологии гортани в различные годы варьировала от 19,7% до 27,0%, и в среднем составила 23,2%, что представлено на рисунке 2.
Длительность заболевания (время от начала появления жалоб до установления диагноза) ларингомикозом составила от 3-х месяцев до 5,5 лет. (рисунок 3). Анализ анамнестических данных показал, что в большинстве случаев пациенты обращались к нам на сроках заболевания от 3 до 11 месяцев (на этот период пришлось 68% обследуемых), на втором месте (по 14%) длительность заболевания от 12 до 23 месяцев и более 36 месяцев. Значительно реже обращались больные со сроками заболевания от 2 до 3-х лет (4%).
В подавляющем большинстве наблюдений (98%, n=98) больные ларингомикозом предъявляли жалобы на охриплость. Из других жалоб, наиболее часто пациентов беспокоили сухость в горле (34%, n=34), кашель (26%, n=26), першение в горле (26%, n=26), дискомфорт в горле (26%, n=26), скопление мокроты в горле (24%, n=24) и ощущение «кома» в горле (22%, n=22). Боль в горле отмечали 14% больных (n=14), а повышенную утомляемость голоса – лишь 10% (n=10). Такие жалобы, как жжение в горле и затруднение при глотании отмечали 6% (n=6) и 4% (n=4) больных соответственно. В 4% (n=4) пациентов беспокоили одышка при физической нагрузке и в 2% (n=2) редкие эпизоды удушья. (рисунок 4)
Хочется отметить, что вышеуказанные жалобы являются общими для всех больных хроническим ларингитом, и не являются характерными именно для ларингомикоза. Мы не выявили каких-либо специфических жалоб, характерных для данной патологии. Так же описанная в литературе жалоба на зуд в горле нами не была зафиксирована.
Поскольку грибы являются условно-патогенными микроорганизмами и проявляют свои патогенные свойства только при определённых условиях, мы уделяли особое внимание выяснению причин, способствующих возникновению ларингомикоза у обследованной группы больных. Для выявления факторов риска мы тщательно анализировали анамнез жизни пациента, выясняли условия труда и жизни, уточняли принимаемые лекарственные препараты и наличие сопутствующих заболеваний, вредных привычек, профессиональных вредностей и др.
Среди обследованной группы больных наиболее часто нами были выявлены следующие предрасполагающие факторы: наличие гастроэзофагеального рефлюкса – у 56% (n=56), курение – у 50 % (n=50), длительное ношение съемных зубных протезов и неправильный уход за ними – у 30% (n=30), постоянное использование ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) – у 27% (n=27). Голосовая профессия и повышенные голосовые нагрузки выявлены у 15% (n=15), предшествующее лечение антибиотиками – у 10% (n=10) и так же у 10% (n=10) – длительный прием системных глюкокортикостероидов или цитостатических препаратов.
Наличие профессиональных вредностей отмечено у 8% (n=8), к ним относились: работа в условиях повышенной температуры и влажности (2%, n=2), контакт с крупно- и мелкодисперсной пылью, со строительными материалами (4%, n=4), контакт с выхлопными газами и смесями углеводородов (2%, n=2). У 6% (n=6) больных выявлена гипергликемия вследствие сахарного диабета, и так же 6% (n=6) обследованных указывали на наличие стрессового фактора в анамнезе. Значительно реже мы выявили такие факторы, как перенесенная интубация трахеи и ИВЛ в течение 1 суток (4%, n=4), химиотерапия или лучевая терапия в анамнезе (4%, n=4), наличие декомпенсированной сердечно-сосудистой патологии и хронической сердечной недостаточности (3%, n=3), длительная работа в условиях радиационного излучения (2%, n=2), переохлаждение (1%, n=1) и химический ожог гортани (1%, n=1). (Таблица 6)
Следует отметить, что в большинстве случаев у пациентов выявлено сразу несколько предрасполагающих факторов (например, курение и наличие гастроэзофагеального рефлюкса, или постоянное использование ингаляционных ГКС и голосовая профессия). Тщательный анализ предрасполагающих факторов мы считали очень важным, поскольку коррекция или, по возможности, устранение некоторых предрасполагающих факторов может явиться важной частью комплексного подхода к лечению пациентов с ларингомикозом.
