Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Диагностика и классификация ТЭЛА 13
1.1.1. Факторы риска ТЭЛА 13
1.1.2. Классификация ТЭЛА 14
1.1.3. Диагностика ТЭЛА 15
1.1.4. Оценка клинической вероятности ТЭЛА 16
1.2. ЭКГ-признаки ТЭЛА 17
1.3. Визуализирующие и лабораторные методы диагностики 22
1.4. Стратификация риска ТЭЛА 24
1.4.1. Шкалы оценки риска ранней смерти, связанной с ТЭЛА 24
1.4.2. Госпитальная стратификация риска и ее влияние на дальнейшую тактику ведения 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Дизайн исследования 36
2.2. Клиническая характеристика пациентов 38
2.2.1. Клиническая характеристика всех пациентов, включенных в исследование 38
2.2.2. Клиническая характеристика пациентов с ТЭЛА невысокого риска 40
2.3. Методы исследования 42
2.4. Методы статистической обработки полученных результатов 45
Глава 3. Результаты собственных исследований 47
3.1. Различия в клинической картине и ведении пациентов с подтвержденной и неподтвержденной ТЭЛА 47
3.2. Сравнение шкал GRACE и PESI в оценке риска госпитальных исходов 52
3.2.1. Индекс PESI в оценке риска госпитальных исходов 52
3.2.2. Шкала GRACE в оценке риска госпитальных исходов 55
3.2.3. Сравнение индекса PESI и шкалы GRACE в оценке риска госпитальных исходов 58
3.3. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с ТЭЛА 63
3.3.1. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с подтвержденной ТЭЛА 63
3.3.2. Прогностическое значение ЭКГ-изменений у пациентов с ТЭЛА невысокого риска 66
3.4. Предикторы неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого риска 68
3.5. Разработка логистической регрессионной модели оценки риска неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА невысокого риска 71
3.6. Клинические примеры 76
3.7. Апробация прогностической модели в группе пациентов с ТЭЛА невысокого риска 79
Глава 4. Обсуждение результатов 81
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Перспективы дальнейшей разработки темы 91
Список сокращений и условных обозначений 92
Список литературы 94
Приложение 110
- ЭКГ-признаки ТЭЛА
- Госпитальная стратификация риска и ее влияние на дальнейшую тактику ведения
- Сравнение индекса PESI и шкалы GRACE в оценке риска госпитальных исходов
- Апробация прогностической модели в группе пациентов с ТЭЛА невысокого риска
ЭКГ-признаки ТЭЛА
ЭКГ - метод исследования, выполняемый при первом контакте с пациентом [4, 8, 139]. Он позволяет получать быстро интерпретируемые результаты, является неинвазивным, имеет минимальную стоимость и максимальную доступность. Известно, что отдельно взятые изменения на ЭКГ обладают низкой специфичностью в отношении ТЭЛА. Однако комбинация нескольких ЭКГ изменений может иметь прогностическую ценность в отношении внутрибольничных осложнений и смертности [40, 57, 66, 71-73, 86, 97, 106, 109, 115, 118, 123, 127, 128, 134]. Tayama E и соавт. сообщают, что у 71,4% пациентов с острой массивной и субмассивной ТЭЛА было выявлено более двух отклонений на ЭКГ, а наличие как минимум одного ЭКГ-признака, связанного с ТЭЛА, в 2,56 раз было ассоциировано с риском 30-дневной смертности [128]. Показано, что различные ЭКГ-признаки являются предикторами гемодинамической нестабильности, дисфункции правого желудочка (ПЖ), повышенного среднего давления в легочной артерии (СДЛА), внутрибольничных осложнений, кардиогенного шока [106].
Следует отметить, что в рекомендациях ESC 2014г. среди клинических методов обследования, имеющих важное значение для определения прогноза, мало упоминаний о значении ЭКГ, и среди перечня рекомендованных методов диагностики, призванных определять прогноз при ТЭЛА, данный метод отсутствует [33]. На наш взгляд, значимость ЭКГ-признаков в диагностике ТЭЛА недооценена. В то время как ЭКГ - это, в первую очередь, неинвазивный, быстро интерпретируемый метод диагностики.
