Разработка эффективной и безопасной стратегии вторичной профилактики ИБС у больных, перенесших Q-образующий инфаркт миокарда, при длинельном наблюдении Бичан, Николай Андреевич

Введение к работе

Актуальность проблемы. Эпидемиологические данные в настоящее время свидетельствуют о том, что в большинстве экономически развитых стран и в России сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смертности населения, составляя около 55% от общей смертности (Д.М. Аронов, Р.Г. Оганов, 2001; Р.Г. Оганов, Т.Я. Масленникова, 2000; А.Л. Сыркин, 1998; Е.И. Чазов, 1986). Среди причин смерти от болезней системы кровообращения главенствующее место занимает ИБС (46,8%). При этом инфаркт миокарда (ИМ) является самым грозным и тяжелым проявлением ИБС, имеющим не только высокую смертность, но и приводящим к большой инвалидизации населения. В то же время пациенты, перенесшие ИМ, подвержены высокому риску смерти (включая внезап-ігую), развитию повторного инфаркта и сердечной недостаточности (СН). Особенно высок риск неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших Q-образующий ИМ, с дисфункцией ЛЖ (ФВ<45%), с резидуальной ишемией миокарда и желудочковыми нарушениями ритма сердца. Поэтому восстановительное лечение больных, перенесших Q-образующий ИМ и выписанных из стационара, имеет не только большое медицинское, но и социальное значение. Между тем, при проведении вторичной профилактики ИБС у больных, перенесших крупноочаговый ИМ, имеется много нерешенных вопросов.

В клинической практике БАБ, несмотря на доказанную высокую эффективность, применяются недостаточно. По данным D. McCormick и соавт. (2000) у больных ИМ назначение их не превышает 44,4%. При этом мало изученным остается вопрос об эффективности и безопасности современных кардиоселсктивных БАБ (атенололола, небиволола, карведилола) при вторичной профилактике ИБС у больных, перенесших ИМ, особенно при длительном профилактическом их назначении. Эффективность и безопасность использования суперселективного р-адреноблокатора небиволола у больных ИБС находится только в стадии изучения. По-прежнему нерешеп вопрос об эффективности и безопасности комбинированной терапии БАБ с ИАПФ. Помимо широкого круга противопоказаний БАБ вызывают большое число серьезных осложнений, что значительно ограничивает возможность их применения и снижает приверженность больных к лечению. Это обуславливает необходимость поиска других эффективных и безопасных методов вторичной профилактики ИБС. Наиболее важное значение в данной проблеме принадлежит, несомненно, АК нового поколения. Однако исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности АК 2 и 3 поколения у больных ИМ, особенно в условиях длительного проспективного наблюдения, фактически отсутствуют. Неизученным остается вопрос, какой же из предлагаемых современных АК разных классов является наиболее эффективным? Требует изучения влияние современных АК на ремо-

делирование ЛЖ и развитие СН при длительном (многолетнем) их применении.

У больных, перенесших ИМ с патологическим зубцом Q, особенно при передней его локализации, риск развития СН наиболее высокий (W.B.Kannel, 1979, P. Sogaard и соавт., 1994). Поэтому профилактика СН у данных пациентов с высоким риском ее развития является важнейшей медицинской проблемой. Вместе с тем, остается открытым вопрос о необходимости лечения ингибиторами АПФ бессимптомной и малосимптомной дисфункции ЛЖ, когда ФВ выше 40%, а такие больные как минимум в 5 раз превышают число зарегистрированных случаев СН (J.G.F.Cleland, 1999). Последнее предположение особенно привлекательно, так как, возможно, позволит предотвратить развитие СН у этой большой группы пациентов с высоким риском ее развития.

Требует изучения возможность и безопасность применения нового класса антигипертензивных препаратов - блокаторов АТ,-рецепторов А-П у больных ИМ, ассоциированным с ГБ. Остаются не изученными антианги-нальные и антиишемические свойства препаратов данной группы.