Несмотря на известный факт, что увеличению числа микозов способствует лечение антибиотиками, по результатам анализа анамнестических данных системная антибиотикотерапия нами была отмечена лишь у 10% (n=10) больных, что не позволяет нам утверждать о наличии прямой связи между частотой развития ларингомикоза и проведенной ранее антибиотикотерапией.
В таблице 7 представлены общие сопутствующие заболевания, выявленные у больных ларингомикозом, однако у некоторых пациентов имелось сразу несколько сопутствующих заболеваний. Например, помимо бронхиальной астмы, у пациента 50 лет имелись гипертоническая болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и мочекаменная болезнь.
При выявлении в анамнезе каких-либо сопутствующих заболеваний пациенты в обязательном порядке были консультированы у соответствующих специалистов для подтверждения диагноза и коррекции получаемой терапии.
Из представленных в таблице данных видно, что наиболее часто у обследованной группы больных встречалась хроническая патология желудочно-кишечного тракта (81%, n=81), при этом, ГЭРБ диагностирована у 56% (n=56) обследуемых. Половина пациентов страдали хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (51%, n=51) и примерно одна треть – хроническими заболеваниями бронхолегочной системы (36%, n=36), из которых наиболее часто встречалась бронхиальная астма (27%, n=27). Гипергликемия нами была выявлена у 6% (n=6) больных, при этом диагноз сахарный диабет установлен лишь у 3% (n=3). Не смотря на то, что нарушение углеводного обмена является известным патогенетически значимым фактором в развитии микоза, нами не было отмечено такой закономерности у больных ларингомикозом. В целом, хочется отметить, что общесоматические заболевания имелись у 96 (96%) из 100 больных. Такой большой процент сопутствующей соматической патологии, в том числе – 51% заболеваний сердечно-сосудистой системы, вероятнее всего обусловлен возрастным фактором. Большинство обследованных пациентов были в возрасте 50-69 лет, а на данный возрастной период как раз который приходится пик сердечно-сосудистых заболеваний.
При проведении общего оториноларингологического осмотра была выявлена различная сопутствующая патология лор-органов, при этом преобладала патология глотки: хронический фарингит - 34% (n=34), хронический назофарингит - 24% (n=24%), хронический тонзиллит – 24% (n=24), что представлено на рисунке 4.
Результаты лечения пациентов в группе А
В группу А вошло 32 пациента из 3 подгрупп: Ia (n=16, ГФ), IIa (n=11, КФ) и IIIa (n=5, АФ), которым провели только местное лечение по описанной ранее методике. На фоне проводимого лечения на 14 сутки субъективное улучшение своего самочувствия отметили 12 пациентов (37,5%), а на 21 сутки – 25 пациентов (78,13%), при этом у 7 оставшихся больных (21,87%) первоначальные жалобы сохранялись на прежнем уровне . К концу лечения (на 28 сутки) 7 пациентов (21,87%) отметили полное отсутствие жалоб, а 25 больных (78,13%) – значительное улучшение самочувствия (рисунок 22).
Непрямая микроларингоскопия
У большинства больных (78,12%, n=25) на 14 сутки лечения отмечено снижение выраженности гиперемии и отека слизистой оболочки гортани, а к концу лечения (28 сутки) нормализации ларингоскопической картины удалось добиться лишь у 7 пациентов (21,88%), стойкого улучшения – у 17 больных (53,12%). Средние значения к концу лечения для гиперемии и отека составили 1,06±0,72 и 0,72±0,70 баллов по ВАШ соответственно по сравнению с первоначальными 2,18±0,78 и 1,62±1,24 баллами. Также мы отметили хорошую динамику изменения выраженности сосудистого рисунка голосовых складок на фоне лечения – с 1,97±0,82 до 1,0±0,72 баллов. Количество патологического отделяемого на слизистой оболочке гортани в процессе лечения заметно уменьшилось с 2,09±0,89 до 0,97±0,64 балла по ВАШ, однако полного очищения слизистой оболочки от него к концу лечения удалось добиться только у 7 больных (21,88%). Динамику изменения показателей микроларингоскопической картины в ходе лечения наглядно можно увидеть на рисунке 23.
