Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Определение и классификация тромбоза стента 12
1.2. Частота встречаемости раннего и позднего тромбозов стентов 14
1.3. Механизмы, способствующие развитию тромбоза стента 18
1.4. Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента и возможность его прогнозирования у пациентов с острым коронарным синдромом .19
1.5. Двойная антитромбоцитарная терапия у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства: сохраняющиеся риски тромбоза стента .23
1.5.1. Применение клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом и проблема резистентности, как фактор, влияющий на тромбоз стента 25
1.5.2. Эффективность и безопасность тикагрелора у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства в сравнении с другими блокаторами P2Y12-рецепторов тромбоцитов .29
1.6. Приверженность к двойной антитромбоцитарной терапии, как фактор, влияющий на развитие тромбоза стента 34
Глава 2. Материал и методы 39
2.1. Структура исследования 39
2.2. Клиническая характеристика пациентов 47
2.2.1. Клиническая характеристика пациентов из группы тромбоза стента 47
2.2.2. Ангиографичекая характеристика пациентов из группы тромбоза стента 49
2.2.3. Клиническая характеристика пациентов из группы без развившегося тромбоза стента .52
2.2.4. Ангиографическая характеристика пациентов из группы без развившегося тромбоза стента 54
2.3. Методы исследования 56
2.3.1. Клинические методы исследования 56
2.3.2. Лабораторные методы исследования .58
2.3.3. Инструментальные методы исследования 59
2.4. Методы статистической обработки 60
Глава 3. Результаты исследования .62
3.1. Сравнительная характеристика обследованных пациентов .62
3.1.1. Клиническая характеристика групп .62
3.1.2. Ангиографическая характеристика групп 65
3.1.3. Лабораторно-инструментальная характеристика групп .67
3.1.4. Медикаментозная терапия обследованных пациентов 69
3.2. Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у пациентов с острым коронарным синдромом 71
3.3. Возможность прогнозирования риска развития тромбоза стента у пациентов с острым коронарным синдромом 75
3.4. Оценка риска развития тромбоза стента в госпитальном периоде острого коронарного синдрома с использованием шкалы GRACE 85
3.5. Приверженность пациентов к двойной антитромбоцитарной терапии, как фактор, влияющий на развитие тромбоза стента 89
3.6. Сравнительная эффективность и безопасность тикагрелора и клопидогрела в составе двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов из группы сравнения 90
3.6.1. Сравнительная клиническая характеристика подгрупп тикагрелора и клопидогрела в госпитальном периоде 91
3.6.2. Характеристика исходов у пациентов с ОКС после ЧКВ 95
3.6.2.1. Оценка эффективности тикагрелора в сравнении с клопидогрелом по данным 12 месячного наблюдения за пациентами с ОКС после ЧКВ .96
3.6.2.2. Оценка геморрагической безопасности тикагрелора в сравнении с клопидогрелом по данным 12 месячного наблюдения за пациентами с ОКС после ЧКВ .99
3.7. Причины прекращения приема блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства .101
Глава 4. Обсуждение .105
Выводы .118
Практические рекомендации .119
Перспективы дальнейшей разработки темы .119
Список сокращений .120
Список литературы .123
Список иллюстративного материала 145
- Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента и возможность его прогнозирования у пациентов с острым коронарным синдромом
- Клиническая характеристика групп
- Оценка риска развития тромбоза стента в госпитальном периоде острого коронарного синдрома с использованием шкалы GRACE
- Причины прекращения приема блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства
Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента и возможность его прогнозирования у пациентов с острым коронарным синдромом
В литературе на сегодняшний день описано множество факторов, связанных с повышенным риском развития ТС, в том числе и у пациентов, перенесших ОКС. Условно их можно разделить на несколько групп. Первая группа включает факторы, связанные с процедурой и техникой проведения вмешательства, вторая – с состоянием пациента, третья группа объединяет факторы, связанные с характером поражения КА [64, 65, 66]. Все эти факторы, по некоторым источникам, играют важную роль в развитии ранних и поздних ТС [30, 62, 65]. Однако данных о конкретном предикторе или совокупности предикторов ТС крайне мало. Также отсутствует информация о наличии каких-либо прогностических шкал или критериев, которые позволили бы оценить риск развития ТС. Для получения ответов на эти вопросы было запланировано настоящее исследование.