В 2001 году Daniel K и соавт. была разработана ЭКГ-шкала, которая позволяла дифференцировать пациентов с массивной и немассивной ТЭЛА или без ТЭЛА [57]. Каждый пункт этой шкалы соответствовал отклонениям на ЭКГ и в зависимости от значимости признака имел определенное количество баллов. Авторы доказали, что разработанная шкала имеет статистически значимую положительную взаимосвязь с уровнем СДЛА (r = 0,387, р 0,001). При наличии 10 баллов ЭКГ-шкала имела чувствительность 23,5% и специфичность 97,7% для распознавания тяжелой легочной гипертензии (СДЛА 50 мм рт.ст.). Независимая верификация этой шкалы показала, что высокий балл по ЭКГ-шкале имели пациенты с внутрибольничными осложнениями и дисфункцией ПЖ [86]. Kline J и соавт. добавили к ЭКГ-шкале результаты пульсоксиметрии и уровень тропонина в сыворотке крови и установили, что комплекс данных имеет прогностическое значение для прогнозирования неблагоприятных исходов ТЭЛА у пациентов с нормальным уровнем артериального давления (АД) [115].
После разработки Daniel K и соавт. 21-бальной ЭКГ-шкалы ее не раз пытались использовать и в других клинических исследованиях для прогнозирования тяжести ТЭЛА. В исследовании Kostrubiec М и соавт. оценивали полезность ЭКГ-шкалы для стратификации риска в течение госпитализации. Авторами было выявлено, что пациенты с внутрибольничными осложнениями имели более высокий балл по ЭКГ-шкале по сравнению с пациентами без каких-либо осложнений (8 баллов по сравнению с 3 баллами, р = 0,04) [86]. Также было обнаружено, что более высокие баллы по ЭКГ-шкале были выявлены у пациентов с дисфункцией ПЖ по сравнению с пациентами без дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ (8 баллов по сравнению с 2 баллами, р = 0,004), а при количестве баллов 3 можно было с большой долей вероятности исключать наличие дисфункции ПЖ [86]. Затем в исследовании Golpe R и соавт. было установлено, что число баллов по ЭКГ-шкале статистически значимо коррелирует со степенью поражения легочного русла (r = 0,41, р 0,001), СДЛА (r = 0,31, р = 0,006), диаметром легочной артерии в месте обструкции (r = 0,28, р = 0,011) и соотношением ПЖ/левого желудочка (ЛЖ), измеренным при ЭхоКГ и компьютерной томографии (КТ)/ ангиопульмонографии (АПГ) (r = 0,42, р = 0,001; и r = 0,36, р = 0,004, соответственно) [71]. В то же время Subramaniam R и соавт. не обнаружили корреляции между баллами по ЭКГ-шкале и массивностью поражения легочного русла (r = 0,09, р = 0,39) [109]. Также 21-бальную ЭКГ-шкалу Daniel K и соавт. применяли в исследовании Toosi М и соавт. для сравнения наличия дисфункции ПЖ с конечными точками развившихся внутрибольничных осложнений или смерти [127]. Они выявили, что число баллов по ЭКГ-шкале было выше у пациентов с дисфункцией ПЖ (р 0,001) и внутрибольничными осложнениями (р 0,05), однако число баллов по ЭКГ-шкале статистически значимо не различалось у умерших и выживших пациентов. На основании данных результатов авторы пришли к выводу, что 21-бальная ЭКГ-шкала помогает предопределять риск развития дисфункции ПЖ у пациентов с острой ТЭЛА, однако ее способность прогнозировать риск развития внутрибольничных осложнений оказалась небольшой.
