Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о роли альдостерона в развитии фибрилляции предсердий (обзор литературы)
1.1. Роль избыточной активности альдостерона в возникновении фибрилляции предсердий .
1.2. Перспективы применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов в профилактике фибрилляции предсердий
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 37
2.1. Общая характеристика материала 37
2.2. Методы исследования 43
Собственные наблюдения
ГЛАВА 3. Уровень альдостерона крови при различных формах фибрилляции предсердий
Глава 4. Роль гиперальдостеронемии в возникновении рецидивов фибрилляции предсердий
4.1. Уровни альдостерона крови на фоне эпизода аритмии и после востановления синусового ритма
4.2. Динамика концентрации альдостерона крови в зависимости от формы и продолжительности эпизода фибрилляции предсердий 73
4.3. Прогностическая значимость альдостерона крови в развитии рецидивов ФП
ГЛАВА 5. Профилактика рецидивов фибрилляции предсердий с применением антагонистов минералокортикоидных рецепторов
5.1. Влиние антагонистов минералокортикоидных рецепторов на частоту и характер рецидивов фибрилляции предсердий
5.2. Динамика уровня альдостерона крови, маркеров системного воспаления, показателей структурно функционального состояния и биоэлектрической активности миокарда на фоне приема антагонистов минералокортикоидных рецепторов
5.3. Оценка безопасности применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов у пациентов с 93
фибрилляцией предсердий
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов 100
Выводы 117
Практические рекомендации 120
Список используемых сокращений 121
Список использованной литературы
- Перспективы применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов в профилактике фибрилляции предсердий
- Методы исследования
- Динамика концентрации альдостерона крови в зависимости от формы и продолжительности эпизода фибрилляции предсердий
- Оценка безопасности применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов у пациентов
Перспективы применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов в профилактике фибрилляции предсердий
Значение альдостерона в возникновении и поддержании ФП. Несмотря на то, что роль избыточной активности РААС в развитии ФП уже не вызывает сомнения, значение альдостерона в возникновении и поддержании этой аритмии только начинает изучаться. Косвенные доказательства подобного участия были получены еще в 2005 г. Milliez P. et al. [164], показавшими, что у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом риск ФП в 12 раз выше, чем в общей популяции. В последующих клинических исследованиях [119, 198, 214] выявили, что уровень альдостерона крови повышается во время эпизода ФП и снижается после восстановления синусового ритма. В дальнейшем были получены данные экспериментальных работ, показавших, что блокада рецепторов к альдостерону способствует подавлению процессов фиброзирования предсердий [118, 121, 165] и предотвращает развитие ФП [197].
Предполагают [153], что неблагоприятные эффекты альдостерона в миокарде реализуются не только за счет его системной гиперпродукции, но и ввиду непосредственного синтеза гормона в ткани предсердий. Сообщается [130], что локальные уровни АТ-2 и альдостерона выше у пациентов с ФП по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм. Кроме того, степень локальной продукции продуктов РААС различна у разных категорий пациентов с ФП и зависит от типа основного заболевания. Так, у пациентов с митральным стенозом наличие ФП ассоциировано с высоким уровнем как локальных, так и циркулирующих уровней АТ-2 и альдостерона, в то время как при митральной недостаточности ключевая роль в развитии ФП принадлежит гиперактивации локальной РААС [105]. Tsai C et al. [209], объединив данные экспериментальных и клинических исследований, значительно расширили существующие представления о механизмах реализации неблагоприятных эффектов альдостерона. Исследователи показали, что важнейшие негативные свойства гормона связаны даже не столько с его локальной гиперпродукцией в ткани предсердий, а обусловлены избыточной экспрессией МКР. Они продемонстрировали, что даже при равном интрапредсердном уровне альдостерона у пациентов с синусовым ритмом и ФП, экспрессия МКР у последних существенно возрастает. В своих последующих экспериментах с использованием линии кардиомиоцитов предсердий авторы выявили, что повышенную экспрессию МКР индуцирует быстрая деполяризации, имеющая место при ФП. Экспозиция клеток со спиронолактоном приводит к ослаблению этих процессов.