Известны факторы, связанные с техническими особенностями проведения процедуры ЧКВ со стентированием КА. К ним относятся неправильное расположение стента/репозиция, неполное раскрытие стента [28, 65, 66, 67] и остаточный стеноз [4, 10, 30, 46], феномен замедленного или отсутствующего кровотока после стентирования (slow-reflow/no-reflow) [68, 69], остаточная диссекция [70, 71, 72], имплантация множественных стентов и стентов большой длины [67, 71, 73], а также методика «crush» бифуркационного стентирования [74]. Ранее сообщалось, что у пациентов, перенесших бифуркационное стентирование, отмечалась более высокая частота развития ТС (до 3,5%), по сравнению с пациентами, которым бифуркационное стентирование не проводилось [67, 75]. В исследовании Ong A.T. и соавт. бифуркационное стентирование при остром ИМ было независимым фактором риска для ангиографического определенного ТС во всей исследуемой выборке (отношение шансов (ОШ) 12,9, 95% ДИ 4,7-35,8; p 0,001) [76]. По некоторым данным, после имплантации СЛП особенно отмечалось, что длина стента, неполное его раскрытие и остаточный стеноз коррелируют с повышенным риском тромбоза стента [30, 67]. Все эти факторы представляют интерес, поскольку риск развития ТС, связанный с процедурой, может быть минимизирован или вовсе исключен во время вмешательства.
К факторам, связанным с состоянием пациента, по данным литературы относят: наличие сахарного диабета [67, 77], пожилой возраст, активное курение, снижение ФВ ЛЖ 40% [64, 65, 67, 76], тяжелую ОСН по Killip (III-IV класс), анемию [67], снижение скорости клубочковой фильтрации [77], серьезные кардиальные осложнения в течение 30 дней после процедуры, перенесенный ИМ, резистентность к действию клопидогрела [65, 80] и проведение ЧКВ на фоне развития ОКС [16, 46, 47, 74, 80, 81, 82, 83, 84]. В частности, повышенный риск ТС у пациентов с ОКС связывают с задержкой заживления, отсутствием эндотелизации и наличием выраженной воспалительной и тромбогенной среды, сопровождающейся повышенной реактивностью тромбоцитов [63].
Так, по некоторым источникам известно, что наличие тромба в стенке КА при ОКС различной степени выраженности (grade 1-5) [85] перед ЧКВ является фактором, предрасполагающим к развитию ТС в связи с большой «тромботической нагрузкой» («thrombotic burden») перед вмешательством или «тромбонагрузкой» [72, 85, 86, 87]. Это было дополнительно оценено в исследовании E. Cheneau и соавт. с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, проведенного до и после ЧКВ [72]. Согласно ангиографической градации тромбов по степеням выделили основные: 0 степень (grade) – нет тромба; 1 степень – возможно наличие тромба; 2 степень – определенный тромб малого размера не более 1/2 диаметра сосуда; 3 степень – тромб умеренного размера более 1/2, но менее 2-х диаметров сосуда; 4 степень – тромб большого размера более 2-х диаметров сосуда; 5 степень – полная окклюзия сосуда из-за тромба [85]. Пациенты с низкой «тромбонагрузкой» относились к 1, 2 и 3 степеням, а пациенты с высокой «тромбонагрузкой» к 4 и 5 степеням в соответствии с окончательной оценкой тромба [86]. Согласно исследованию G. Sianos и соавт. [87], большая «тромботическая нагрузка» была независимым предиктором смертности (относительный риск (ОР) 1,76, р=0,023), а также комбинированной конечной точки (смерть, повторный ИМ, повторная реваскуляризация инфаркт-связанной артерии (ИСА)) (ОР 1,88, р=0,001) и тромбоза стента в ИСА (ОР 8,73, р 0,001) у пациентов с ИМпST после имплантации СЛП.