Несмотря на то, что в ряде крупных рандомизированных исследований (4S, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCaps) доказано, что терапия статинами не только достоверно снижает содержание общего ХС и ТГ, но и эффективна как при вторичной, так и при первичной профилактике ИБС, изучение различных гиполииидемических препаратов и их влияние на клинический прогноз у разных групп пациентов продолжается. Несомненный практический интерес представляет оценка эффективности пшолипидемиеческих препаратов в условиях крупного промышленного центра Западной Сибири, отличающегося от ранее проведенных исследований особенностями питания, климатогеографическими, производственными и экологическими воздействиями.

Несмотря на успехи медикаментозной терапии у целого ряда пациентов с ИБС консервативная терапия оказывается неэффективной, и только хирургическое вмешательство может спасти больного и верігуть ему трудоспособность. Неоднозначность результатов полученных разными авторами, сравнивающими результаты оперативного и медикаментозного лечения, побудили нас провести исследование по изучению эффективности этих двух методов лечения для разработки показаний и сроков к хирургическому лечению. Кроме того, в литературных источниках отсутствует четкое определение категории пациентов с Q-образующим ИМ, которым показано хирургическое вмешательство.

Таким образом, вторичная профилактика больных, перенесших Q-обра-зующий ИМ, имеет много нерешенных вопросов. Опыт крупных рандомизированных зарубежных исследований по вторичной профилактике ИБС нельзя механически переносить на Россию, так как она имеет много особенностей отличающих ее от стран Западной Европы и Северной Америки

В.В. Константинов и соавт., 1998; Р.Г. Оганов и соавт., 1998, 2001). С уче-ом всего вышеизложенного, было запланировано наше исследование.

Цель исследования. Разработать и внедрить в клиническую практику гаучно обоснованную стратегшо эффективной и безопасной вторичной ірофилактики ИБС (и в частности, способов предотвращения прогрессиро-ания постинфарктной дисфункции и левожелудочковой сердечной недос-аточности) у больных, перенесших Q-образующий инфаркт миокарда, с ;спользованием различных методов длительной (2-3-годичной) медикамен-озной терапии и операции коронарного шунтирования.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения коронарной недостаточ-ости, постинфарктной дисфункции и левожелудочковой СН у больных, еренесших Q-образуюший инфаркт миокарда, в условиях региона Кузбас-а.

2. Оценить антиишемическуго эффективность и влияние на постинфарк-ное ремоделирование ЛЖ двухгодичной монотерапии кардиоселективным -адреиоблокатором атенололом в сравнении с пропранололом у болыплх, еренесших Q-образуюший ИМ.

3. Изучить эффективность и безопасность 2-годичной комбинированной ерапии рі-адреноблокатором атенололом с ингибитором АПФ эналапри-ом в предотвращении прогрессирования ИБС, постинфарктного ремоде-ирования ЛЖ и левожелудочковой СН в сравнении с монотерапией атено-олом.

4. Оценить антиишемическую и гемодинамическую эффективность, езопасность и влияние на качество жизни суперселективного р-адренобло-атора третьего поколения небиволола у больных стабильной стенокардией осле перенесенного крупноочагового ИМ.

5. Исследовать влияние длительной (в течение 2-х лет) непрерывной рофилактической терапии АК нового поколения (кордипин-ретардом, ре-ардированным дилтиаземом - дильреном, амлодипипом) и верапамилом на волюцию коронарной и миокардиальной недостаточности, постинфаркт-ое ремоделирование ЛЖ у больных, перенесших Q-образующий ИМ.

6. Изучить возможности антиишемического использования нового клас-а фармакологических средств - блокзторов рецепторов анпютензииа II альсартана и ирбесартана у больных с Q-образующим ИМ, ассоциирован-ым с артериальной гипертонией.

7. Изучить влияние 3-годичной профилактической терапии ингибито-ом АПФ эналаприлом на пост инфарктное ремоделирование ЛЖ и возмож-ости профилактики СН у больных, перенесших передний Q-образующий [М, с сохраненной сократительной способностью миокарда.