Причины повышения продукции альдостерона при ФП практически не изучены. Не вполне понятно, является ли ФП сама по себе индуктором синтеза альдостерона либо, напротив, избыток этого гормона «запускает» механизмы развития и поддержания аритмии. Анализируя данные литературы [119, 198, 214], создается впечатление, что возникновение ФП опосредованно может способствовать развитию гиперальдостеронемии.
В частности, известно [97], что эпизод ФП сопровождается выраженной нейрогормональной активацией: повышением уровней АТ-2 и катехоламинов, которые являются мощными стимуляторами синтеза альдостерона. Возрастание концентрации АТ-2 во время эпизода ФП (за счет повышения экспрессии АПФ) и количества рецепторов к нему, влечет за собой увеличение не только выработки альдостерона в надпочечниках и повышение его уровня в плазме, но и способствует избыточной интрамиокардиальной продукции гормона.
Интересно, что влияние АТ-2 на уровень и активность альдостерона не является односторонним процессом: последний, в свою очередь, потенцирует негативные эффекты АТ-2. Синергизм АТ-2 и альдостерона подтверждается многими экспериментальными исследованиями [77, 165, 166]. Так, при работе с гладкомышечными клетками негативные эффекты, вызванные АТ-2 (оксидативный стресс, апоптоз), были частично ослаблены после обработки клеток антагонистом МКР спиронолактоном [166].
Альдостерон способен активировать рецепторы АТ-2 1а типа путем увеличения фосфорилирования ряда сигнальных белков (ERK1/2, JNK, NF-kB и др.). АТ-2, в свою очередь, может стимулировать ядерные МКР рецепторы. Оба эффектора РААС синергично активируют ряд факторов, что приводит к индукции процессов гипертрофии и фиброзирования сердца, системного воспаления и гиперкоагуляции [78, 87].
Таким образом, развитие ФП само по себе, очевидно, приводит к повышению системной и локальной продукции альдостерона. В свою очередь, персистенция подобной гиперальдостеронемии создает условия для реализации всех негативных эффектов, присущих этому гормону: фиброзирования, воспаления, апоптоза кардиомиоцитов. Это ведет к дальнейшему ремоделированию предсердий, формируя субстрат для рецидивирования ФП и замыкая тем самым порочный круг. Механизмы альдостерон-опосредованного ремоделирования предсердий. Для возникновения ФП необходим механизм запуска (триггер), а для ее поддержания – определённый предсердный субстрат. Субстрат аритмии формируется в результате так называемого ремоделирования предсердий [43]. Детальные механизмы этого процесса до настоящего времени полностью не выяснены. На сегодняшний день выделяют электрическое (электрофизиологическое), сократительное (контрактильное) и структурное ремоделирование предсердий [83].
Электрическое ремоделирование представляет собой комплекс внутри- и внеклеточных изменений в миокарде, приводящих к нарушению его электрофизиологических свойств [62]. Изменения функции ионных каналов, транспортеров и рецепторов ведет к нарушениям процессов деполяризации и постдеполяризации, развитию гетерогенности предсердной проводимости и, как следствие – возникновению волн re-entry и тригеррной активности, предрасполагая тем самым к развитию ФП. В дальнейшем сохранение ФП способствует прогрессированию электрофизиологического ремоделирования. Высокая частота сокращений предсердий при аритмии ведет к перегрузке миокарда предсердий кальцием, что создает угрозу для жизнеспособности клеток и запускает ряд компенсаторных механизмов, направленных на уменьшение его внутриклеточного потока (инактивация кальциевых каналов L-типа). Вследствие этого происходит укорочение длительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий, что способствует сохранению ФП. Электрофизиологическое ремоделирование, вызванное ФП, возникает быстро (обычно в течение нескольких дней), но в то же время является быстро обратимым процессов после восстановления синусового ритма [44].