Кроме того, была показана связь высокой «тромботической нагрузки» в ИСА с дистальной эмболизацией и феноменом «no-reflow» [68, 86], что является осложняющим моментом в течении ИМпST после ЧКВ. Хотя тромботическое поражение в ИСА успешно подвергается стентированию, перфузия на тканевом уровне остается низкой с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности [88, 89].
В литературе описаны факторы, связанные с характером поражения КА и влияющие на развитие ТС, а именно: многососудистое поражение КА, тотальная хроническая окклюзия, бифуркационные поражение КА, а также протяженность стентированного сегмента [46, 82, 84, 85, 90]. Доказано, что протяженное поражение симптомсвязанной артерии (более 30%), малый диаметр КА 3 мм [67, 69] и предпроцедурная острая окклюзия сосуда (TIMI 0-I) достоверно увеличивают риск позднего ТС [90]. По некоторым данным, наличие субтотального стеноза в проксимальном сегменте передней нисходящей артерии (ПНА) у пациентов с ОКС, подвергшихся ЧКВ, является одним из предикторов ТС [91]. Кроме того, самостоятельное прекращение пациентами приема ДАТТ увеличивает риск ТС в течение 1-го года после стентирования [65, 92, 93].
Одним из наиболее масштабных многоцентровых исследований, посвященных изучению предикторов ранних и поздних тромбозов коронарных стентов и его прогнозированию как у пациентов со стабильной ИБС, так и пациентов, перенесших ОКС, оказался Голландский регистр [66]. Данный регистр включал 21009 пациентов со стабильной ИБС, ОКСпST и ОКСбпST с имплантироваными МС или СЛП. Всего было имплантировано 31065 стентов (19 840 МС и 11 225 СЛП). Значимых различий по частоте развития тромбоза стента между МС и СЛП в общей выборке получено не было (2,2% vs. 2%; р=0,38), однако частота ТС возрастала при имплантации СЛП пациентам с ОКС по данным регистра [66]. Совокупная частота ТС была выше, когда показанием для имплантации стента во время ЧКВ была нестабильная стенокардия /ИМбпST (72 из 3960 пациентов, совокупная заболеваемость: 1,8%) и ИМпST (252 из 5842, совокупная заболеваемость: 4,3%). По результатам Голландского регистра предикторами ТС именно у пациентов с ОКС являлись: недостаточное раскрытие/репозиция стента, неудовлетворительный кровоток (степень TIMI III после ЧКВ), диссекция, наличие промежуточного стеноза (более 50%, но менее 70%) проксимальнее уровня стентированного сегмента, бифуркационное поражение, любой СЛП, ФВ ЛЖ менее 30%, многососудистое поражение КА, а также прекращение приема клопидогрела в первые 30 дней после ЧКВ (ОШ 36,5, 95% ДИ 8,0-167,8), от 30 дней до 6 месяцев после ЧКВ (ОШ 4,6, 95% ДИ 1,4-15,3) и позднее 6 месяцев (ОШ 5,9, 95% ДИ 1,7-18,8) в составе ДАТТ [66]. С помощью многофакторного анализа было выявлено, что отсутствие терапии аспирином является сильным независимым предиктором ТС (ОШ 1,91, 95% ДИ 1,01-3,88, р=0,0487). При анализе предикторов позднего ТС в дополнении к репозиции стента, промежуточному стенозу проксимальнее стентированной зоны, большой общей длины стента, а также бифуркационному поражению, выявлена значимость наличия сахарного диабета, периферического атеросклероза, а также наличие злокачественного заболевания [66].
