Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об артериальной гипертензии у беременных (обзор литературы) 14
1.1. Диагностические критерии, классификация, особенности различных форм артериальной гипертензии у беременных 14
1.2. Генетические полиморфизмы ренин-ангиотензиновой системы, оксида азота, факторов свертывания, фибринолитической системы и фолатного цикла у беременных с артериальной гипертензией 20
1.3. Состояние гемостаза и функции эндотелия в норме и при артериальной гипертензии у беременных 31
1.4. Анализ материалов литературы, посвященных прогнозированию преэклампсии и осложнений беременности, ассоциированных с артериальной гипертензией 37
1.5. Медикаментозная коррекция артериальной гипертензии и профилактика ассоциированных с ней осложнений у беременных 39
1.6. Отдаленный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, имевших артериальную гипертензию во время беременности 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 46
2.1. Тип и организация исследования 46
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клинические методы исследования 53
2.2.2. Лабораторные методы исследования 55
2.2.3. Инструментальные методы исследования 61
2.2.4. Статистические методы исследования 72
ГЛАВА 3. Характеристика факторов сердечно сосудистого риска, течения артериальной гипертензии, сопутствующей соматической и акушерско-гинекологической патологии в исследуемой популяции 75
3.1. Общая характеристика исследуемой популяции 75
3.2. Характеристика факторов сердечно-сосудистого риска, состояния органов-мишеней и оценка уровней артериального давления у беременных с различными формами артериальной гипертензии 79
3.3. Характеристика сопутствующей соматической патологии у беременных с различными формами артериальной гипертензии 96
3.4. Характеристика акушерско-гинекологической патологии у беременных с различными формами артериальной гипертензии 97
ГЛАВА 4. Характеристика генетических полиморфизмов, состояние гемостаза и лабораторные маркеры функции эндотелия в исследуемой популяции 104
4.1. Генетические полиморфизмы ренин-ангиотензиновой системы, NO синтетазы, факторов свертывания, фибринолитической системы и фолатного цикла у беременных с различными формами артериальной гипертензии 104
4.2. Оценка состояния гемостаза и лабораторных маркеров функции эндотелия у беременных с различными формами артериальной гипертензии 110
ГЛАВА 5. Разработка моделей прогнозирования осложнений и неблагоприятных исходов беременности при артериальной гипертензии для их своевременной профилактики 125
5.1. Течение и исходы беременности при различных формах артериальной гипертензии 125
5.2. Прогнозирование преэклампсии по результатам суточного мониторирования артериального давления 130
5.3. Прогнозирование осложнений беременности по результатам оценки уровней гомоцистеина и метаболитов оксида азота в различные сроки беременности 132
5.4. Оценка факторов, независимо ассоциированных с артериальной гипертензией и неблагоприятными исходами беременности (по результатам множественной логистической регрессии) 135
5.5. Достижение целевого артериального давления как фактор профилактики осложнений беременности во взаимосвязи с молекулярно-генетическими полиморфизмами предрасположенности к артериальной гипертензии 137
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов исследования 145
Заключение 163
Выводы 165
Практические рекомендации 168
Перспективы дальнейшей разработки темы 170
Список сокращений 171
Список литературы
- Генетические полиморфизмы ренин-ангиотензиновой системы, оксида азота, факторов свертывания, фибринолитической системы и фолатного цикла у беременных с артериальной гипертензией
- Лабораторные методы исследования
- Характеристика сопутствующей соматической патологии у беременных с различными формами артериальной гипертензии
- Оценка состояния гемостаза и лабораторных маркеров функции эндотелия у беременных с различными формами артериальной гипертензии
Введение к работе
Актуальность исследования
Артериальная гипертензия (АГ) у беременных занимает особое место среди актуальных вопросов современной медицины. Она остается важной медико-социальной проблемой, что обусловлено широкой распространенностью патологии, высоким риском осложнений и недостаточным контролем АГ в масштабах популяции [Чазова, И.Е. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, С.А. Бойцов [и др.] // Системные гипертензии. – 2010. – № 3. – С. 5-26]. В последние годы изменились взгляды на истинную распространенность артериальной гипертензии среди беременных и ассоциированные с ней риски сердечно-сосудистых, тромботических и гестационных осложнений.