Контрактильное ремоделирование предсердий происходит в те же временные сроки, что и электрофизиологическое. Снижение концентрации внутриклеточного кальция при высокой частоте сокращений предсердий приводит к уменьшению их сократимости [169].
Методы исследования
Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока и тканевого допплеровского исследования диастолического подъема основания ЛЖ [184]. При этом определялись следующие показатели: соотношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий (Е/А) и соотношение скорости Е к максимальной скорости диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е/Em). Критерием диастолической дисфункции ЛЖ считали E/Em 15. При промежуточных значениях E/Em (8-15) для подтверждения диастолической дисфункции ЛЖ использовали дополнительные критерии: Е/А 0,5; индекс массы миокарда ЛЖ 122 г/м2 у женщин и 149 г/м2 у мужчин. Лабораторное исследование включало определение уровня альдостерона, креатинина, калия, вчСРП крови.
Забор крови пациентов для определения уровней альдостерона выполняли натощак в положении лежа (после 30 мин отдыха) из локтевой вены вакутайнером с ЭДТА (1 мг на 1 мл крови), добавляли апротинин (500 Код на 1 мл крови) и затем центрифугировали 20 мин (1500 об/мин). Полученная сыворотка к моменту исследования сохранялась при температуре -20С. Хилезные и гемолизованные образцы не учитывались. Уровень альдостерона в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом на программируемом аппарате на фотометре «Multiskan» (Thermo Electron, Германия). Референтными значениями считали уровень гормона 40-160 пг/мл.
Забор крови пациентов для определения уровня вчСРП выполняли натощак из локтевой вены вакутайнером с ЭДТА (1 мг на 1 мл крови), добавляли апротинин (500 Код на 1 мл крови) и затем центрифугировали 15 мин (1500 об / мин). Полученная сыворотка к моменту исследования сохранялась при температуре -20С. Хилезный и гемолизовани образцы не учитывались. Определение уровня вчСРП проводили иммунотурбодиметрическим методом с латексным усилением на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas INTEGRA 400 plus» (Roche Diagnostics, Германия) (чувствительность - 0,5 мг / л).
Уровень калия в сыворотке крови определяли с помощью ион-селективных электродов на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas C 311» (Roche Diagnostics, Германия). Концентрацию креатинина выражали в ммоль/л.
Уровень креатинина в сыворотке крови определяли ферментативным методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Rayto RT-200C plus» (Китай) с использованием коммерческих наборов реактивов «Audit Diagnostics» (Ирландия). Концентрацию креатинина выражали в мкмоль/л.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали с помощью компьютерной программы по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [85], при этом для расчета использовались следующие параметры: раса, пол, возраст, уровень креатинина сыворотки пациента.
На втором и третьем этапе исследования оценивали наличие рецидивов ФП, возникших в течение 6 месяцев наблюдения. Все пациенты планово посещали клинику через 1, 3 и 6 месяцев, а больные 2-й группы имели дополнительные визиты для определения уровня калия и креатитина крови в рамках субисследования по безопасности спиронолактона. Во время каждого визита проводился общеклинический осмотр, запись ЭКГ, документировались все аритмические эпизоды. В течение всего исследования при необходимости пациенты контактировали с врачом по телефону. В случае персистенции аритмии более 48 часов пациенты исключались из исследования.
На третьем этапе после 6 месяцев лечения с применением антагонистов МКР больным повторно выполняли стандартную ЭКГ, ее суточное мониторирование, ЭКГ ВР, ЭхоКГ, определение уровня вчСРП и альдостерона крови, оценивали динамику всех показателей на фоне приема спиронолактона.
