Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Особенности течения АГ и МС 12
1.2. Ремоделирование и фиброзирование миокарда при сердечно-сосудистых заболеваниях (АГ, ИБС) 17
1.3.1. Изменение системы ПроММП-1- ТИМП-1 при сердечно-сосудистых заболеваниях 35
1.3.2. Роль ИФР-1 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний 41
1.3.3. Роль ТФР-В1 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний 51
Глава 2. Материал и методы исследования 58
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 58
2.2. Методы исследования 59
2.2.1. Общеклиническое обследование 59
2.2.2. Определение углеводного и липидного обменов 60
2.2.3. Методы исследования сердечно-сосудистой системы 60
2.2.4. Методика определения сывороточных концентраций ПроММП-1, ТИМП -1, ИФР-1 и ТФР-1 61
2.2.5. Статистический анализ 62
Глава 3. Ремоделирование миокарда у больных АГ и МС с различной степенью ожирения 64
3.1. Особенности ремоделирования ЛЖ у пациенток с АГ и ожирением I и II степени 64
3.2. Особенности ремоделирования ЛЖ у пациенток с АГ и ожирением III степени 68
Глава 4. Содержание профибротических факторов у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения 71
4.1. Состояние системы ПроММП-1 – ТИМП-1 у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения 71
4.2. Изменение уровня ИФР-1 у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения 73
4.3. Изменение концентрации ТФР-1 у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения 75
4.4 Влияние профибротических факторов на ремоделирование ЛЖ у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения 77
Глава 5. Профибротические факторы и типы ремоделирования ЛЖ у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения 80
5.1. Состояние системы ПроММП-1 – ТИМП-1 у пациенток с АГ и МС в зависимости от типа геометрии ЛЖ 80
5.2. Изменение уровня ИФР-1 у пациенток с АГ и МС в зависимости от типа геометрии ЛЖ 82
5.3. Изменение концентрации ТФР-1 у пациенток с АГ и МС в зависимости от типа геометрии ЛЖ 84
5.4. Влияние профибротических факторов на ремоделирование ЛЖ у пациенток с АГ и МС в зависимости от типа геометрии ЛЖ 87
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 91
Глава 7. Выводы 103
Глава 8. Практические рекомендации 105
Глава 9. Список литературы 106
- Особенности течения АГ и МС
- Роль ТФР-В1 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
- Особенности ремоделирования ЛЖ у пациенток с АГ и ожирением III степени
- Влияние профибротических факторов на ремоделирование ЛЖ у пациенток с АГ и МС в зависимости от типа геометрии ЛЖ
Особенности течения АГ и МС
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из самых важных проблем здравоохранения. В течение многих лет ССЗ занимают первое место в структуре заболеваемости населения и являются основной причиной смерти в мире [7, 69].
На сегодняшний день АГ считается самым распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы (ССС). Однако социальная значимость этого заболевания определяется не столько большой ее распространенностью, сколько высоким риском развития осложнений от АГ. По вкладу в смертность от ССЗ она занимает самое первое место [30, 68].
Кроме того, осложнения от этого заболевания находятся в тройке лидеров по причине смерти от ССЗ. Также АГ является основным фактором риска, определяющим прогноз заболеваемости и смертности от ССЗ среди населения нашей страны [7, 90].
В настоящий момент АГ считается неинфекционной пандемией, которая определяет структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в мире [7, 68, 69, 90, 92, 136]. АГ имеет широкое распространение в большинстве странах мира. Распространенность заболевания составляет от 30 до 45 % среди взрослого населения с резким повышением по мере старения населения планеты [141]. В Российской Федерации ее распространенность составляет около 40 % как среди мужчин, так и среди женщин [93]. Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 16,5 % всех случаев смерти могут быть вызваны повышением артериального давления (АД) [7, 100]. Также по их данным, наша страна лидирует по показателю сердечнососудистой смертности среди развитых стран [3, 40]. Причем смертность от данных заболеваний составляет 903 случая на 100 тыс. населения страны [7, 68]. Несмотря на существенный прогресс в информированности нашего населения об АГ (о наличии у них АГ знают 83,9 % мужчин и 87,1 % женщин) проблема лечения и профилактики этого заболевания всё ещё далека от разрешения [7, 92]. По мнению многих исследователей, эффективность проводимой гипотензивной терапии в среднем достигает 23,2 %. К тому же, эффективность лечения данного заболевания в Российской Федерации в 2–3 раза меньше по сравнению с индустриально развитыми странами [31].