Согласно данным Всемирной о рганизации здравоохранения (ВОЗ),
гипертензивные нарушения встречаются у 10% беременных [WHO
recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. – Geneva: WHO, 2011. – 38 p.]. В Российской Федерации распространенность АГ у беременных составляет 7-30% [Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации // Российский кардиологический журнал. – 2013. – Т. 102, № 4, прил. 1. – С. 1-40; Гипертензия во время беременности. Преэклампсия. Эклампсия. Клинический протокол / ФГБУ «НЦ АГиП им. акад. Кулакова», Минздравсоцразвития России, Институт Здоровья семьи. – Москва, 2012. – 44 с.]. За последние два десятилетия заболеваемость увеличилась на 40-50%, что может быть связано с увеличением числа беременных в возрасте старше 35 лет и распространенности метаболического синдрома среди женщин репродуктивного возраста, а также с расширением применения вспомогательных репродуктивных технологий [Moussa, H.N. Management of hypertensive disorders in pregnancy / H.N. Moussa, S.E. Arian, B.M. Sibai [et al.] // Women’s Health. – 2014. – Vol.10, №4. – P. 385-404]. АГ
4
у беременных составляет 10-25% случаев в структуре причин материнской и
перинатальной смертности во в сем мире [Khan, K.S. WHO analysis of causes of
maternal death: a systematic review / K.S. Khan, D. Wojdyla, L. Say [et al.] // Lancet.
– 2006. – Vol. 367. – P. 1066-1074]. В Российской Федерации на протяжении
последнего десятилетия АГ и ассоциированные с ней осложнения занимают 3-4-е
место в структуре причин материнской смертности с максимальным показателем
у женщин в возрасте старше 35 лет [Медико-демографические показатели
Российской Федерации в 2013 году. 2014: Стат. Справочник / Минздрав России. –
М., 2014. – 186 c.]. Установлено крайне неблагоприятное влияние АГ как на
течение беременности, так и на ее исходы [Callaghan, W.M. Pregnancy-related
mortality among women aged 35 years and older, United States, 1991-1997 / W.M.
Callaghan, C.J. Berg // Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol.102, №5. – P. 1015-1021].
Среди беременных с АГ повышен риск тяжелых осложнений, таких как
хроническая плацентарная недостаточность, преэклампсия (ПЭ),
преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, а также синдрома задержки роста плода (СЗРП), недоношенности и внутриутробной гибели плода [European Society of Cardiology. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. – 2011. – Vol. 32. – P. 3147-3197]. Эти нарушения являются причиной не менее 76 000 случаев материнской и 500 000 младенческой смертности ежегодно [Khan, K.S. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review / K.S. Khan, D. Wojdyla, L. Say [et al.] // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – P. 1066-1074]. В последние годы показано влияние АГ при беременности и на отдаленный прогноз для матери и ребенка. Женщины с развитием АГ в период беременности имеют в последующем высокий риск манифестации эссенциальной гипертензии (гипертонической болезни), сахарного диабета, ожирения, заболеваний почек, ишемической болезни сердца и инсультов [Lykke, J.A. Hypertensive disorders and subsequent cardiovascular morbidity and type 2 diabetes mellitus in the mother / J.A. Lykke, J. Langhoff-Roos, B.M. Sibai [et al.] //
5 Hypertension. – 2009. – Vol. 53, № 6. – P. 944-951]. Дети, чьи матери перенесли АГ во время беременности, в будущем имеют большую частоту метаболических, гормональных и сердечно-сосудистых заболеваний [Duley, L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia / L. Duley // Semin. Perinatol. – 2009. – Vol. 33, №3. – P. 130-137].
Понятие «артериальная гипертензия у беременных» объединяет клинико-патогенетические формы, которые различаются по эпидемиологическим характеристикам, патофизиологическим механизмам, рискам неблагоприятного прогноза для матери и плода. В структуре АГ беременных выделяют хроническую АГ, гестационную АГ, преэклампсию (эклампсию) и преэклампсию на фоне хронической АГ [Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Национальные рекомендации. – Москва, 2010. – 40 с.]. Вместе с тем точные причины и механизмы развития данных форм окончательно не установлены. Активно изучается роль целого ряда генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы, оксида азота, факторов свертывания, системы фибринолиза, рецепторного аппарата тромбоцитов, экспрессия которых может приводить к формированию и усугублению дисфункции эндотелия и быть основой для развития гестационных и сердечно-сосудистых осложнений [Magee, L.A. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy / L.A. Magee, A. Pels, M. Helewa [et al.] // Pregn. Hypertens. – 2014. – Vol. 4. – P. 105-145]. Установлена роль врожденных тромбофилических состояний в патогенезе таких акушерских осложнений, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки роста плода, преэклампсия, репродуктивные потери [Robertson, L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review / L. Robertson, O. Wu, P. Langhorne [et al.] // Br J Haematol. – 2006. – Vol. 132, № 2. – P. 171-196].