В рамках оценки безопасности исследования отслеживались все нежелательные явления. Нежелательным считался любой негативный признак, симптом или медицинское состояние (заболевание), развивающееся после начала приема исследуемого препарата и не обязательно имеющее причинно-следственную связь с лечением. С целью контроля безопасности терапии спиронолактоном определение уровня калия и креатинина сыворотки крови и расчет СКФ производили в соответствии с общепринятым алгоритмом: до начала лечения, через 1 неделю после него, затем ежемесячно в течение 3 мес, а далее – через 3 мес. При повышении дозы спиронолактона или изменении дозы других препаратов, влияющих на уровень калия и креатинина (ингибиторы АПФ, АРА-2, петлевые диуретики), начинали новый цикл мониторирования показателей. Измерение уровня калия и креатинина крови в 1-й группе (принимавшей стандартную терапию) проводили ежемесячно в течение первых 3 мес участия, а далее – через 3 мес. В ходе выполнения исследования дополнительные рекомендации по поступлению калия с пищей, которые бы отличались от стандартных, не использовались.
Обработку результатов выполняли на персональном компьютере с использованием Мiсrоsоft Exсel и пакетов прикладных статистических программ «МedStat» и «Statistica 6.0».
При планировании дизайна исследования с помощью номограммы Альтмана был рассчитан необходимый размер выборки для каждого этапа исследования [7, 8, 60].
На 1-м этапе в исследование потребовалось включить по меньшей мере 80 пациентов (по 40 человек в каждую группу), чтобы при уровне значимости 0,01 обеспечить 80 %-ную мощность обнаружения разницы по уровню альдостерона крови в 30 пг/мл между группами. При этом на основании данных выполненного авторами предварительного пилотного исследования предполагалось, что стандартное отклонение уровня альдостерона в основной и контрольной группах составит около 40 пг/мл. Учитывая наличие в основной группе трех подгрупп пациентов с различными формами ФП, ее объем был увеличен. В итоге, размер выборки для основной группы составил 130, для контрольной – 40 пациентов.
Динамика концентрации альдостерона крови в зависимости от формы и продолжительности эпизода фибрилляции предсердий
Существенные различия по уровню альдостерона у пациентов с различными формами аритмии, полученные на первом этапе исследования, послужили основанием для детального изучения динамики этого гормона в зависимости от формы ФП: пароксизмальной либо персистирующей.
Анализ показал, что в 1-й группе уровень альдостерона крови, измеренный исходно на фоне эпизода ФП, был выше у пациентов с пароксизмальной формой ФП по сравнению с персистирующей (таблица 4.6). В обеих подгруппах концентрация его достоверно снизилась при повторном измерении, однако различия в степени этого снижения между подгруппами не достигли статистической достоверности.
Во 2-й группе после восстановления синусового ритма уровень альдостерона также достоверно снизился в обеих подгруппах, при этом не было выявлено значимых различий между пациентами с различными формами ФП как при исходном, так и при повторном измерениях.
Уровень альдостерона крови на фоне эпизода фибрилляции предсердий (исходно) и после восстановления синусового ритма (повторно) в зависимости от формы аритмии, пг/мл
Таким образом, анализ уровня альдостерона в зависимости от формы ФП выявил отличия лишь в исходном его значении у пациентов, имевших рецидивы аритмии: он был выше у больных с пароксизмальной формой по сравнению с персистирующей. Следует подчеркнуть, что значимой зависимости исходного уровня гормона от формы аритмии у лиц без рецидивов ФП не было выявлено, что не позволяет экстраполировать данные о взаимосвязи между исходным уровнем альдостерона и формой аритмии, выявленной в 1-й группе, на всю когорту больных с ФП.
Различий в повторном уровне гормона и степени снижения при разных формах аритмии не было. Также не обнаружено какой-либо зависимости между уровнем гормона и продолжительностью эпизода ФП.
Результаты нашего исследования продемонстировали, что исходный уровень альдостерона крови был существенно выше у пациентов, имевших рецидивы ФП на протяжении последующих 6 мес наблюдения, а степень его снижения после восстановления кардиоверсии, напротив, меньше, по сравнению с лицами с сохраняющимся синусовым ритмом. Тем не менее, указанные группы больных имели различия и по ряду других параметров, в связи с чем не ясно, какие именно клинические различия между пациентами обуславливают развитие у них повторных эпизодов аритмии.