Учитывая невысокую значимость данной шкалы в прогнозировании неблагоприятных исходов были предприняты попытки совместить 21-бальную ЭКГ-шкалу с клиническими критериями. Bircan А и соавт. добавили к ЭКГ-шкале показатели газового состава артериальной крови и шоковый индекс, и обнаружили, что комбинированная шкала более специфична по сравнению с ЭКГ шкалой в предопределении развития дисфункции ПЖ или выявления пациентов с тяжелой ТЭЛА (специфичность 73,7% у комбинированной шкалы по сравнению с 52,6% у 21-бальной ЭКГ-шкалы), но при этом менее чувствительна (чувствительность 58,8% у комбинированной шкалы по сравнению с 70,6% у 21 бальной ЭКГ-шкалы) [40]. В другом исследовании, проведенном Kline J и соавт., было установлено, что комплекс данных, включающий результаты пульсоксиметрии, число баллов по ЭКГ-шкале и уровень тропонина в сыворотке крови имеет прогностическое значение эквивалентное результатам ЭхоКГ для предопределения неблагоприятных исходов ТЭЛА у пациентов с нормальным уровнем АД, при этом число баллов по ЭКГ-шкале 8 имеет наибольшую специфичность и положительное предсказательное значение (100% каждый показатель) [118].
Классическим ЭКГ-паттерном, характерным для ТЭЛА, является синдром SIQIII, впервые описанный McGinn и White в 1935 г. [97] Позже было установлено, что синдром SIQIII чаще регистрируется у пациентов с тяжелой ТЭЛА, является наиболее чувствительным ЭКГ-признаком для ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой и может быть полезным для стратификации риска при ТЭЛА. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что синдром SIQIII может чаще встречается в острую фазу ТЭЛА и имеет тенденцию исчезать при нормализации СДЛА [123].
В последнее время в качестве прогностического маркера часто рассматривается подъем сегмента ST в отведении aVR [72]. Известно, что данный признак присутствует у 30–43% пациентов с острой ТЭЛА. Он ассоциируется с более высоким риском смерти, развитием госпитальных осложнений, ухудшением показателей гемодинамики и развитием дисфункции ПЖ.
Также, исследователями было показано, что полная или неполная блокада правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ) имела ОШ 2,49 для летального исхода (р=0,006), полная блокада правой ножки пучка Гиса (ПБПНПГ) имела ОШ 2,46 для развития кардиогенного шока (р=0,004) [72, 114, 134].
Инверсия зубца Т в отведениях III, V1 - V3 часто наблюдается при ТЭЛА. Возможная взаимосвязь инверсии зубца Т в прекардиальных отведениях с неблагоприятным прогнозом при острой ТЭЛА была зафиксирована еще в 1970-х гг. Stein Р и соавт., которые обнаружили, что инверсия зубца Т встречается у 46% пациентов с массивной ТЭЛА и 38% пациентов с субмассивной ТЭЛА [123]. В ряде исследований было установлено, что у пациентов с острой ТЭЛА с имеющейся на ЭКГ инверсией зубца Т в отведениях V1–V3 статистически значимо чаще выявляется дисфункция ПЖ (75% пациентов с наличием дисфункции ПЖ по сравнению с 5% пациентов с отсутствием дисфункции ПЖ, р 0,001) [122].
В 2015 году Kukla Р и соавт. опубликовали результаты ретроспективного исследования, в которое было включено 437 пациентов (267 женщин, 170 мужчин) с подтвержденной ТЭЛА, госпитализированных с 2005 по 2012 г.г. Первичные конечные точки включали: все причины внутрибольничной смертности и внутрибольничные осложнения (остановка сердца, кардиогенный шок, вазопрессорная, инотропная или респираторная поддержка). В данном исследовании определялась инверсия зубца T и его количественная оценка (количество отведений и сумма амплитуды). Инверсия зубца Т как в грудных, так и в стандартных отведениях наблюдалась у 62% пациентов и только в грудных отведениях - у 35%. Было доказано, что пациенты, у которых инверсия зубца Т была выявлена более чем в пяти отведениях, имели значительно более высокий риск смерти (17,1% против 6,6%, p = 0,002) и характеризовались развитием большего числа осложнений во время госпитализации (31,5% против 18,2%, p = 0,003) по сравнению с пациентами, у которых инверсия зубца Т была выявлена менее чем в пяти отведениях. В первой группе пациентов проводилось более интенсивное лечение, например, тромболизис и/или применялись инотропные средства [129].