Метаболический синдром (МС), который характеризуется абдоминальным ожирением, нарушениями липидного и углеводного обменов, является частым спутником и важным фактором риска развития АГ, особенно у женщин в постменопаузе [42, 78]. Более того, ожирение считается независимым фактором риска развития АГ и сердечно-сосудистой смертности, к тому же по своей значимости не уступает таким факторам риска, как курение и повышение АД. По оценкам экспертов ВОЗ, проблема ожирения на сегодняшний день, достигла характера эпидемии и включает от 20 до 50 % всего населения в разных странах. Также по оценкам экспертов ВОЗ, в мире числиться более чем 1,7 млрд. людей, страдающих от избыточного веса или ожирения [78]. Процент населения с ожирением быстро увеличивается во всем мире [39] и приобретает характер неинфекционной пандемии, особенно в индустриально развитых странах. В нашей стране избыточную массу тела обладают около 25–30 % взрослого населения, а ожирение – 15–25 % [27].
Ожирение наблюдается у каждого десятого мужчины и у каждой пятой женщины. Более того ожирение оказывается одной из главных причин нарушения липидного и углеводного обменов, развития СД и повышения АД [64]. Каждое из этих состояний и особенно их сочетание в большой степени увеличивают риск развития ССЗ [70]. Повышение веса на 1 кг увеличивает риск развития СД и ССЗ на 3–5 %. У лиц страдающих ожирением риск развития АГ на 50 % больше, чем у лиц с нормальной массой тела. По результатам исследования «Nurses Health Study» известно, что при индексе массы тела (ИМТ) выше 32, относительный риск развития ССЗ увеличивается в 4,1 раза по сравнению с теми, у кого этот показатель соответствует 19 [11, 39]. По данным исследования INTERSALT, повышение веса на 1 кг увеличивает систолическое АД на 1 мм рт.ст. [7]. Эпидемиологическое исследование Framingham Heart Study свидетельствует о том, что ожирение имеет важное значение в развитии АГ у 65 % женщин и 78 % мужчин. В скором времени ожирение может стать основным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности [7, 41, 70]. По-видимому, особенность расположения жировой ткани оказывается существенным фактором в прогнозе риска развития ССО на фоне ожирения при увеличении АД: при абдоминальном типе ожирения он наиболее значим. Кроме того, в рекомендациях International Diabetes Federation в 2005 г. именно данный тип ожирения принят в виде главного критерия диагностики МС [7].
В различные годы экспертами ВОЗ (1998), Национальной Образовательной программой по холестерину (2001), Американской ассоциацией клинических эндокринологов (2002), Международной Федерацией диабета (2005), Всероссийским обществом кардиологов (2007) были предложены разнообразные способы критериев постановки диагноза МС [89, 143]. Между тем в 2009 году Международная Федерация диабета эти критерии обновила. Согласно новым критериям, МС может быть диагностирован при наличии любых трех из пяти нижеперечисленных признаков: гипертриглицеридемия (150 мг/дл или 1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов (ТГ) при соответствующей терапии, гипоальфахолестеринемия ( 50 мг/дл или 1,3 ммоль/л) или нормальный уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) при соответствующей терапии, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа по критериям ВОЗ от 1999 г., абдоминально-висцеральное ожирение (окружность талии (ОТ) 80 см у женщин, европеоидная раса), АГ (АД 130/85 мм рт.ст. или гипотензивная терапия). Следовательно, критерии сохранились предыдущими, но наличие абдоминально-висцерального ожирения не считается облигатным признаком [89, 143]. По результатам исследования Song S.N. с соавт. в 2008 г. известно, что МС часто встречается у пациентов с СД 2 типа и не зависит от возраста, пола и длительности СД. Около 60% женщин перименопаузального периода обладают избыточной массой тела [25, 46, 167], запускающее множество патологических процессов в организме, которые приводят к развитию МС. По данным исследования Роеlhman E.T. и Tchernof А. в 1998 г. известно, что у женщин после 50 лет за каждое десятилетие на 4-5 % уменьшается скорость базального метаболизма, что требует особого внимания у данных пациенток за массой тела для избежания риска развития ожирения [25, 89]. В настоящее время известно, что риск развития различных заболеваний, которые ассоциированы с ожирением, во многом основываются на особенностях расположения жировой ткани в организме человека [25]. Кроме того, инсулинорезистентность (ИР) наблюдается у 88 % лиц с андроидным ожирением независимо от степени ожирения, вместе с тем только у 32 % пациентов с гиноидным типом ожирения встречается ИР, преимущественно при ожирении 3-4 степени [41].