Эндовидеоларингостробоскопия
Динамика изменения показателей эндовидеоларингостробоскопии у пациентов данной группы (рисунок 24) была незначительной и к концу лечения средние их значения улучшились на 0,5-0,6 балла. Так, у большинства пациентов (n=25, 78,12%) амплитуда колебаний оставалась значительно сниженной с одной или двух сторон, колебания были асимметричными или нерегулярными, слизистая волна была значительно снижена.
Акустический анализ голоса
При слуховой оценке голоса пациентов данной группы к концу лечения мы отметили уменьшение степени охриплости у большинства больных. Так, как видно из рисунка 25, в начале лечения у 16 пациентов охриплость была максимальной – 4 и 5 степени, а у 21 больного – умеренной (2 и 3 степени), тогда как легкая степени охриплость (1 степени) определялась лишь у 4 пациентов, и только у 1 больного голос был чистый, без охриплости. На 14 сутки лечения у большинства больных (19 человек) сохранялась умеренно выраженная охриплость (2-3 степени), а у 5 больных – охриплость 4 и 5 степени. К концу лечения у 8 пациентов отмечен чистый и звучный голос, у 4 больных – незначительная охриплость (1 степени) и у 17 – охриплость 2 и 3 степени, выраженная охриплость (4 степени) к концу лечения сохранялась у 3 пациентов.
Микологические исследования
При оценке результатов микологических исследований в динамике мы оценивали не только отрицательные результаты повторных анализов (т.е. отсутствие роста грибов), но и так же снижение титра выделенных грибов ниже 10 4 КОЕ/мл. В ходе лечения пациентов данной группы отрицательные результаты повторных микологических исследований к концу лечения мы получили у 7 пациентов (21,88%), у 17 больных (53,12%) отмечено снижение титра выделенных грибов ниже 10 4 КОЕ/мл, у остальных 8 пациентов (25%) результаты посева не отличались от первоначальных. Графически результаты повторных посевов представлены на рисунке 27.
Эффективность лечения пациентов группы А
Оценивая все полученные результаты лечения пациентов группы А (n=32), анализируя динамику изменения клинико-функционального состояния гортани и контрольные микологические исследования мы отметили что в результате проведенной местной противогрибковой терапии в течение 28 дней, излечения грибкового ларингита удалось добиться у 21,88% пациентов (n=7), улучшение достигнуто у 53,12% (n=17) больных, а у 8 пациентов (25%) положительного эффекта от лечения не получено. Результаты лечения представлены на рисунке 28.
Применение фотодинамической терапии в лечении кандидозного ларингита
На основании проведенных нами клинических испытаний можно заключить, что терапия микозов гортани представляет известные трудности и не всегда бывает эффективной. В связи с этим нами был проведен поиск новых методов лечения грибкового ларингита, а именно – клиническое исследование по внедрению в медицинскую практику лечения ларингомикоза с использованием метода фотодинамической терапии (ФДТ). Основанием для выбора данного метода лечения явились экспериментальные и клинические исследования, проведенные в НИКИО им. Л.И.Свержевского в 2011-2013гг, доказавшие антибактериальную и противогрибковую эффективность ФДТ (см. главу 2).
Основываясь на данные предыдущих исследований, мы разработали методику проведения эндоларингеальной ФДТ при заболеваниях гортани. В качестве фотосенсибилизатора мы применяли водный раствор метиленового синего в концентрации 0,01%, который наносили на слизистую оболочку гортани посредством эндоларингеального вливания 1,5 мл раствора под контролем непрямой микроларингоскопии (рисунок 46).
Далее, после 10-минутной экспозиции препарата, проводили облучение через эндоларингеальный зонд при помощи аппарата «Креолка» световодом с рассеивающим наконечником (длина волны 648-680 нм), лазерным излучением мощностью 0,3-0,5 Вт в течение 90-120с также под контролем непрямой микроларингоскопии. При необходимости предварительно проводили аппликационную анестезию глотки раствором Лидокаина 10% (спрей).