Представляет интерес изучение взаимосвязи наличия генетических полиморфизмов с фенотипическими проявлениями (факторы риска сердечнососудистых заболеваний, клиническое течение АГ и самого гестационного процесса, вовлечение органов-мишеней, гемостазиологические нарушения) в
6 зависимости от формы АГ. Число таких исследований в настоящее время немногочисленно.
Таким образом, комплексная оценка генетических и приобретенных
факторов риска, клинических и функциональных гемодинамических
характеристик, состояния системы гемостаза при различных формах АГ у
беременных представляется весьма перспективной в прогнозировании
осложнений и неблагоприятных исходов беременности, а также разработке мероприятий по их профилактике.
Цель исследования
На основании комплексного изучения клинических характеристик, состояния органов-мишеней, спектра генетических полиморфизмов и системы гемостаза разработать подходы к прогнозированию и профилактике осложнений при различных формах артериальной гипертензии у беременных.
Задачи исследования
-
Изучить частоту и структуру артериальной гипертензии у беременных, распределение факторов сердечно-сосудистого риска и состояние органов-мишеней (сердце, почки, сосуды) при ее различных формах.
-
Проанализировать частоту полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы, NO-синтетазы, факторов свертывания, фибринолитической системы и фолатного цикла при различных формах артериальной гипертензии у беременных.
-
Оценить значение показателей центрального артериального давления и артериальной жесткости при различных формах артериальной гипертензии у беременных во втором триместре для прогнозирования преэклампсии.
4. Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного и
антикоагулянтного гемостаза, фибринолитической системы, уровень
гомоцистеина в течение гестационного периода при различных формах
артериальной гипертензии у беременных.
-
Исследовать значимость влияния антигипертензивной терапии по достижению целевого артериального давления на развитие осложнений и неблагоприятных исходов беременности.
-
Провести количественную оценку независимых связей изучаемых факторов с различными формами артериальной гипертензии, осложнениями и исходами беременности с помощью методов многофакторного анализа и разработать концепцию по их прогнозированию и профилактике.
Научная новизна
Впервые в проспективном когортном исследовании определена структура артериальной ги пертензии у беременных с установлением преобладания хронической артериальной гипертензии.
Впервые доказано, что при различных формах артериальной гипертензии у беременных имеется гетерогенность в частоте встречаемости генетических полимофизмов ренин-ангиотензиновой системы, NO-синтетазы и фолатного цикла, факторов сердечно-сосудистого риска и состояния органов-мишеней.
Выявлена более высокая частота носительства ряда полиморфизмов в генах ренин-ангиотензиновой системы, NO-синтетазы и фолатного цикла у беременных с хронической артериальной гипертензией, преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической артериальной гипертензии, в отличие от беременных без артериальной гипертензии.
Показано, что среди беременных с хронической артериальной гипертензией, включая женщин с преэклампсией на фоне хронической артериальной гипертензии, чаще встречаются такие факторы риска, как возраст старше 35 лет, абдоминальное ожирение, отягощенная наследственность по артериальной гипертензии и ранним сердечно-сосудистым заболеваниям, а также табакокурение до и во время беременности.
При всех формах артериальной гипертензии с различной частотой выявлено поражение органов-мишеней, с наибольшей встречаемостью в группе с преэклампсией на фоне хронической артериальной гипертензии.
Впервые установлено, что наибольшую диагностическую значимость в отношении прогнозирования преэклампсии имеют среднесуточное аортальное систолическое давление выше 115 мм рт.ст. и среднесуточное плечевое систолическое артериальное давление выше 131 мм рт.ст., оцененные в сроки 16-22 недели беременности.
Впервые обнаружено наличие активации коагуляционного звена гемостаза и замедление фибринолиза у женщин с хронической артериальной гипертензией и преэклампсией на фоне хрони ческой артериальной гипертензии с первого триместра беременности, тогда как у женщин с гестационной артериальной гипертензией и преэклампсией протромботическое состояние гемостаза выявлялось со второго триместра беременности.
Доказано, что уровень гомоцистеина выше 5,8 ммоль/л в 32-34 недели беременности является чувствительным маркером развития преэклампсии.
Установлено, что наличие преэклампсии и преждевременные роды в анамнезе увеличивают вероятность развития синдрома задержки роста плода, преждевременных родов и рождения детей весом менее 2500 г.
Показано, что достижение целевого артериального давления менее 140/90 мм рт.ст. на фоне приема антигипертензивных препаратов к 27-28 неделе беременности позволяет уменьшить развитие синдрома задержки роста плода, преждевременных родов и рождения детей весом менее 2500 г.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в расширении представлений о патогенетических особенностях различных форм артериальной гипертензии у беременных, роли полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы, оксида азота, фолатного цикла, системы гемостаза и их взаимосвязи с фенотипическими характеристиками в формировании гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности.