Появление р-pulmonale при ТЭЛА не показало большого прогностического значения в проведенных ранее исследованиях [57, 122, 123]. Не было выявлено достоверной взаимосвязи между появлением р-pulmonale и исходами при острой ТЭЛА, развитием госпитальных осложнений, увеличением ПЖ или повышением уровня сердечных биомаркеров.
Таким образом, чаще всего все ЭКГ-признаки, связанные с ТЭЛА, появляются в случае высокого риска летального исхода в стационаре или внутрибольничных осложнений, а прогнозирование исходов при ТЭЛА невысокого риска с использованием ЭКГ остается трудным и до конца нерешенным вопросом.
Госпитальная стратификация риска и ее влияние на дальнейшую тактику ведения
Ни одна из имеющихся шкал не обладает стопроцентной точностью. Для лучшей стратификации риска у пациентов необходимо оценивать дополнительные параметры: клинические проявления, маркеры, отражающие дисфункцию ПЖ и маркеры повреждения миокарда [27]. К клиническим проявлениям относятся выраженные расстройства гемодинамики: шок, артериальная гипотензия, о которых говорилось ранее. К маркерам повреждения ПЖ относятся признаки, обнаруживаемые с помощью инструментальных методов исследования (ЭхоКГ, МСКТ, АПГ).
В первую очередь, оценка риска начинается со шкалы, предпочтительно PESI или sPESI (рисунок 3).
Нормотензивные пациенты с PESI III или sPESI 1 рассматриваются как группа промежуточного риска. Внутри данной категории нужно проводить дальнейшую оценку риска, сосредотачиваясь на состоянии ПЖ. Пациенты с признаками дисфункции ПЖ (по ЭхоКГ или КТ-ангиографии) и повышенными сердечными маркерами должны классифицироваться как имеющие промежуточно-высокий риск. Необходимо постоянное мониторирование пациентов данной группы риска для своевременного выявления гемодинамической декомпенсации и необходимости спасительной реперфузии [83]. Промежуточно-низкий риск ставится при наличии либо маркеров поражения ПЖ, либо маркеров повреждения миокарда. К категории низкого риска относятся пациенты с подозрением на ТЭЛА без клинических параметров, признаков дисфункции ПЖ и маркеров повреждения миокарда (таблица 6).
Таким образно, очень важно дифференцировать ТЭЛА высокого и невысокого риска, так как стратегии ведения пациентов в этих двух ситуациях отличаются, особенно много сложностей возникает при верификации ТЭЛА невысокого риска.
Из-за неспецифичных симптомов ТЭЛА, которые могут быть недооценены или неправильно диагностированы, большинство диагнозов верифицируется на вскрытии. Однако риск смерти уменьшается при правильной и своевременной диагностике и эффективном лечении. Диагностика ТЭЛА в конечном итоге включает в себя подозрение клинициста на данный диагноз и дополняется диагностическими тестами. Распознавание признаков и симптомов ТЭЛА является наиболее важным начальным диагностическим шагом. Тщательный физикальный осмотр и опрос имеют первоочередное значение для определения вероятности ТЭЛА до применения шкал оценки. Однако, инструменты для стратификации стандартизируют подход к предварительной оценке риска ТЭЛА и помогают выявить пациентов с высоким и низким риском ТЭЛА.
В работе нами был изучен индекс PESI, так как это наиболее валидизированный инструмент в оценке риска исхода ТЭЛА. Шкала GRACE была выбрана нами ввиду недостаточной изученности ее у пациентов с ТЭЛА, а также она является единственной из всех шкал, включающей в себя ЭКГ-параметры в отличие от других шкал, в частности, LP-RED, которая оценивает только ритм сердца.