Таким образом, этиология развития ТС имеет многофакторную природу, но, несомненно, прерывание режима ДАТТ после стентирования в течение 12 месяцев является одним из ключевых предикторов ТС.
Клиническая характеристика групп
Основная группа. Основную группу составили 25 пациентов с ОКС (17 мужчин и 8 женщин) с зарегистрированным тромбозом стента.
Группа сравнения. Группу сравнения составили 158 пациентов с ОКС (129 мужчин и 29 женщин) без зарегистрированного тромбоза стента по данным наблюдения. Длительность наблюдения составила 12 месяцев.
Исходные клинические показатели двух групп приведены в таблице 8.
Средний возраст пациентов в группах с тромбозом и без тромбоза стента составил 63±14,2 и 60±10,3 года соответственно. В обеих группах преобладали мужчины (68% и 81,6% соответственно; р=0,19). Среди факторов риска ССЗ в обеих группах преобладали – артериальная гипертензия (92% и 91,8%; р=0,74), дислипидемия (84% и 72,8%; р=0,34), курение (40% и 58,2%; р=0,14), избыточная масса тела (36% и 43%; р=0,66) и ожирение (48% и 34,2%; р=0,27). Дислипидемию диагностировали при повышении уровня общего холестерина более 5 ммоль/л, ЛПНП выше 1,8 ммоль/л и/или снижении уровня ЛПВП меньше 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин.
Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту и сопутствующим заболеваниям. Однако, пациенты старшей возрастной группы ( 70 лет) превалировали в группе ТС (40% vs. 18,2%; р=0,02). При анализе сопутствующих заболеваний установлено, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа, получающие инсулинотерапию, значимо преобладали в основной группе ТС над пациентами группы сравнения (20% vs. 4,4%; р=0,01). Также число случаев анемии было значимо больше в основной группе (16% vs. 3,2%; р=0,023).
В структуре ОКС в основной группе ТС статистически значимо преобладал ОКСпST по сравнению с группой без ТС (80% vs. 48,7%; р=0,007) (Таблица 8).
После верификации диагноза наибольший процент составил ИМ с зубцом Q в обеих группах (60% и 37,9% соответственно; р=0,06) (Рисунок 3).
Наиболее частыми зонами ишемии и некроза в обеих группах оказались передние (52% и 63,2%; р=0,11), нижние (24% и 29,7%; р=0,64) и боковые (4% и 13,3%; р=0,32) отделы миокарда (Таблица 8). При анализе тяжести ОСН по классификации Killip выявлены значимые различия между группами. В основной группе ТС статистически значимо преобладали пациенты с тяжелой ОСН III по сравнению с группой без ТС (24% vs. 3,8%; р=0,001) и IV классов (20% vs. 2,5% соответственно; р=0,003). Нарушения ритма в течение госпитализации чаще регистрировалась в группе ТС – эпизоды фибрилляции желудочков (20% vs. 3,2%; р=0,003) и пароксизмы фибрилляции предсердий (32% vs. 8,2%; р=0,02), как осложнение ОКС.
Оценка риска развития тромбоза стента в госпитальном периоде острого коронарного синдрома с использованием шкалы GRACE
При поступлении в стационар у всех пациентов с ОКС (n=183) была проведена оценка риска летальности и развития ИМ по шкале GRACE [149]. На момент госпитализации в группе ТС (n=25) низкий риск был выявлен у 3-х пациентов (12%), средний – у 8 (32%) и высокий – у 14 (56%) пациентов; в группе без ТС (n=158) низкий риск был выявлен – у 66 (41,8%), средний – у 70 (44,3 %) и высокий – у 22-х (13,9%) пациентов. В таблице 16 показаны статистически значимые различия между группами за счет преобладания пациентов высокого риска в группе ТС. Медиана в группе ТС оказалась равной 156 баллов против 120 баллов (p 0,0001) в группе сравнения (Таблица 16).