Полученные результаты могут использоваться при с оздании базы данных по распределению полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы, NO-синтетазы и фолатного цикла среди женщин с различными формами
9 артериальной гипертензии во время беременности для проведения в последующем сравнительных исследований в различных популяциях.
Практическая значимость работы заключается в улучшении стратификации риска гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности при различных формах артериальной гипертензии. Установленные различия между формами артериальной гипертензии в спектре факторов риска, показателях суточного мониторирования артериального давления, динамике состояния гемостаза могут служить основой для разработки профилактических мер по предупреждению развития преэклампсии, преждевременных родов и р ождения маловесных детей у беременных с артериальной гипертензией.
По результатам суточного мониторирования артериального давления в 16-22 недели беременности были получены два показателя (среднесуточное аортальное систолическое давление и среднесуточное плечевое систолическое артериальное давление), позволяющие своевременно прогнозировать развитие преэклампсии. Установлено не только наличие связи, но и критическое значение уровня гомоцистеина, ассоциированное с развитием преэклампсии.
Выявление поражения органов-мишеней при различных формах артериальной гипертензии у беременных позволяет выделить группу женщин для последующего наблюдения после родов врачами терапевтами, кардиологами и нефрологами.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Различные формы артериальной гипертензии у беременных гетерогенны по распределению генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы, NO-синтетазы и фолатного цикла, факторов сердечно-сосудистого риска, состоянию органов-мишеней и системы гемостаза.
-
Развитие осложнений беременности зависит от формы артериальной гипертензии, наиболее неблагоприятной из которых является преэклампсия на фоне хронической артериальной гипертензии.
-
Наибольшей про гностической значимостью в отношении преэклампсии является среднесуточное аортальное давление выше 115 мм рт .ст. и
10 среднесуточное плечевое систолическое артериальное давление выше 131 мм рт.ст., определяемые по результатам суточного мониторирования артериального давления на сроке 16-22 недели беременности.
4. Достижение ц елевого артериального давления к 27-28 неделям
беременности при всех формах артериальной гипертензии оказывает
профилактическое влияние на развитие преэклампсии, синдрома задержки роста плода и преждевременных родов.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Артериальная гипертензия у беременных – от теории к практике» (Пенза, 2011); II международной (IX итоговой) научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2011); научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в охране здоровья матери и ребенка» (Екатеринбург, 2012); VI Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (Москва, 2013); на Всероссийской конференции с международным участием «Беломорский симпозиум V» (Архангельск, 2013); XIV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2013); V Российско-Германском конгрессе акушеров-гинекологов «Репродуктивное здоровье в центре внимания медицинского сообщества» (Екатеринбург, 2013); Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы полипатий в клинической и профилактической медицине» (Челябинск, 2013); Российском национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии» (Казань, 2014); II съезде терапевтов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2014) – работа заняла I место в конкурсе м олодых ученых; IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014) – работа заняла I место в конкурсе молодых ученых; VIII Международном симпозиуме «Диабет, гипертензия, метаболический синдром и беременность (Берлин, 2015); III Международном конгрессе «Артериальная гипертензия – от
11 Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2015); Европейском конгрессе Международного общества по изучению артериальной гипертензии во время беременности (Будапешт, 2015); XIV Европейском конгрессе внутренней медицины (Москва, 2015).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 36 научных работ общим объемом 7,2 печатных листов, из них 15 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 публикации в зарубежных научных изданиях, 1 учебное пособие и 1 методические рекомендации.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу городского отдела патологии гемостаза г. Челябинска, женской консультации и кардиологического отделения МБУЗ Городская клиническая больница № 11 г. Челябинска, Клиники ЮУГМУ Минздрава России, Областного перинатального центра г . Челябинска и используются в учебном процессе на кафедрах Факультетской терапии, Поликлинической терапии и клинической фармакологии, Акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России.