По результатам многих исследований известно наличие положительной корреляционной связи между ИМТ и АД [201].
Эпидемиологическое исследование INTERSALT свидетельствует о достоверно значимой ассоциации ИМТ с систолическим артериальным давлением (САД) и диастолическим артериальным давлением (ДАД), которая не зависит от возраста, курения, приема алкоголя. Также индекс ОТ/ОБ оказывается независимым фактором риска развития АГ и других ССО [96]. Установлено, что абдоминальный тип ожирения ассоциируется с повышенным АД, возрастанием риска развития АГ. Кроме того, риск развития АГ возрастает в 3 раза со сдвигом на 1 единицу ОТ/ОБ [118]. Известно, что даже незначительное уменьшение массы тела на 5% приводит к снижению уровня АД и повышает чувствительность к инсулину [193]. К тому же уменьшение веса на 5,4 кг вызывает снижение уровня АД на 9-10 мм.рт.ст. [62].
Установлено, что распространенность АГ среди лиц с ожирением примерно 60% [140]. Также около 60% пациентов с АГ обладают более 20% избыточной массой тела [193]. По данным исследования Осетровой М.С. в 2003 г. известно, что 77,7% пациентов с АГ имеют ожирение. К тому же результаты исследования Баженова Д.В. с соавт. в 2005 г. свидетельствуют о том, что АГ наблюдается в среднем в 2,5-3 раза чаще у пациентов с высоким ИМТ в сравнении с лицами, имеющими нормальные значения данного показателя [9]. Вместе с тем ассоциация АГ с абдоминальным типом ожирения связана с более высоким уровнем САД и ДАД, в сравнении с пациентами с АГ без наличия ожирения [69].
Роль ТФР-В1 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
Представители семейства трансформирующих ростовых факторов – бета впервые были описаны в 1978 году, а выделены из тромбоцитов и охарактеризованы немногим более 15 лет назад. Данное наименование они обрели посредством своей способности индуцировать трансформацию фенотипа нормальных в культуре клеток [157]. Этот ростовой фактор представлен в виде пяти изоформ, три из которых экспрессируются в нормальных тканях млекопитающих и обозначаются как ТФР–1, TGF-2 и TGF-3 [158]. Представители данного семейства влияют на значительное количество видов клеток и принимают участие в регуляции роста клеток, их дифференцировки и апоптозе, а также в модуляции иммунной системы [91].
Источниками TGF- считаются в основном макрофаги и моноциты, которые содержат его постоянно, но секретируют только при активации [204]. TGF- также может продуцировать и другие виды клеток, например тучные клетки, нейтрофилы, фибробласты, эндотелиоциты, эозинофилы, ГМК, а также клетки многих видов злокачественных опухолей [45]. Все три изоформы TGF- обладают похожими биологическими действиями, хотя наиболее выраженной экспрессией и важной ролью при воспалении, ремоделировании и фиброзировании сосудов и сердца характеризуется ТФР–1, вследствие этого данная изоформа представляет самый большой интерес для ученых. Также в сердце наиболее распространен TGF-1. Основными кардиальными эффектами ТФР–1 являются гипертрофия, фиброз и апоптоз, также данный цитокин контролирует производство и состав ЭЦМ. Значимым механизмом регуляции синтеза TGF- считается изменение его формы из латентной в активную. Так TGF- секретируется в биологически неактивной форме, которая называется латентной и не способна взаимодействовать с соответствующим рецептором. Активация гена TGF-1 происходит в ответ на повреждение тканей [13, 155]. Известно, что TGF- оказывает свой биологический эффект при связывании с рецепторами на мембране клетки.