В госпитальном периоде ТС послужил причиной рецидива ИМ через 7,6±2,7 суток у 9 (36%) пациентов со средним количеством баллов 161 ± 17,1 по GRACE. После выписки из стационара рецидив ИМ развился еще у 9 (36%) пациентов в среднем через 16,4±5,8 суток (GRACE – 139±25,8 баллов). Повторный ИМ развился у 2 (8%) пациентов (GRACE – 123±27,6 баллов) в связи с поздним ТС в результате низкой приверженности к ДАТТ через 183,5±16,3 дней. И еще у 1 (4%) пациента (GRACE – 185 баллов) инфаркт, который развился через 29 дней после первого ИМ, расценили как повторный ИМ. Летальный исход развился в 4 (16%) случаях в госпитальном периоде (GRACE 172±26,9 баллов) в группе ТС vs. 1 (0,6%) случая в группе сравнения (р=0,001). Кривые выживаемости в обеих группах в течение 1 месяца (Рисунок 5) и 12 месяцев (Рисунок 6) наблюдения после ОКС расходятся уже в первые 30 дней после перенесенного ОКС и ЧКВ и сохраняются в течение всех 12 месяцев наблюдения (р 0,00001).
Стоит отметить, что пациенты с летальным исходом имели высокий риск по шкале GRACE (140 баллов), что подтверждает информативность данной шкалы именно для прогнозирования летального исхода у пациентов с ОКС.
В нашем исследовании была произведена попытка установить значимость баллов шкалы GRACE не только для определения риска летальности и/или повторного ИМ, но и для прогнозирования развития тромбоза стента у больных с ОКС.
Согласно проведенному ROC-анализу, баллы GRACE выступили в качестве значимого предиктора развития тромбоза стента в нашей выборке (точка отсечения 140 баллов (AUC-0,787; 95% ДИ 0,720 - 0,844; р=0,0001). Прогностическая чувствительность баллов по шкале GRACE составила 72% (95% ДИ 50,6 – 87,9), а специфичность – 80,4% (95% ДИ 73,3 – 86,3); отношение правдоподобия для положительного результата теста – 3,67, а для отрицательного – 0,35; диагностическая эффективность – 76,2%; На рисунке 7 представлены значения ROC-кривой для баллов по шкале GRACE в оценке прогнозирования развития тромбоза стента.
Таким образом, в нашей выборке величина баллов по шкале GRACE была информативна в оценке риска летальности и развития ИМ. Однако, в прогнозировании риска тромбоза стента у пациентов с ОКС шкала GRACE имела несколько меньшую информативность и диагностическую чувствительность (72% vs. 84%) по сравнению с прогностическим показателем «STENT THROMBOSIS+5». Диагностическая значимость баллов GRACE была несколько ниже прогностического показателя «STENTHROMBOSIS+5» в отношении прогнозирования риска развития тромбоза стента у пациентов с ОКС. Прогностическая точность GRACE составила 78,7% (интервал AUC – 0,7-0,8) vs. 87,6% (интервал AUC – 0,8-0,9), диагностическая эффективность 76,2% vs. 80,9% показателя «STENTHROMBOSIS+5».
Полученная модель «STENTHROMBOSIS+5» для прогнозирования тромбоза стента у пациентов с ОКС, состоящая из 5 показателей, может использоваться для оценки риска развития тромбоза стента.
Причины прекращения приема блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства
По результатам наблюдения за группой сравнения (n=158), основным «нежелательным» клиническим явлением в процессе применения тикагрелора у пациентов (n=84) оказалась одышка, что отмечено в официальной инструкции к препарату. На рисунке 10 представлена частота встречаемости одышки у пациентов, получающих тикагрелор от момента госпитализации до окончания периода наблюдения (точка 12 месяцев).
На одышку жаловались в период госпитализации 25% пациентов, принимавших тикагрелор, через 3 месяца – 11,9%, через 6 месяцев – 7,1%, и через 12 месяцев – 3,5%.