Объем и структура диссертации
Генетические полиморфизмы ренин-ангиотензиновой системы, оксида азота, факторов свертывания, фибринолитической системы и фолатного цикла у беременных с артериальной гипертензией
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) все гипертензивные нарушения, связанные с беременностью, объединены во 2-м акушерском блоке. В России все заболевания шифруются именно в соответствии с этой классификацией (Блок 010-016: отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, родов и послеродовом периоде), хотя из-за разной терминологии шифрование в соответствии с МКБ-10 вызывало до недавнего времени разногласия среди специалистов. В 2007 году Рабочей группой Всероссийского научного общества кардиологов по высокому артериальному давлению была предложена классификация гипертензивных состояний при беременности, являющаяся неким компромиссом между использующейся в России классификацией и терминологической базой в большинстве стран Европы и Америки, в соответствии с которой выделяют следующие формы АГ: хроническая АГ, гестационная гипертензия, гестоз, сочетанный гестоз [39]. В отечественных клинических рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии у беременных (2010), Национальных рекомендациях Российского кардиологического общества «Диагностика и лечение сердечно сосудистых заболеваний при беременности» (2010) и Федеральных рекомендациях «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2013) были выделены 4 основных формы АГ беременных: хроническая АГ, гестационная АГ, преэклампсия/эклампсия и преэклампсия/эклампсия, развившаяся на фоне хронической АГ [19, 23, 32, 75, 81].
Лабораторные методы исследования
Все больше данных свидетельствует о том, что гипертензивные нарушения во время беременности являются фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в будущем [424]. Недавно были опубликованы два больших систематических мета-анализа сердечно-сосудистых событий у женщин с преэклампсией/эклампсией в анамнезе. G. Bellami et al. (2007) включили ретроспективные и проспективные когортные исследования с 1960 по декабрь 2006 года (3 488 160 женщин) [129]. McDonald et al. (2008) включали когортные исследования и случай-контроль исследования с 1966 по январь 2006 года (2 375 751 женщин) [274]. Пациентки с преэклампсией имели 3-4-кратный риск артериальной гипертензии, 2-кратный риск развития ишемической болезни сердца и повышенный риск инсульта по сравнению с женщинами без преэклампсии в анамнезе. Самый высокий риск отмечался у женщин с ранней преэклампсией (роды до 32 недель гестации), мертворождением или внутриутробной задержкой роста плода. Абсолютный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте 50-59 лет у женщин с преэклампсией в анамнезе составил 17,8% против 8,3% у женщин без преэклампсии. Кроме того, чем больше была степень тяжести преэклампсии, тем большим был последующий риск сердечно-сосудистых заболеваний (легкая преэклампсия – относительный риск 2,0; 95% ДИ 1,83-2,19, умеренная преэклампсия – относительный риск 2,99; 95% ДИ 2,51-3,58; тяжелая преэклампсия – относительный риск 5,36; 95% ДИ 3,96-7,27). Показана также корреляция между преэклампсией и риском заболеваний периферических артерий в будущем (относительный риск – 1,87; 95% ДИ 0,94-3,73).
Результаты проспективного когортного исследования представили доказательства того, что женщины с преэклампсией или гестационной гипертензией в анамнезе, особенно с повторными эпизодами, имели более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета в сочетании с такими модифицируемыми факторами риска, как высокий индекс массы тела, повышенное АД и измененный липидный профиль. Эти данные свидетельствуют о том, что своевременная модификация указанных факторов могла бы предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний в последующем [261, 275].
Патогенетическим механизмом возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при наличии преэклампсии в анамнезе является эндотелиальная дисфункция, причем по данным различных авторов, ее признаки сохраняются в течение 6-12 месяцев [109], 1 года [195], 5-6 лет [237] и даже 15-25 лет [337] после беременности, осложненной преэклампсией. Предполагается, что эти изменения функции сосудистого эндотелия инициируются преэклампсией, а в последующем могут быть одной из причин развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений, как инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения и т.д. [401].
В литературе встречаются также немногочисленные исследования, посвященные изучению влияния АГ у беременных на отдаленный прогноз для ребенка. Установлено, что весо-ростовые показатели новорожденного и степень раннего постнатального роста ребенка могут дать представление о будущих антропометрических параметрах взрослого и предсказать риск развития ожирения, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний в последующем [163]. Известно, что у женщин с АГ в периоде беременности чаще рождаются дети с низким весом. Данные когортного исследования, проведенного в Великобритании, показали отрицательную корреляцию между весом при рождении и значениями САД у наблюдаемых пациентов в возрасте 36-53 лет [196]. Результаты еще одного исследования, опубликованные в 2003 году, свидетельствуют о том, что 12-летние дети, родившиеся от матерей с преэклампсией в анамнезе, имеют достоверное повышение уровня АД и концентрации эпинефрина в крови [391].
