Введение к работе
Актуальность проблемы. Лечение антиангинальными препаратами (ААП) является важнейшей часть» терапии больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Как показали недавние исследования, оно способно не только улучшить их состояние, но и благоприятно повлиять на прогноз жизни (W. Bussman, 1983. Е.Rapaport, 1985). Достижения фармакологии последнего времени значительно расширили возможности лекарственной терапии, предоставив практическим врачам множество новых ААП и лекарственных форм (ЛФ).
Однако на практике терапия ААП зачастую не приносит желаемого результата. Это является следствием ряда причин. Во-первых, часть препаратов, в том числе новых, оказались далеко не столь эффективными, как считалось первоначально. Однако отсутствие у врачей объективной информации об этих препаратах приводит к тому, что они продолжают назначаться в клинической практике.
Во-вторых, как оказалось, ряд больных изначально не реагируют на прием обычных доз даже самых эффективных ААП. иными словами, рефрактерны к ним.
В-третьих, при применении ряда препаратов их первоначальный эффект постепенно ослабевает вследствие развития привыкания, или толерантности к ним.
Реальным проявлением названных выше проблем является то. что многие больные, формально получая лекарственную терапию, на деле остаются незащищенными перед болезнь». Следует подчеркнуть, что неэффективность терапии ААП как целостная проблема изучена очень слабо. Достаточно заметить, что ни в одном из доступных нам руководств по фармакологии или клинической фармакологии, как отечественных, так и зарубежных, мы не встретили даже определения такого понятия как рефрактерность (резистентность) к ААП. Отсутствует его классификация, не ясны пути преодоления.
Явление толерантности к ААП изучено значительно лучше. Уже более 100 лет известно, что при регулярном применении нитратов их эффект может постепенно ослабевать. Однако до сих пор окончательно не ясно, как часто возникает это явление, какова его клиническая значимость, как влияют индивидуальные особенности больного на развитие
- 2 -толерантности. Совсем не изучен вопрос о возможности развития толерантности к ААП других групп, в частности к антагонистам кальция.
Основной целью настоящей работы явилось изучение круга проблем, связанных с ьеэффектеностыо терапии аташнгшшльншш препаратами, в первую очередь таких явлений как ре#ршояерность к ААП и развитие толерантности, к ним у больных ИБС.
Задачи исследования были следующими:
-
Уточнить понятие рефрактерности к ААП , разработать методические подхода к выявлению рефрактерности и толерантности к ААП у больных стабильной стенокардией напряжения.
-
Изучить частоту рефрактерности к нитратам и антагонистам кальция, изучить зависимость этого явления от дозы препарата, ЛФ, особенностей клинического течения болезни.
-
Оценить возможность развития толерантности к нитратам и антагонистам кальция при их регулярном назначении, выявить частоту этого явления, зависимость от способа назначения, ЛФ, уточнить его клиническую значимость.
-
Изучить возможность развития перекрестной толерантности к нитроглицерину, принимаемому под язык, при применении нитратов пролонгированного действия.
-
Оценить эффективность и безопасность существующих методов предупреждения развития толерантности к нитратам, попытаться разработать новые метода предупреждения толерантности.
-
На основании полученных данных попытаться разработать общие подходы к назначению нитратов и антагонистов кальция больным стабильной стенокардией напряжения, позволяющие в максимальной степени использовать антиангинальные свойства этих препаратов у конкретного больного и избежать нежелательных действий.
Научная новизна работы.
-
Разработаны методические подходы к выявлению рефрактерности к ААП.
-
Впервые рассмотрена проблема неэффективности ААП в целом. Показана неоднородность этого явления, выявлены различные ее виды.
-
Проанализирована связь рефрактерности к нитратам и антагонистам кальция с особенностями течения ИБС.
-
Выделена подгруппа больных со сниженной чувствительностью к нитратам, которая может быть устранена с помощью назначения препаратов-корректоров - доноров SH-групп и ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин (ИФПА).