Идентифицировано два типа сигнальных рецепторов к TGF-: TGF-RI и TGF RII, экспрессия которых отмечена в миоцитах и клетках интерстициального матрикса. При передаче сигнала активная форма TGF- связывается с TGF RII, что приводит к формированию гетеромерного комплекса TGFRII/TGFRI [13, 196]. В цитоплазме комплекс TGFRII/TGFRI взаимодействует с белками семейства Smad, которые обеспечивают передачу сигнала в ядро и транскрипцию генов-мишеней, многие из которых включают компоненты ЭЦМ [13]. Обнаружено, что ТФР–1 является многофункциональным фактором с разнонаправленным действием. Для одних и тех же физиологических процессов были выявлены стимулирующие и ингибирующие эффекты ТФР–1, а в некоторых случаях и отсутствие его влияния. При остром воспалении описано участие ТФР–1 в регуляции экспрессии адгезионных молекул, их лигандов и ускорении процессов репарации [45, 87, 142]. Показано, что ТФР–1 оказывает угнетающее действие на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, сдерживает гемопоэз, цитотоксическую активность CD8+ лимфоцитов, блокирует продукцию воспалительных цитокинов и секрецию некоторых иммуноглобулинов [159, 203]. В пользу противовоспалительных свойств ТФР–1 свидетельствуют данные о том, что у «нокаутных» по ТФР–1 животных была обнаружена фатальная генерализованная воспалительная патология аутоиммунной природы. TGF--дефицитные мыши гибли in utero и в перинатальном периоде от многочисленных обширных неконтролируемых очагов воспаления. Мышиные гетерозиготы по делеции гена TGF- имели более высокий уровень адгезионных молекул и сильную инфильтрацию макрофагов, в отличие от мышей с нормальным геном ТФР–, спустя 12 дней нахождения на диете, которая богата холестерином [158]. Данные результаты свидетельствуют, что наличие эндогенного TGF- предотвращает формирование воспаления в сосудистой стенке. На сегодняшний день широко исследуется роль ТФР–1 в атерогенезе [142]. По-видимому, блокирование сигнальных путей ТФР–1 содействует формированию атеросклеротических повреждений стенки сосудов на фоне увеличения воспаления и уменьшения содержания коллагена, которые ведут к ослаблению атеромы [150, 166]. Также установлено, что у больных с ИБС концентрация ТФР–1 достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами [205]. Определено, что ТФР–1 совместно с такими цитокинами, как фактор некроза опухоли- и IL-1, включен в процесс ремоделирования сосудов. Положительная противовоспалительная роль ТФР– 1 становится проблематичной в тот момент, когда степень активации клеток, продуцирующих этот цитокин, перестает быть адекватной, и первоначально защитный механизм перерастает в патологический процесс. Происходит гиперпролиферация фибробластов, увеличенная продукция коллагена и, в дальшейшем, следующий фиброз тканей в результате отрицательного «перепроизводства» цитокинов, таких как, ТФР–1, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста [179]. Многие исследователи считают нарушение равновесия между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами в сторону последних основанием формирования и поддержания хронического воспаления, исходом которого является фиброзирование [85]. ТФР–1 может играть существенную роль в развитии возрастзависимого сердечного фиброза, включающего как дифференциацию миофибробластов в фибробласты, так и увеличение синтеза коллагена сердечными фибробластами. Вместе с тем, ТФР–1 оказывает влияние на синтез ингибиторов протеаз, подавляющие активность ТИМП, в вследствии этого замедляется процесс деградации коллагена и возникает его накопление. К тому же, активация ТФР–1-рецепторов обуславливает экспрессию CTGT, который локально высвобождается и является причиной еще большего стимулирования белков ЭЦМ и это все ускоряет прогрессирование миокардиального фиброза [135].
Известно, что ТФР-1 обуславливает активацию процессов фиброзирования и гипертрофии миокарда ЛЖ [204]. В частности, в экспериментальных условиях в культуре кардиомиоцитов была подтверждена его существенная роль в формировании гипертрофии [189]. Также с активацией синтеза ТФР-1 ассоциируют фенотипическую неоднородность миофибробластов, следовательно, и способность образования этими клетками соединительной ткани, так как они могут синтезировать гликопротеиды, все виды коллагенов и матриксмодифицирующие белки [158]. Вместе с тем, с действием ТФР-1 связывают формирование интерстициального фиброза и снижение эластических свойств миокарда и сосудов при АГ.