Таким образом, выделяемые в настоящее время клинико-патогенетические формы АГ у беременных, имеют собственные, не до конца изученные характеристики. Несмотря на общность проявлений, их патофизиологические механизмы возникновения, лечение и прогноз для матери и плода отличаются. Важность проблемы заключается также в том, что эти состояния могут наслаиваться друг на друга, как в случае преэклампсии на фоне хронической АГ. В настоящее время отсутствуют единые представления об истинной распространенности различных форм АГ и их независимого влияния на течение и исходы беременности. С учетом увеличения доли беременных женщин, нередко имеющих такие факторы сердечно-сосудистого риска и коморбидность, как возраст старше 35 лет, табакокурение, ожирение, нарушения углеводного обмена, в ближайшее десятилетие ожидается дальнейший рост распространенности АГ среди беременных. Концептуальная модель прогнозирования осложнений при различных формах АГ у беременных, включающая оценку клинико анамнестических факторов, лабораторно-инструментальных показателей, молекулярно-генетических полиморфизмов ренин-ангиотезиновой системы, факторов свертывания и фибринолитической системы, фолатного цикла и NO синтетазы может способствовать выделению дополнительных групп высокого риска по развитию преэклампсии, синдрома задержки роста плода и преждевременных родов. Оптимизация диагностики различных форм АГ и прогнозирования ассоциированных с ними осложнений, а также своевременное проведение профилактических мероприятий явилось актуальной предпосылкой для проведения данного исследования.
Характеристика сопутствующей соматической патологии у беременных с различными формами артериальной гипертензии
Хронические воспалительные заболевания органов малого таза чаще отмечались у женщин с преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ (p 0,05). Было отмечено, что у беременных с хронической АГ и преэклампсией на фоне хронической АГ чаще встречался синдром поликистозных яичников при сравнении с другими группами (p 0,05). Различий в структуре прочих гинекологических заболеваний не выявлено.
Таким образом, в нашем исследовании частота встречаемости АГ у беременных составила 11,1%. В структуре АГ преобладала хроническая АГ, на долю которой приходилось 53% случаев, несколько реже встречалась гестационная АГ – у 31,5% беременных, реже преэклампсия на фоне хронической АГ – 10,5% случаев и преэклампсия – 5%.
При оценке факторов сердечно-сосудистого риска у беременных со всеми формами АГ в нашем исследовании часто выявлялись такие факторы, как избыточная масса тела, абдоминальное ожирение и отягощенная наследственность по АГ по сравнению с группой без АГ. Среди беременных с хронической АГ и преэклампсией на фоне хронической АГ чаще встречались женщины в возрасте старше 35 лет и чаще отмечалась отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям. Табакокурение до беременности чаще отмечалось у беременных с хронической АГ и гестационной АГ, причем беременные с хронической АГ чаще продолжали курить во время беременности по сравнению с группой без АГ.
Проведенная оценка липидного обмена в исследуемой популяции обнаружила, что у беременных со всеми формами АГ исходно отмечались более высокие показатели общего холестерина и триглицеридов по сравнению с группой без АГ. Исходно более высокий уровень ЛПВП оказался выше у беременных с преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ в отличие от группы сравнения. Более высокие показатели общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП в 30 недель беременности выявлены среди всех беременных с АГ в отличие от группы сравнения. Уровни триглицеридов и ЛПНП в третьем триместре оказались наиболее высокими у беременных с преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ.
При оценке состояния органов-мишеней в нашем исследовании гипертрофия левого желудочка по данным эхокардиографии (ИММЛЖ 110 г/м2) выявлялась во всех группах с АГ, причем наиболее часто среди беременным с преэклампсией на фоне хронической АГ. Среди беременных без АГ гипертрофия левого желудочка не выявлена ни у одной пациентки. Альбумин в разовой порции мочи (выше 25 мг/мл) до 20 недель обнаружен только у беременных с хронической АГ и преэклампсией на фоне хронической АГ, в то время как в 28-30 недель этот показатель впервые выявлялся в высоких концентрациях ( 50 мг/л) среди беременных с преэклампсией и преэклампсии на фоне хронической АГ. При ультразвуковой оценке толщины комплекса интима медиа сонных артерий увеличение более 0,9 мм выявлялось у беременных с хронической АГ, преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ. Среди беременных с гестационной АГ и в группе без АГ не было ни одной женщины с увеличением этого параметра более 0,9 мм. При оценке состояния сосудов глазного дна на сроке до 20 недель было выявлено, что сужение артериол сетчатки чаще встречалось у беременных с преэклампсией на фоне хронической АГ, с хронической АГ, несколько реже – при гестационной АГ и преэклампсии по сравнению с группой без АГ. Изменений в виде кровоизлияний в сетчатку и отека соска зрительного нерва не выявлено ни у одной беременной в нашем исследовании. Ассоциированных клинических состояний в виде острых нарушений мозгового кровообращения, острой левожелудочковой недостаточности, острого почечного повреждения, отслойки сетчатки также не было отмечено ни у одной беременной. Оценка значимости показателей суточного мониторирования артериального давления в исследуемой когорте обнаружила, что среднесуточные показатели систолического и диастолического периферического (плечевого) и центрального (аортального) артериального давления оказались выше у беременных со всеми формами АГ по сравнению с беременными без АГ. Наиболее высокие показатели выявлялись в группах с преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ в сравнении с женщинами с хронической АГ (без преэклампсии), гестационной АГ и без АГ. Анализ типов суточных кривых выявил, что нон-дипперы чаще встречались среди беременных с преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ в сравнении с другими группами; овер-дипперы и найт-пикеры встречались при АГ и отсутствовали в группе без АГ, а найт-пикеры – чаще среди беременных с преэклампсией на фоне хронической АГ.