8. Оценить степень воздействия на липидный обмен терапии БАБ, АК ового поколения, ингибитором АПФ эналаприлом и определить влияние

на атерогенную дислипидемшо, клиническое течение ИБС и прогноз современной холестеринснижающей терапии статинами и ципрофибратом.

9. В процессе 2-летнего проспективного контролируемого клинического
наблюдения провести сравнительный анализ влияния на качество жизни,
развитие СН операции прямой реваскуляризации миокарда в сравнении с
адекватной медикаментозной терапией у больных после перенесенного Со
образующего ИМ.

10. Разработать и внедрить в клиническую практику научно обоснован
ные методы рациональной вторичной профилактики ИБС и левожелудоч-
ковой СН с использованием длительной терапии кардиоселективными р~
адрсноблокаторами (атенололом, небивололом), АК нового поколения, ин
гибитором АПФ эналаприлом и его комбинации с атенололом, липидкорре-
гирующей терапии (флувастатином, ловастатином, правастатином и ци
профибратом), а также операции коронарного шунтирования у больных с
Q-образующим ИМ.

Научная новизна. Впервые при 3-летнем проспективном наблюдении в условиях крупного промышленного региона Западной Сибири (Кузбасса) дана комплексная клинико-патогенетическая характеристика эволюции коронарной и миокардиальной недостаточности, ремоделирования ЛЖ у больных, перенесших Q-образующий ИМ. Продемонстрировано, что про-грессирование постинфарктной дисфункции ЛЖ после Q-образующего ИМ ассоциировалось с высокой частотой гиперхолестеринемии (>6 ммоль/л) у 85,5% больных, сопутствующей АГ у 54,4%, курения у 76,5%, ИМТ у 39,4% и тяжелым стенозирующим многососудистым атеросклерозом по данным коронарографии.

Впервые изучена эффективность, безопасность и влияние на ремодели-рование ЛЖ длительной (2-годичной) комбинированной терапии р_гадре-ноблокатором атенололом с ингибитором АПФ эналаприлом у больных, перенесших Q-образующий ИМ. Установлено, что комбинированная терапия атенололом и эналаприлом не только безопасна, но и почти в 2 раза более эффективна, чем монотерапия атенололом, уменьшает патологическое ремоделирование ЛЖ, предотвращает развитие повторных ИМ и СН. Такая комбинированная терапия может с успехом использоваться и-в лечении больных без сопутствующей АГ при условии медленного титрования доз препаратов.

Впервые проведено изучение эффективности и безопасности АК нового поколения (кордипин-рстарда, ретардированной формы дилтиазема - диль-рена, амлодипина) и верапамила при вторичной профилактике у больных, перенесших первичный Q-образующий ИМ с умеренно сниженной насосной функцией ЛЖ (ФВ>45%), по данным 2-летнего проспективного наблюдения. Установлено, что назначение указашгых АК больным с Q-образующий ИМ улучшает клиническое состояние и качество жизни в 57,1% случаев, уменьшает частоту смертельных исходов и повторных ИМ, суммиро-

ванных кардиоваскулярных осложнений. Доказано, что ретардированные АК нового поколения по своей эффективности не уступают БАБ при вторичной профилактике ИБС, но имеют меньше побочных эффектов, оказывают положительной действие на липидный спектр сыворотки крови, это позволяет рекомендовать их в качестве препаратов выбора для длительной вторичной профилактики у больных, перенесших Q-образуіощий ИМ, особенно при наличии противопоказаний к назначению БАБ.

Новым при вторичной профилактике ИБС у больных, перенесших Q-об-разующий ИМ, является сравнительное изучение антиишемических и гемо-динамических влияний, а также воздействие на качество жизни и выживаемость АК нового поколения. Установлено, что при 2-годичной терапии у больных с Q-образутощим ИМ наиболее эффективными являются амлоди-пин (норваск), ретардированная форма дилтиазема (дильрен) и верапамил, которые улучшают клиническое состояние у 66,6%, 60,0% и 55,6% пациентов. Ретардированная форма нифедипина (кордипин-ретард), несмотря на выражешгую антиангинальную и антиишемическую активность, не улучшает выживаемость пациентов, обладает проаритмическим эффектом, поэтому не может быть рекомендована для длительной вторичной профилактики у больных, перенесших Q-образуіощий ИМ.