Таким образом, эти результаты демонстрируют значительную патогенетическую роль данного фактора в формировании у пациентов АГ. Результаты многих клинических исследований доказывают состоятельность данного предположения. В частности, определена активация синтеза ТФР-1 на возрастание АД [138]. Известно, что ТФР-1 возрастает более чем в 3 раза у пациентов с АГ в отличие от здоровых лиц. Также, у пациентов с АГ обнаружено увеличение концентрации ТФР–1, что коррелирует с маркером активности продукции коллагена типа I [156].
Установлено, что одним из ключевых механизмов, который лежит в основе увеличения концентрации ТФР-1 при АГ является активация РААС с избыточным формированием АТ II, стимулирующего его синтез [203]. Так на клеточном уровне АТ II, который является составной частью РААС, опосредованно через ангиотензиновые рецепторы приводит к повышению синтеза ТФР-1, который способствует пролиферации стромальных клеток, макрофагов и факторов, стимулирующих синтез коллагена [204]. Активация синтеза ТФР-1 может иметь прямое отношение к повышению коллагенообразования I и III типов, также доминирование процессов синтеза коллагена I типа над его распадом является самым главным моментом в патогенезе структурно-функциональных нарушений при АГ. Реализации этих процессов, вероятно, способствует увеличение синтеза ТФР-1, что, возможно, вызывает увеличение синтеза коллагена I и III типов, а это, в свою очередь, усиливает процессы фиброзирования миокарда, а значит и его гипертрофии. Известно, что гипергликемия и гиперинсулинемия стимулируют синтез ТФР-1 и коллагена I и III типов. Следует отметить, что более выраженное увеличение синтеза ТФР-1 в крови больных АГ и МС, вероятно, связано с нарушением углеводного обмена, что свидетельствует об усилении вклада гипергликемии в формирование фиброзирования миокарда, а значит и в развитие ГЛЖ сердца. В частности, это можно объяснить тем, что гипергликемия вызывает более чем 2-кратное повышение уровня АТ II, который вследствие изменения фенотипа и функции кардиальных фибробластов способствует увеличению синтеза профиброгенного фактора роста ТФР-1.
Увеличение концентрации ТФР-1 у пациентов с АГ и МС, по-видимому, играет существенную роль в формировании ГЛЖ и дальнейшем усилении фиброзирования миокарда ЛЖ. Все это подтвержает значимое возрастание уровня ТФР-1 у пациентов с гипертрофическими типами ремоделирования ЛЖ в отличие от лиц с концентрическим ремоделированием или нормальной геометрией ЛЖ, и достоверная корреляционная взаимосвязь между данным ростовым фактором и гемодинамическими параметрами. Вместе с тем, и во многих исследованиях имеются данные на ассоциацию между возрастанием ТФР-1 и гипертрофией ЛЖ [107].
Особенности ремоделирования ЛЖ у пациенток с АГ и ожирением III степени
При сравнительном анализе структурно-функциональных параметров миокарда ЛЖ у пациенток с АГ и ожирением III степени выявлено значимое превышение величин КДР, КСР, ИММЛЖ, ТМЖП и ТЗЛЖ по сравнению с контролем (р 0,05). Существенное возрастание ИММЛЖ зарегистрировано у пациенток с АГ и ожирением III степени: его величины значимо превышали параметры здоровых и пациенток с ожирением I степени (69,7%; 46,2%; (р 0,05)). Между тем, коэффициент ОТС ЛЖ был 0,45 и его значения отличались от данных пациенток с ожирением I и II степени (р 0,05). Изменения гемодинамических показателей у пациенток с АГ и ожирением III степени ассоциировались с развитием эксцентрической ГЛЖ и характеризовались значимым подъемом параметров ИММЛЖ при низкой ОТСЛЖ. У 20 (58,8%) женщин с ожирением III степени зарегистрирована эксцентрическая ГЛЖ, у 10 (29,4%) – концентрическая ГЛЖ, а у 4 (11,8%) выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ (рис.6). Нормальная геометрия ЛЖ не определена ни у одной пациентки.