Сравнение индекса PESI и шкалы GRACE в оценке риска госпитальных исходов
Как указывалось выше, в нашем исследовании минимальное значение баллов по шкале GRACE у умерших пациентов было равным 118 баллов. В целом шкала GRACE обладала умеренной предсказательной способностью в отношении неблагоприятных исходов с чувствительностью 96% и специфичностью 63% (рисунок 7).
Однако, индекс PESI обладал несколько лучшей предсказательной ценностью с чувствительностью 100% и специфичностью 53% (AUC=0,879 для индекса PESI против AUC=0,811 для шкалы GRACE) (рисунок 8).
Умеренная специфичность обеих шкал подтверждает необходимость разработки шкалы оценки риска неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА, которая будет включать параметры, способствующие повышению специфичности модели.
Сравнительный анализ стратификации пациентов по индексу PESI и шкале GRACE представлен на рисунке 9. Для наглядности мы объединили пациентов очень низкого и низкого рисков по PESI в одну группу, а также высокого и очень высокого рисков - во вторую. Из 174 человек группы низкого риска по индексу PESI 84 человека оказались в группе низкого риска по шкале GRACE, а 90 человек соответствовали группе высокого риска по шкале GRACE. Из 94 человек умеренного риска, согласно рассчитанному индексу PESI, - 21 человек были отнесены к низкому риску по GRACE, а 73 - к высокому. Наибольшее совпадение - для 107 из 115 пациентов - было отмечено в группе пациентов высокого риска. Только 8 пациентов из группы высокого риска по индексу PESI были отнесены к группе низкого риска по шкале GRACE.
Мы проанализировали возможности стратификации риска смерти у пациентов с ТЭЛА, объединив два инструмента: индекс PESI и шкалу GRACE. Умершие пациенты наблюдались в группе умеренного риска по индексу PESI и высокого - по шкале GRACE (1,46%), а также в группах высокого риска согласно обоим инструментам (26,75%) (таблица 21).
Множественный регрессионный анализ показал наличие умеренной корреляционной связи между обоими инструментами стратификации риска (r=0,668). При этом корреляционное взаимодействие между шкалами и госпитальной летальностью было более выражено у индекса PESI (r=0,354), чем у шкалы GRACE (r=0,281), однако, в обоих случаях корреляционная связь оказалась достаточно слабой (рисунок 10).
Вышесказанное еще раз подтверждает недостаточную достоверность существующих шкал для оценки риска неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ТЭЛА.
Таким образом, в ходе нашего исследования шкала GRACE показала умеренную предсказательную способность в определении неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА с чувствительностью 96% и специфичностью 63% (AUC = 0,811, ДИ 95% 0,738-0,884).
Минимальное значение баллов по шкале GRACE у умерших пациентов оказалось равным 118 баллам, что практически совпадает с данными исследования Paiva LV с соавторами - 113 баллов [45]. Это свидетельствует о прогностической значимости шкалы GRACE в отношении отбора пациентов с действительно низким риском, которым может быть предложено амбулаторное лечение.
Апробация прогностической модели в группе пациентов с ТЭЛА невысокого риска
Проспективная часть исследования выполнялась на 105 последовательно поступивших в стационар пациентов с ТЭЛА невысокого риска. При поступлении у всех пациентов оценивался риск неблагоприятного госпитального исхода с помощью разработанной нами прогностической модели.
При ROC-анализе площадь под кривой для логистической регрессионной модели составила 0,950 (95% ДИ 0,817-0,994, p=0,04) (рисунок 19).
При оптимальном пороговом значении для вероятности неблагоприятного исхода, равном 0,08, чувствительность и специфичность полученной модели составили 95,7% и 88% соответственно. Аccuracy нашей модели составила 92,8%.
Таким образом, в ходе нашего исследования мы подтвердили неспецифичность клинической картины ТЭЛА собственными результатами и выявили достоверно наиболее часто встречающиеся признаки при поступлении у пациентов с подтвержденной ТЭЛА.