Впервые изучено влияние АК нового поколения и верапамила на позднее постинфарктное ремоделирование ЛЖ. Обнаружено, что верапамил и дильрен увеличивают патологическое ремоделирование ЛЖ. Наиболее выражено кардиодепрессивное действие у верапамила, 2-годичная терапия которым приводила к развитию СИ у 11,1% больных. В то же время, АК ди-гидропиридшгового ряда (кордипин-ретард и амлодипин) улучшают постинфарктное ремоделирование ЛЖ, повышают его сократительную способность.

Впервые изучена возможность применения блокаторов рецепторов ан-гиогензина II (вальсартана и ирбесартана) для лечения АГ 2-3 ст. по ВОЗ/МОАГ у больных с крупноочаговым ИМ. Установлено, что лечение блокаторами ангиотензина II безопасно и позволяет добиться снижения АД до оптимального уровня у 73,3%, леченных вальсартаном, и у 72,2% - ирбе-сартаном. Оба препарата обладают умеренным антиангинальным эффектом.

Впервые изучена возможность профилактики СН с помощью ингибитора АПФ эналаприла у больных, перенесших передний Q-образующий ИМ с сохраненной сократительной способностью миокарда (средней ФВ=51,8%). Установлено, что непрерывная терапия эналаприлом в течение 3-х лет позволяет существенно уменьшить частоту смертельных исходов (на 7,7%) и развитие СН (на 10,2%), предотвращает патологическое ремоделирование ЛЖ.

Практическая значимость. Разработана и предложена для клинической практики научно обоснованная стратегия реабилитации больных с Q-

образующим ИМ с использованием различных методов длительной медикаментозной терапии и операции коронарного шунтирования с целью предупреждения коронарной и миокардиальной недостаточности, прогресси-рования ремоделирования ЛЖ, улучшения качества жизни. Показана возможность использования для длительной вторичной профилактики ИБС кардиоселективных БАБ атенолола и небиволола. Учитывая, что 2-годич-ная комбинированная терапия атенололом и эналаприлом более эффективна в сравнении с монотерапией атенололом, способствует уменьшению постинфарктного ремоделирования ЛЖ, предотвращает развитие СН она рекомендована для длительной вторичной профилактики у больных, перенесших Q-образующий ИМ с умеренно сниженной сократительной способностью миокарда.

Доказано, что АК нового поколения (амлодипин, дильрен) и верапамил при 2-годичной терапии у больных с Q-образующим ИМ по своей эффективности не уступают БАБ, не оказывают отрицательного влияния на ли-пидный спектр крови и половую функцию у мужчин. Данные препараты рекомендованы для длительной вторичной профилактики у больных, перенесших Q-образующий ИМ с умеренно сниженной насосной функцией сердца (ФВ>45%). Наиболее эффективным из АК является амлодипин, который при 2-годичной терапии улучшает клиническое состояние у 66,6% пациентов, оказывает положительное влияние на постинфарктное ремоде-лирование ЛЖ, предупреждает развитие СН.

Продемонстрирована способность эналаприла уменьшать патологическое ремоделирование ЛЖ, летальность и развитие СН при длительном (3-летнем) профилактическом применении у больных с передним Q-образующий ИМ и сохраненной сократительной способностью миокарда (ФВ=51,8%). Это позволяет рекомендовать эналаприл для длительной вторичной профилактики у больных с передним Q-образующим ИМ и мало-симптомной дисфункцией ЛЖ с целью предупреждения развития СН.

Патогенетически обоснованное применение липидкоррегирующей терапии на этапах восстановительного лечения позволяет добиться нормализации липидного спектра крови и способствует уменьшению повторных ИМ.