Таким образом, установлено, что у женщин с АГ и с ожирением I степени преобладает концентрическое ремоделирование ЛЖ, при ожирении II степени – концентрическая ГЛЖ, а при ожирении III степени у большинства пациенток зарегистрирована эксцентрическая ГЛЖ.
Результаты исследования демонстрируют, что выраженность процессов ремоделирования миокарда у пациенток с АГ и МС ассоциируется со степенью ожирения. По мере повышения массы тела и увеличения степени ожирения у женщин развиваются существенные изменения структурно геометрических параметров ЛЖ, свидетельствующие о наличии прогностически неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ с увеличением ИММЛЖ: концентрической и эксцентрической гипертрофии ЛЖ.
Полученные нами результаты согласуются с рядом исследований, свидетельствующих, что наличие повышенной массы тела и ожирения усугубляет развитие гипертрофии миокарда и увеличивает риск сердечнососудистых смертей у пациенток с АГ и МС [84].
Таким образом, нами установлено прогрессирование процессов гипертрофического ремоделирования у пациенток АГ с МС по мере увеличения степени ожирения. При этом прогностически неблагоприятные типы ремоделирования ЛЖ, такие как концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ, зарегистрированы при ожирении высокой степени. Между тем, механизмы влияния ожирения на ГЛЖ до сих пор полностью не раскрыты.
Среди гуморальных факторов, которые стимулируют рост кардиомиоцитов и миокардиальных фибробластов, наибольшее значение придается РААС, симпатической нервной системе, инсулину и так называемым профибротическим факторам роста, регулирующим продукцию соединительной ткани, такие как ПроММП-1, ТИМП-1, ТФР-1 и ИФР-1, исследованию которых посвящена наша работа [34, 84, 94,126].
Влияние профибротических факторов на ремоделирование ЛЖ у пациенток с АГ и МС в зависимости от типа геометрии ЛЖ
Изучение взаимосвязей и взаимозависимости системы ПроММП-1-ТИМП-1, профибротических факторов ИФР-1 и ТФР-1 с параметрами ремоделирования ЛЖ в зависимости от типа геометрии ЛЖ у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения представляется актуальным и имеет важное значение в раскрытии патогенетических механизмов развития АГ у женщин с МС.
Нами был проведен корреляционный анализ взаимосвязей параметров системы ПроММП-1 и ТИМП-1, профибротических факторов ИФР-1 и ТФР-1 со структурно-функциональными параметрами ЛЖ в зависимости от типа геометрии ЛЖ у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения.
Наиболее существенные взаимосвязи выявлены у пациенток с АГ и МС между уровнем профибротических факторов и типами геометрии ЛЖ. По результатам нашего исследования показано, что у пациенток с нормальной геометрией ЛЖ вероятных корреляций между уровнем ПроММП-1, ТИМП-1, ИФР-1, ТФР-1 и структурно-функциональными параметрами ЛЖ выявлено не было. В группе женщин с концентрическим ремоделированием ЛЖ вероятных корреляционных связей между исследуемыми профибротическими факторами и структурно-функциональными параметрами ЛЖ также обнаружено не было. Это свидетельствует о том, что при таком типе ремоделирования ЛЖ, только тенденция к повышению ПроММП-1 и ТФР-1, по-видимому, не влияет на структуру миокарда ЛЖ и не приводит к существенным изменениям в ЭЦМ. Таким образом, можно полагать, что существующие изменения в геометрии ЛЖ являются результатом гипертрофии кардиомиоцитов. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования Ковалевой О.Н., Белая Н.В [48].
В то же время проведенный корреляционный анализ определил, что прямые корреляционные взаимоотношения между исследуемыми профибротическими факторами наблюдались в группе пациенток с АГ и МС с наличием ГЛЖ.