Анализируемые показатели артериальной ригидности (индекс аугментации, индекс ригидности, максимальная скорость нарастания артериального давления), вычисляемые по результатам суточного мониторирования АД, оказались наиболее высокими среди беременных с преэклампсией на фоне хронической АГ в сравнении с другими группами с АГ и без АГ.
При динамической оценке биохимических параметров, отражающих функцию печени (АлАТ и АсАТ) и почек (креатинин, электролиты) в нашем исследовании не выявлено значимых различий у беременных в исследуемых группах. Уровень С-реактивного белка до 20 недель оказался достоверно выше у беременных с хронической АГ, преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ.
Оценка структуры и спектра сопутствующей соматической патологии не выявила значимых различий между пациентками с различными формами АГ и без АГ. Акушерско-гинекологический анамнез был наиболее отягощен у беременных с преэклампсией на фоне хронической артериальной гипертензии.
Комплексная оценка факторов сердечно-сосудистого риска, липидного профиля, состояния органов-мишеней, показателей суточного мониторирования с неинвазивной оценкой показателей аортального давления и артериальной ригидности создает основу для разработки концепции по оценке прогностической значимости изучаемых характеристик и показателей в отношении развития осложнений во время беременности с последующим созданием мер по их профилактике.
Оценка состояния гемостаза и лабораторных маркеров функции эндотелия у беременных с различными формами артериальной гипертензии
Таким образом, выраженные изменения липидного профиля, возможно превышающие физиологические сдвиги, у беременных с АГ к 30-й неделе гестации могут составлять основу для развития осложнений беременности за счет активации оксидативного стресса, усугубления инсулинорезистентности и дисфункции эндотелия [71]. Интересно отметить, что, несмотря на официальные противопоказания к применению статинов во время беременности (категория X по FDA), в современной литературе встречаются исследования, отражающие безопасность и эффективность применения правастатина при преэклампсии, как в экспериментальных моделях на животных, так и в ряде клинических исследований. Данный препарат не способен проникать через плаценту из-за высокой гидрофильности.
Сочетание абдоминального ожирения с АГ и дислипидемией являются критериями метаболического синдрома. Очевидно, беременные с данными нарушениями должны составлять группу для динамического наблюдения после родов [85, 178, 329].
Анализ литературы свидетельствует о том, что органные поражения при АГ – результат комплексного воздействия различных экзогенных (приобретенных) и эндогенных (генетических) факторов. В последние годы важными маркерами, определяющими прогноз у пациентов с АГ, считаются такие признаки субклинического поражения органов-мишеней, как гипертрофия миокарда левого желудочка, уровень альбумина в разовой (суточной) порции мочи и ультразвуковые признаки поражения сонных артерий в виде увеличения толщины интима-медиа и атеросклеротических бляшек [33, 93, 314].
Наиболее ранними и потенциально обратимыми патофизиологическими и патоморфологическими изменениями со стороны органов-мишеней при АГ у беременных являются структурно-функциональные изменения сердца [89]. В то же время, рекомендуемые значения индекса массы миокарда левого желудочка в зарубежных и отечественных рекомендациях приведены для популяции в целом.
В нашем исследовании доля женщин с ИММЛЖ 110 г/м2 была выше во всех группах с АГ (в группе с хронической АГ – 13,2%; с гестационной АГ – 9,5%; с преэклампсией – 20%; преэклампсией на фоне хронической АГ – 23,8%), в то время как в группе сравнения женщин с превышением указанного параметра не было (р1,2,3,4-ср 0,05). Наиболее высокой частота встречаемости ГЛЖ была в группе с преэклампсией на фоне хронической АГ. В литературе имеется небольшое количество данных о возникновении изменений левого желудочка в условиях острой перегрузки давлением, что может наблюдаться при преэклампсии. Полученные нами данные согласуются с результатами отечественных и зарубежных авторов, также обнаруживших, что гипертрофия левого желудочка является наиболее ранним и чувствительным маркером поражения сердца при АГ у беременных [89, 107].