У больных, перенесших Q-образующий ИМ, ассоциированный с тяжелой АГ 2-3 ст., блокаторы рецепторов А II позволяют добиться нормализации АД у 72% пациентов.

На основе показателей селективной коронарографии установлено, что развигие стенокардии 3-4 ФК после Q-образующего ИМ ассоциируется с многососудистым стенозирующим поражением коронарных артерий. Проведение операции прямой реваскуляризации миокарда у данной категории больных улучшает клиническое состояние и качество жизни, уменьшает риск развития повторного ИМ.

Основные положения, выносимые на защиту:

9. В условиях крупного промышленного центра Сибири (г. Новокузнец-:а) развитие Q-образующего ИМ ассоциировано с ГБ у 54,6% человек, ги-[ерхолестеринемией - у 85,5%о, ИМТ - у 39,4%, курением - у 76,5%, упот-іеблением алкоголя - у 25,2%. Ишемическая дисфункция сердца при 2-го-іичном проспективном наблюдении приводила к прогрессированшо пост-гнфарктного ремоделировапия ЛЖ (в частности, достоверному увеличению ССО на 36,7%), КДО - на 27,9%) и смертельным исходам у 10,3% больных, ювторным ИМ у 20,5%о, суммированным кардиоваскулярным исходам у 3,3% и развитию застойной СН у 12,8%. К концу 2 года улучшение и ста-іильное клиническое состояние наблюдалось только у 43,6%) больных.

10. Двухгодичная профилактическая терапия БАБ 128 больных (66 из них [ринимали пропранолол в дозе 138,4 мг/сут и 62 - атенолол в дозе 66,9 іг/сут) приводила к снижению летальности на 7,2% (в том числе внезапной мерти на 25%), СН на 8,1%), достоверному уменьшению суммированных ардиоваскулярных исходов на 14,5% и обострений ИНС (13,9% против 1%) в сравнении с контрольной группой. Улучшение течения коронарной гедостаточности н качества жизни отмечено у 52,3% больных. Вместе с ем, длительная терапия БАБ вызывала развитие осложнений у 21,2% боль-ых, оказывала неблагоприятное влияние на липидный спектр крови. В реднетерапевтических дозах оба препарата достоверно уменьшали гипер-рофию ЛЖ, но не способны были предотвратить прогрессирование ремоделировапия ЛЖ с увеличением КСО на 26,4%о и 18,3% соответственно и іазвитие СН в 4,7% случаев. Это требует поиска других методов адекват-гой профилактики и, в частности, комбинированной терапии БАБ с инги-іиторами АПФ или использования АК нового поколения.

11. Двухгодичная комбинированная терапия атенололом и эналаприлом 8 больных с Q-образующим инфарктом миокарда оказалась почти в 2 раза іолее эффективной по сравнению с монотерапией атенололом. Данная дли-ельиая комбинированная терапия способствовала уменьшению постин-эарктного ремоделировапия ЛЖ и предотвращала развитие СН, хорошо пе-іеносилась больными.

12. Установлена эффективность АК нового поколения (в частности, кор-;ипин-ретарда, дильрена, амлодипина) и верапамила при вторичной профи-актике ИБС у 119 больных с Q-образугощим ИМ и умеренно сниженной ократителыюй способностью ЛЖ (ФВ>45%). Непрерывная двухгодичная ерапия АК клинически значимо уменьшает смертность (на 6,1%), включая незашгуго на 30%), повторные ИМ (на 7,5%), достоверно снижает суммиро-анные кардиоваскулярные исходы (на 16,5%)) в сравнении с контрольной руппой. При 2-годичной терапии они достоверно улучшают клиническое остояние и качество жизни у 57,1% пациентов. Антагонисты кальция но-ого поколения по своей эффективности не уступают БАБ при вторичной ірофилактике ИБС у больных с Q-образующим ИМ. Вместе с тем, мень-

шее, чем у БАБ число побочных эффектов, отсутствие неблагоприятногс влияния на половую функцию у мужчин и липидный спектр крови делает АК препаратами выбора для вторичной профилактики у больных с Сообразующий ИМ, особенно при наличии противопоказаний к назначеник БАБ.