-
Впервые показана способность метионина и ИФПА устранять реф-рактерность к нифедипину.
-
Показана значительная индивидуальная вариабельность в степени развития толерантности к нитратам, проанализирована связь развития толерантности с дозой, ЛФ, сроками лечения.
-
Впервые показана возможность развития толерантности к нифедипину. (НФ). Проанализирована связь между развитием толерантности к НФ и концентравдей НФ и его метаболита в крови, а также со степенью связывания с белками плазмы.
-
Впервые проанализирована связь между развитием толерантности к нитратам и к НФ.
-
Продемонстрирована возможность развития быстрой толерантности (тахифилаксии) к нитратам.
-
Изучена возможность появления синдрома "рикошета" на фоне прерывистого приема нитратов, показано, что проявлением этого синдрома может быть возникновение бессимптомной ишемии миокарда.
-
Доказана возможность развитя перекрестной толерантности к сублингвальному нитроглицерину на фоне однократного применения трансдермального нитроглицерина.
Практическая значимость.
-
Отработан метод фармакодинамических исследований (ФДИ), позволяющий в относительно короткие сроки, на небольшом количестве' больных оценивать эффективность ААП, давать сравнительную оценку новых препаратов и уже существующих, выявлять наличие рефрактернос-ти к ААП у конкретных больных и оценивать развитие толерантности к ААП при их регулярном применении.
-
Даны фармакодинамические характеристики ряда новых ААП из группы нитратов в сравнении-с известными препаратами. Показана неэффективность некоторых использующихся в настоящее время ААП.
-
Показана частота рефрактерности к нитратам и антагонистам кальция, назначаемым как в обычных, так и в максимально переносимых дозах.
-
Продемонстрирована способность метионина и ряда ИФПА устранять рефрактерность к нитратам, а также к НФ.
-
Выявлена значительная индивидуальная вариабельность выраженности толерантности к нитратам: от полной потери эффекта этих препаратов при регулярном приеме до отсутствия признаков ухудшения эффекта даже при длительном назначении.
-
Показана возможность, развития толерантности к НФ.
-
Выявлена связь в развитии толерантности к нитратам и НФ, что позволяет предсказывать возможность развития толерантности к одному из препаратов, имея данные о развитии толерантности к другому.
-
Выявлена возможность появления синдрома "рикошета" на фоне прерывистого назначения нитратов.
-
Разработаны рекомендации по дифференцированной терапии нитратами больных стабильной стенокардией напряжения с учетом тяжести заболевания, особенностей его течения, образа жизни больного, позволяющие в максимальной степени использовать ант'иангинальное действие этих препаратов и одновременно снизить риск развития толерантности и появления других нежелательных эффектов при их назначении.
Внедрение.
Материалы работы использованы при подготовке отчетов в Фармкоми-, тет МЗ СССР и РФ о клинических испытаниях 27 новых ААП.
Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ГНИЦТШ 22 декабря 1993 г. Диссертация рекомендована к защите.
Материалы работы представлялись автором на заседании Чешского кардиологического общества (Прага, 1984), на совещании по методическим подходам к проведению клинико-фармакологических исследований сердечно-сосудистых препаратов (Париж, 1990), на 2-м Международном симпозиуме по препаратам - ингибиторам фермента, превращающего ан-гиотензин (Лондон, 1991), на Европейском конгрессе кардиологов (Амстердам, 1991). на Азиатско-Тихоокеанском симпозиуме по препаратам - ингибиторам фермента, - превращающего ангиотензин (Гонконг, 1993).
Публикации. По теме диссертации опубликовано более 100 работ.
Структура и объем работы: диссертация изложена на страницах машинописи, иллюстрирована 37 таблицами, 43 рисунками, 1 схемой. Состоит из введения, 4 глав. 16 выводов, библиографического указателя, включающего 279 источников (46 отечественных и 233 иностранных).