Для оценки эффективности разработанного метода ФДТ в лечении кандидозного ларингита мы сформировали группу D из 20 пациентов, у которых возбудителями заболевания были дрожжеподобные грибы рода Candida: 11 из них – те, у кого не удалось добиться излечения в результате ранее проведенной нами комбинированной противогрибковой терапии, а 9 – пациенты с впервые выявленным ларингомикозом, которым еще не проводили лечение. В данную группу вошли пациенты со всеми тремя формами грибкового ларингита (таблица 16).
Всем 20 пациентам мы провели курс комбинированного противогрибкового лечения по описанной ранее методике в течение 21 дня, дополненного эндоларингеальной ФДТ (по 7 сеансов с интервалом в 2-3 дня).
Контрольные осмотры и микологические исследования проводили после 3, 5 и 7 сеансов ФДТ. Результаты лечения сравнивали с результатами лечения больных группы С, у которых после курса комбинированной противогрибковой терапии удалось добиться наилучших результатов (контрольная группа, n = 34).
Уже после 3 сеанса ФДТ, что соответствовало 7 суткам лечения, у всех 20 больных (100%) группы D нами отмечено снижение титра высеваемой грибковой флоры на фоне уменьшения признаков воспаления в гортани. Следует отметить, что в контрольной группе пациентов, получавших только комбинированную противогрибковую терапию, подобного улучшения удавалось добиться лишь к 14 суткам. На рисунке 47 представлена микроларингоскопическая картина до лечения после проведенных 3 сеансов ФДТ.
После 5 сеанса (что соответствовало 14-м суткам лечения) у 9 пациентов (45%) из 20 отмечена эрадикация грибковой флоры, тогда как у остальных 11 (55%) – уменьшение титра микобиоты. При этом у всех пациентов мы отмечали значительное стихание воспалительных явлений и очищение слизистой оболочки гортани от патологического отделяемого, в то время как в контрольной группе эрадикация грибковой флоры и уменьшение признаков воспаления в гортани на 14 сутки были выявлены лишь у 9 больных (26,47%).
Динамика выраженности показателей микроларингоскопической картины в баллах по ВАШ у пациентов группы D была лучше по всем регистрируемым показателям как на 14, так и на 21 сутки лечения и представлена на рисунке 48.
При эндовидеоларингостробоскопии мы отмечали значительное улучшение показателей вибраторного цикла уже после 3-х сеансов (на 7 сутки лечения) у всех 20 пациентов (100%) группы D. На 14 и 21 сутки в группе D выраженность показателей нарушения вибраторного цикла по ВАШ так же была ниже, чем в контрольной группе С. К 21 суткам нами отмечено значительное улучшение амплитуды и симметричности колебаний у всех 20 пациентов группы D (100%) в среднем на 1,2 балла по ВАШ, по сравнению с исходными. Наглядно сравнение динамики средних значений показателей эндовидеоларингостробоскопии у пациентов групп D и С на разных сроках лечения представлен на рисунке 49.
После 7 сеанса ФДТ (к 21-м суткам лечения) отрицательных результатов посева и нормализации ларингоскопической и ларингостробоскопической картины удалось достичь у всех 20 пациентов (100%) в группе D, против 27 пациентов группы С (79,41%). Результаты микологических исследований в сравниваемых группах представлены на рисунке 50.
Следует отметить, что все пациенты группы D хорошо переносили метод эндоларингеальной ФДТ, а применяемый нами фотосенсибилизатор не вызывал местных раздражающих реакций, как во время процедуры, так и после нее. Также мы не выявили аллергических или других нежелательных реакций от проводимого нами метода лечения в исследуемой группе
Таким образом, в результате лечения пациентов с кандидозным ларингитом комбинированной противогрибковой терапией в сочетании с эндоларингеальной ФДТ были получены наилучшие результаты. Сроки лечения составили 3 недели, при этом, в отличие от контрольной группы, улучшение клинической картины мы отмечали в среднем, на 3-5 дней раньше, а к концу лечения удалось добиться излечения грибкового ларингита и эрадикации микобиоты в 100% случаев. Также мы отметили, что такая комбинация фармакологических и физических методов лечения позволила добиться хорошего эффекта даже у тех пациентов, у которых не удалось добиться результата после проведенных ранее курсов противогрибковой терапии.