Мы доказали возможность использования шкалы GRACE в предсказании неблагоприятных исходов у пациентов с ТЭЛА и изучили прогностически значимые ЭКГ-признаки.
Нами была разработана собственная математическая модель прогнозирования клинического исхода при ТЭЛА невысокого риска.
Сложности прижизненной диагностики ТЭЛА общеизвестны. Согласно эпидемиологической модели, включившей более 317 000 летальных исходов, связанных с ТЭЛА, в 34% случаев первым проявлением ТЭЛА явилась внезапная смерть, а в 59% случаев смерть, связанная с ТЭЛА, осталась недиагностированной в течение жизни, и только в 7% случаев имела место правильная прижизненная диагностика [137, 138, 140]. Именно поэтому четкое следование клиническим рекомендациям является крайне важным и позволяет ещё на этапе первого контакта с большой вероятностью заподозрить ТЭЛА, а в последующем определить степень риска фатальных осложнений и тактику ведения пациента. Стандартизировать момент первого контакта с врачом позволяют шкалы клинической вероятности Wells и Geneva, которые, в первую очередь, должны использоваться у пациентов без клиники шока и гипотензии [62, 101, 127].
Проведённое нами исследование показало, что данные шкалы были использованы почти у 85% пациентов, поступивших с подозрением на ТЭЛА (84,6% у пациентов группы 1 и 84,4% во 2 группе), что отражает знание и соблюдение клинических рекомендаций. У пациентов с неподтвержденной впоследствии ТЭЛА достоверно чаще регистрировалась низкая клиническая вероятность заболевания (20% против 3,85% в группе 2 (р0,001)). Наоборот, у пациентов с верифицированной ТЭЛА чаще регистрировалась высокая клиническая вероятность ТЭЛА по обеим шкалам (17,6% против 7,3%, р=0,06).
Согласно мета-анализу Ceriani E et al., обобщившему данные 9 клинических проспективных исследований [48], в общей сложности включивших 31 215 пациентов, клиническая вероятность ТЭЛА по шкале Wells была следующей: высокая у 43-56% пациентов, промежуточная у 18-28%, низкая у 4-8%, а по шкале Geneva – 69-82%, 24-28% и 8-11%, соответственно. Таким образом, в этом мета-анализе частота регистрации случаев с высокой вероятностью ТЭЛА наблюдалась почти в 3 раза выше, чем в нашем исследовании. Мы объясняем это тем, что в наш центр преимущественно госпитализируются пациенты с «первичным» диагнозом ТЭЛА, а пациенты с онкологическими заболеваниями, травмами и хирургическими операциями в анамнезе составляют небольшое количество. А ведь именно наличие этих состояний обусловливает максимальное количество баллов по шкалам Wells и Geneva. Так, среди факторов, предрасполагающих к развитию ТЭЛА, пациенты обеих групп различались только по частоте случаев острого ТГВ и посттромбофлебитической болезни вен нижних конечностей.
Также обязательным методом исследования пациентов с подозрением на ТЭЛА является ЭКГ, хотя ее чувствительность и специфичность в диагностике заболевания низка [72, 86, 106, 115]. В нашем исследовании достоверные различия между пациентами с подтвержденной и неподтвержденной ТЭЛА были выявлены только для ЭКГ-признака, считающегося проявлением острого легочного сердца, а именно формирование отрицательных зубцов Т в правых грудных отведениях (V1-V3). Данные изменения отмечались у 10 пациентов (15,4%) I группы и у 109 пациентов (42,6%) II группы (р=0,001). Частота развития БПНПГ составила 16,9% против 24,6%, соответственно, а «классического» паттерна SI-QIII, описанного в 1935 году S. McGinn и Р.White – 29,2% против 41,4%, так и не достигнув уровня статистической значимости. Все три признака (инверсия з.Т, БПНПГ, SI-QIII ) встречались только у 7% пациентов с подтвержденной ТЭЛА. Более того, у 21 (8,2%) пациента с верифицированной ТЭЛА вообще отсутствовали какие-либо патологические изменения на ЭКГ.