Морфологические и функциональные изменения левого желудочка, обусловленные наличием хронической АГ при беременности, были ранее описаны [107]. Физиологическая гипертрофия на фоне беременности обусловлена увеличением массы миокарда левого желудочка, изменения являются обратимыми и не сопровождаются изменениями морфологии сердца (без фиброза или апоптоза) с сохранением или даже увеличением сердечной функции. В основе патологической гипертрофии левого желудочка лежат такие механизмы, как:
избыточная активация местной системы ренин-ангиотензиновой системы, дисбаланс компонентов внеклеточного матрикса (интегрины, коллагены, фибронектины, металлопротеиназы, микроРНК), дисбаланс половых гормонов, усиление интерстициального фиброза.
При беременности АГ, возникшая после 20 недель, не приводит к значимым структурно-функциональным изменениям левого желудочка вследствие того, что организм не имеет достаточного времени, чтобы адаптироваться к этой перегрузке давлением. Наиболее значимым компенсаторным механизмом является развитие эксцентрической гипертрофии левого желудочка (дилатация полостей с уменьшением соотношения «толщины стенки / размер камер»), направленной на поддержание высокого ударного объема. В основе увеличения массы миокарда левого желудочка при преэклампсии и преэклампсии на фоне хронической АГ, вероятно, может лежать также активация компонентов внеклеточного матрикса.
Очевидно, что пациентки с гестационной АГ и с преэклампсией, у которых гипертрофия левого желудочка была впервые выявлена на фоне беременности, также должны подлежать наблюдению и повторному обследованию в послеродовом периоде. Измерение уровня альбумина в моче в настоящее время широко внедрено в клиническую практику, однако прогностическое значение данного показателя на фоне беременности до конца не изучено [12, 57, 290].
В нашем исследовании мы двукратно определяли уровень альбумина полуколичественным методом в разовой порции мочи (до 20 мг/л, 20-50 мг/л, 50-100 мг/л, 100 мг/л) на сроках до 20 недель и в 28-30 недель. Альбумин в разовой порции мочи до 20 недель выявлялся у 13 из 127 беременных с хронической АГ в невысоких концентрациях (до 50 мг/л). В дальнейшем лишь у 8 женщин из 13 наблюдалось присоединение преэклампсии (ОР 0,71; 0,36-1,44; р 0,05), то есть, оценка уровня альбумина в разовой порции мочи в данные сроки не проявила себя значимым предиктором развития преэклампсии. В то же время, у беременных с преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ уровень альбумина достигал высоких концентраций ( 50 мг/л на сроке 28-30 недель, еще до развития протеинурии, поэтому данный показатель представляется наиболее значимым маркером прогнозирования преэклампсии у беременных с различными формами АГ. Согласно данным литературы, повышение уровня альбумина выявляется за 8 недель до развития преэклампсии. Перспективным для прогнозирования и диагностики преэклампсии представляется определение отношения альбумин/креатинин в моче [290].
Оценка толщины комплекса интима-медиа используется для оценки состояния сосудов, как органа-мишени при АГ. В нашем исследовании мы чаще выявляли увеличение толщины комплекса интима-медиа более 0,9 мм среди беременных с хронической АГ, преэклампсией и преэклампсией на фоне хронической АГ по отношению к группе без АГ (в группе с хронической АГ – 5,7%, с преэклампсией – 10%, преэклампсией на фоне хронической АГ – 23,8%, р1,4-ср 0,05). В группах с гестационной АГ и без АГ не было ни одной женщины с увеличением толщины интима-медиа сонных артерий более 0,9 мм.
В доступной литературе мы не нашли сведений о значимости изучаемого показателя в отношении прогнозирования преэклампсии и других осложнений беременности, однако, рекомендуется оценивать данный показатель у беременных с АГ с целью стратификации сердечно-сосудистого риска. Кроме того, превышение нормальных показателей толщины интима-медиа, вне зависимости от формы АГ, по-видимому, должно являться основанием для дальнейшего наблюдения пациенток после родов.
Важно также отметить, что в нашем исследовании осложнений АГ в виде острых нарушений мозгового кровообращения, острой левожелудочковой недостаточности, острой почечной недостаточности, отслойки сетчатки не отмечено ни у одной беременной.