В этой связи для стратификации риска развития рецидивов ФП нами был проведен логистический регрессионный анализ с включением 13-ти параметров, по которым были обнаружены различия между 1-й и 2-й группой: возраст, ФК стенокардии напряжения, длительность анамнеза ФП, ИМТ, исходный уровень альдостерона крови, повторный уровень альдостерона крови, степень снижения уровня альдостерона, Рмин, Рдисп, уровень вчСРП, объем ЛП, ИММ ЛЖ и наличие ППП (таблица 4.7).
При проведении однофакторного анализа были выявлены 11 показателей, которые в наибольшей степени были связаны с рецидивированием ФП: возраст, длительность анамнеза ФП, ИМТ, исходный уровень альдостерона крови, повторный уровень альдостерона крови, степень снижения уровня альдостерона, Рдисп, уровень вчСРП, объем ЛП, ИММ ЛЖ и наличие ППП.
Примечание: ОШ – отношение шансов, ФК – функциональный класс, ФП – фибрилляция предсердий, ИМТ – индекс массы тела, вчСРП – высокочувствительный С-реактивный протеин, ЛП – левое предсердие, ИММ – индекс массы миокарда, ЛЖ – левый желудочек, Рмин – минимальная продолжительность Р-волны, Рдисп – дисперсия Р-волны, ППП – поздние потенциалы предсердий.
Таким образом, данные однофакторного анализа не позволяли исключить, что влияние гиперальдостеронемии на риск рецидивов ФП может быть опосредовано другими факторами. Для выделения признаков, обладающих независимой предсказующей значимостью в отношении развития рецидивов ФП, нами был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ. При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с риском рецидивирования ФП, а включение в анализ последующих переменных проводилось только в том случае, если их добавление увеличивало общую прогностическую мощность модели.
Результаты многофакторного регрессионного анализа (таблица 4.8) показали, что наиболее тесно связанным с риском развития рецидивов ФП оказался объем ЛП. Точность предсказания увеличивалась при добавлении в модель данных о длительности аритмологического анамнеза, исходном уровне альдостерона крови, степени его снижения после восстановления синусового ритма, уровне вчСРП и наличии ППП. При добавлении других показателей в дополнение к уже отобранным не отмечалось нарастание значимой прогностической мощности модели.
Оценка безопасности применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов у пациентов
На первом этапе исследования нами были проанализированы данные 130 пациентов (основная группа) с ФП. Из них 40 (30,8 %) пациентов имели постоянную, 50 (38,4 %) – персистирующую и 40 (30,8 %) – пароксизмальную форму аритмии. Контрольную группу составили 40 пациентов с синусовым ритмом, не имевших в анамнезе эпизодов ФП, а в остальном соответствующих критериям включения и исключения.
Результаты первого этапа работы показали, что у пациентов, страдающих ФП, уровень альдостерона крови существенно выше по сравнению с больными с синусовым ритмом. При этом у лиц с пароксизмальной ФП концентрация этого гормона, измеренная во время эпизода аритмии, значимо превышает таковую у пациентов с постоянной формой ФП. У части пациентов, как с ФП, так и синусовым ритмом, уровень альдостерона крови выходит за пределы верхнего порога референтных значений, что свидетельствует о развитии у них гиперальдостеронемии. Распространенность гиперальдостеронемии среди пациентов с ФП выше по сравнению с больными с синусовым ритмом и достигает 32,3 % и 7,5 % соответственно.
Причины развития гиперальдостеронемии, выявленной в нашей работе у лиц с ФП, не ясны. Полученные результаты демонстрируют факт наличия у пациентов с ФП более высокого уровня альдостерона крови по сравнению с больными, не страдающими этой аритмией, однако не дают однозначного ответа на вопрос о причинно-следственных связях такого явления. Остается неясным, является ли ФП сама по себе индуктором синтеза альдостерона либо, напротив, избыток этого гормона «запускает» механизмы развития и поддержания аритмии.