5. Наиболее эффективными при вторичной профилактике оказались ам-лодипин (норваск), ретардированная форма дилтиазема (дильрен) и верапа-мил, которые улучшают клиническое состояние и качество жизни у 66,6% 60,0% и 55,6% пациентов. Однако, длительная терапия верапамилом способствует дезадаитивному ремоделированию ЛЖ и приводит к развитии: СНу 11,1% больших.

6. Антагонисты кальция по разному влияют на позднее ремоделирова-ние ЛЖ. Верапамил и дильрен способствуют прогрессированию ремодели-рования ЛЖ, тогда как, амлодипин и кордигшн-ретард вызывают достоверное уменьшение КСО, КДО и увеличение ФВ. Кодишш-рстард, несмотря нг выраженные антиангинальиые и антиишемические свойства, не оказывает влияния на прогноз у больных, перенесших Q-образующий ИМ.

7. Непрерывная 3-годичная профилактическая терапия эналаприлом 3^ больных, перенесших передний Q-образующий ИМ с сохраненной сократительной способностью миокарда (средней ФВ=51,8%), способствует уменьшению смертности и предотвращению развития застойной СН, положительно влияет на позднее ремоделирование ЛЖ.

Практическое внедрение полученных результатов. Результаты исследования внедрены в работу кардиологической службы городов Новокузнецка и Междуреченска Кемеровской области, а также используются в педагогической работе кафедр терапии и кардиологии Новокузнецкого ГИ-ДУВа. Получены авторское свидетельство на изобретение №1804847 «Способ профилактики повторного инфаркта миокарда» от 09.10.92г. и положительное решение о выдаче патента по заявке №2001104712/14 (00472J «Способ профилактики повторного инфаркта миокарда» от 24.10.01г.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложень на: Втором Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Санкт-Петербург, 1993); Сибирской кардиологической конференции «Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний» (Новосибирск, 1996); Сибирском симпозиуме по электростимуляции и хирургическому лечению аритмий и сердечной недостаточности (Томск, 1996); Международном симпозиуме «Медленные колебательные процессы в организма человека: теория, практическое применение в клинической практике и профилактике» (Новокузнецк, 1997); Всероссийской научно-практическоі конференции «Актуальные вопросы профилактики, диагностики, клиники і лечения ишемической болезни сердца» (Кемерово, 1998); IV Сибирское конференции кардиологов «Сибирская кардиология» (Красноярск, 1999) Всероссийской конференции «Новые направления в клинической медици-

не» (Ленинск-Кузнецкий, 2000); Научно-практической конференции «Кардиология. Современный этап» (Кемерово, 2000); III Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» (Кемерово, 2000); Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2000); Региональной юбилейной конференции посвященной 20-летию НИИ кардиологии (Томск, 2000); Русско-японском международном медицинском симпозиуме (Благовещенск, 2000); Научно-практической региональной конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии» (Томск, 2001); Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Новокузнецк, 2001); IV Всероссийской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (Москва, 2001); II Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2001).

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.036.01 НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (протокол №165 от 10 января 2002г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 44 печатных работы, из них 13 статей, сделано 31 сообщение и докладов па Российских форумах, 4 сообщения на международных симпозиумах и конференциях. Получены авторское свидетельство на изобретение №1804847 «Способ профилактики повторного инфаркта миокарда» и получено положительное решение о выдаче патента по заявке №2001104712/14 (004722) «Способ профилактики повторного инфаркта миокарда» от 24.10.01 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 347 страницах машинописного текста, состоит из введения, 9 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указа-геля литературы. Работа иллюстрирована 32 рисунками, содержит 48 таблиц. Указатель литературы включает 454 источника, из них 219 отечественных и 235 иностранных авторов.