При корреляционном анализе, проведенном у пациенток с АГ и МС с наличием концентрической и эксцентрической ГЛЖ, установлены прямые взаимосвязи между активностью ПроММП-1 и параметрами ИММЛЖ (r=0,52; р 0,05), ММЛЖ (r=0,50; р 0,05) и КДР ЛЖ (r=0,41; р 0,05). Обратная зависимость у этих пациенток определена между уровнем ТИМП-1 и показателями ИММЛЖ (r=-0,44; р 0,05), ММЛЖ (r=-0,42; р 0,05) и КДР ЛЖ (r=-0,39; р 0,05).
Результаты нашего исследования демонстрируют, что максимальные значения ИММЛЖ, зарегистрированные у пациенток с концентрической и эксцентрической ГЛЖ, ассоциируются с более высокими показателями ПроММП-1 и минимальными величинами ТИМП-1. Таким образом, при корреляционном анализе определена значимая взаимосвязь между уровнем ПроММП-1 и ИММЛЖ, а между активностью ТИМП-1 и ИММЛЖ имелась обратная зависимость.
Следовательно, результаты нашего исследования указывают на существование четкой взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда и изменениями в системе ПроММП-1 и ТИМП-1, что свидетельствует о важной роли активации матриксных металлопротеиназ в формировании гипертрофии ЛЖ у пациенток с АГ и МС, которая сопряжена с развитием интерстициального миокардиального фиброза.
Установленные закономерности взаимосвязи между активностью ПроММП-1 и морфофункциональными характеристиками ЛЖ, по-видимому, могут иметь существенную патогенетическую и диагностическую значимость для пациенток АГ и МС. Следует полагать, что выявление корреляционной связи между показателями системы ПроММП-1-ТИМП-1 и гемодинамическими параметрами может явиться основой для разработки и внедрения в клиническую практику способов ранней диагностики миокардиального фиброза при АГ. Полученные нами результаты согласуются с данными ряда исследований [48, 111].
Для изучения взаимосвязи ИФР-1 и структурно-функциональных показателей миокарда у пациенток с АГ и МС с наличием концентрической и эксцентрической ГЛЖ был проведен корреляционный анализ, в ходе которого установлены значимые обратные зависимости между уровнем ИФР-1 и показателями ИММЛЖ (r=-0,63; р 0,05), ММЛЖ (r=-0,61; р 0,05) и КДР ЛЖ (r=-0,42; р 0,05).
Установленные взаимоотношения между уровнем ИФР-1 и эхокардиографическими параметрами, отражающими выраженность ГЛЖ, по-видимому, указывают на существенный вклад ИФР-1 в развитие процессов гипертрофического ремоделирования ЛЖ у пациенток с концентрической и эксцентрической ГЛЖ.
Таким образом, при корреляционном анализе, проведенном у пациенток с концентрической и эксцентрической ГЛЖ, установлены тесные взаимоотношения между уровнем ИФР-1 и величиной ИММЛЖ. Результаты исследования указывают на существенную роль дефицита ИФР-1 в развитии процессов ремоделирования и фиброзирования миокарда у женщин с АГ и МС, являющихся основой для формирования СН.
Также, при корреляционном анализе, проведенном у пациенток с АГ и МС с наличием концентрической и эксцентрической ГЛЖ, установлены прямые взаимосвязи между активностью ТФР-1 и параметрами ИММЛЖ (r=0,67; р 0,05), ММЛЖ (r=0,65; р 0,05) и КДР ЛЖ (r=0,46; р 0,05).
Установленные взаимоотношения между уровнем ТФР-1 и структурно-функциональными параметрами ЛЖ, отражающими выраженность ГЛЖ, демонстрируют, что у пациенток с концентрической и эксцентрической ГЛЖ возникают существенные изменения в структуре компонентов ЭЦМ. Вместе с тем, и во многих исследованиях имеются данные на ассоциацию между возрастанием ТФР-1 и ГЛЖ [107]. Результаты исследования свидетельствуют о важной роли ТФР-1 в развитии процессов гипертрофического ремоделирования ЛЖ у пациенток с АГ и МС за счет избыточного накопления коллагена в ЭЦМ, которые сопряжены развитием интерстициального миокардиального фиброза и снижением эластических свойств миокарда при АГ, поскольку ТФР-1 усиливает хемотаксис макрофагов и фибробластов, пролиферацию клеток стромы и их фенотипическую трансформацию в миофибробласты. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования Ковалевой О.Н., Белая Н.В. [48].