Косвенные доказательства участия альдостерона в развитии ФП были получены еще в 2005г. Milliez P. et al. [164], показавшими, что у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом риск ФП в 12 раз выше, чем в общей популяции. Это дает основание полагать, что сопутствующие ФП состояния (АГ, ХСН, ИБС, ожирение), нередко ассоциированные с развитием вторичного гиперальдостеронизма [138], могли стать причиной повышения уровня альдостерона крови у лиц основной группы. В дальнейшем такая гиперальдостеронемия могла способствовать возникновению структурного и электрического ремоделирования миокарда у этих пациентов и последующему развитию ФП. Эта гипотеза, однако, вступает в противоречие с тем важным фактом, что исходно группы больных с ФП и синусовым ритмом были сопоставимы между собой по основным клинико-анамнестическим показателям, в том числе наличию и тяжести АГ, ХСН, ИБС, индексу массы тела. Единственное различие между ними заключалось в больших размерах ЛП у лиц с постоянной формой ФП по сравнению с контролем, что, разумеется, могло быть следствием самой длительно существующей аритмии. Таким образом, указанные данные ставят под сомнение концепцию о том, что гиперальдостеронемия является первопричиной развития ФП у лиц основной группы.
С другой стороны, анализируя данные литературы [118, 119], создается впечатление, что возникновение ФП per se опосредованно может способствовать гиперальдостеронемии. Известно [75], что эпизод ФП сопровождается выраженной нейрогормональной активацией: повышением уровней ангиотензина ІІ и катехоламинов, которые являются мощными стимуляторами синтеза альдостерона. Возникающая при этом гиперальдостеронемия, по-видимому, обусловлена не только системной гиперпродукцией гормона, но и его избыточной локальной секрецией кардиомиоцитами. Подтверждением этой гипотезы являются выявленные в нашей работе более высокие уровни альдостерона крови, измеренные во время эпизода аритмии, у лиц с пароксизмальной формой аритмии, чем у больных с постоянной ФП. Примечательно, что лишь в подгруппе пароксизмальной формы ФП число больных с гиперальдостеронемией (концентрация альдостерона 160 пг/мл) достоверно отличалось от контрольной группы, причем такие пациенты составили почти половину всей подгруппы (47,5 % больных). В пользу данной концепции свидетельствует и исследование Goette A. et al. [119], авторы которого сообщают, что сывороточный уровень альдостерона, измеренный на фоне эпизода ФП, существенно выше, чем у лиц без аритмии анамнезе, при этом он возвращается к норме после восстановления синусового ритма. Следует подчеркнуть, что в наше исследование не включались пациенты с диагностированным первичным гиперальдостеронизмом либо состояниями, ассоциированными с развитием вторичного гиперальдостеронизма, а также лица, имеющие гипер- или гипокалиемию. Это с большой долей вероятности исключает наличие у больных с ФП дополнительных стимулов повышения уровня альдостерона крови. Таким образом, по-видимому, именно наличие ФП явилось причиной активации РААС и избыточного синтеза альдостерона у пациентов основной группы. При этом остро возникший эпизод аритмии сопровождался более выраженной гормональной активацией по сравнению с длительно существующей постоянной формой ФП.
Однократное измерение уровня альдостерона крови во время выполнения первого этапа работы, проведенное нами лишь на фоне эпизода аритмии, не позволяло получить ясное представление о механизмах феномена гиперальдостеронемии и изучить его прогностическую значимость при ФП. В связи с этим, на втором этапе исследования мы поставили задачу оценить динамику концентрации альдостерона после восстановления синусового ритма и установить её прогностическую роль в отношении развитии рецидививов аритмии. С этой целью 79 пациентов с рецидивирующими формами ФП (48 – с персистирующей и 31 – с пароксизмальной) после успешной кардиоверсии продолжили участие в исследовании на втором его этап, где им было выполнено повторное определение уровня альдостерона крови на фоне синусового ритма.
Результаты показали, что у больных с рецидивирующей ФП концентрация альдостерона крови повышается во время эпизода аритмии и уменьшается в течение 24 ч после восстановления синусового ритма, что может выступать проявлением нейрогормональной активации, вызванной эпизодом ФП и являться подтвеждением концепции о роли самой ФП в развитии гиперальдостеронемии.