Одышка, возникающая у пациентов, имела следующие особенности: появлялась в покое в положении лежа или сидя в виде жалоб на «невозможность сделать глубокий вдох», появлялась четко после начала приема препарата, проходила при возобновлении физической нагрузки или без какой либо связи с нагрузкой самостоятельно, либо после отмены тикагрелора и замены его на другой блокатор P2Y12-рецепторов тромбоцитов – клопидогрел, что было описано в литературе [116]. Частота развития одышки снизилась к концу 12 месяцев наблюдения (Рисунок 10). Отмена тикагрелора и замена его на клопидогрел из-за одышки была произведена в 5 (5,9%) случаях (n=84). Другими причинами отмены тикагрелора в равной степени стали пароксизмальная фибрилляция предсердий (2 (2,4%)) и экономические причины в 2 (2,4%) случаях.
Основной причиной отмены клопидогрела и перевода пациентов на тикагрелор у пациентов из основной группы (n=25) стало развитие тромбоза стента у 3-х пациентов (12%) в госпитальном периоде. Перевод на тикагрелор был выполнен в связи с более мощным ингибированием тикагрелора P2Y12 -рецепторов тромбоцитов [5, 7] .
Приверженность пациентов из группы сравнения (n=158) по шкале Мориски - Грина, как отмечено ранее (раздел 3.5), была значимо выше, чем в основной группе с тромбозом стента и составила 89,9% по сравнению с 60%; р=0,0001. Данный показатель более высокий по сравнению с аналогичными показателями в российских регистрах. Так, в регистре ОКС РЕКОРД (2007–2008 гг.) через 6 месяцев после ОКС клопидогрел продолжали принимать 82% из тех, кому он был назначен при выписке [135].
Не приверженные пациенты из контрольной группы (16 человек (10,1%)), набравшие 2-3 балла по шкале, наиболее часто забывали принять препарат, либо невнимательно относились к часам приема ДАТТ, но не отменяли терапию полностью.
Статистически значимых различий по показателю приверженности в подгруппах тикагрелора и клопидогрела выявлено не было (12 (7,6%) против 8 (5,1%); p=0,68).
По числу случаев отмены препаратов в общей выборке (n=183) различий между тикагрелором и клопидогрелом выявлено не было (9 (9,3%) против 3 (3,5%); p=0,11). Несмотря на статистически не значимые различия, в проведенном анализе наблюдалась тенденция к более частой отмене тикагрелора и переводу на клопидогрел. Основной причиной отмены тикагрелора явилась одышка.
В нашем исследовании, проведенном в условиях реальной клинической практики, тикагрелор и клопидогрел оказались сравнимы по своей эффективности. Ишемические события и повторные госпитализации были связаны, в большей степени, с прогрессированием атеросклероза, развитием рестенозов стентов, а также низкой приверженностью, что является важным предиктором ТС и не зависили от составляющих ДАТТ. Статистически значимых различий между подгруппами тикагрелора и клопидогрела, как по частоте развития ТС, так и по частоте повторных ИМ, получено не было. Проблема рестенозов стентов, вследствие преимущественного использования МС у пациентов с ОКС, включенных в исследование, внесла значительный вклад в процент повторных госпитализаций и развитие ОКС.
При анализе геморрагических событий было показано, что частота малых кровотечений значимо преобладала в подгруппе тикагрелора против подгруппы клопидогрела в течение всего периода наблюдения. Применение тикагрелора не приводило к повышению общей частоты больших кровотечений, однако разница в проценте фатальных кровотечений позволяет подтвердить лучшую геморрагическую безопасность клопидогрела. Эти данные согласуются с результатами исследования TOPIC [123] о лучшей геморрагической безопасности клопидогрела у пациентов с ОКС, леченных ЧКВ со стентированием.
«Нежелательные» клинические явления, как в период госпитализации, так и на протяжении 12 месяцев периода наблюдения, приводили к отмене препаратов лишь в небольшом проценте случаев. По частоте отмены препарата и переводу на другой блокатор P2Y12 рецепторов тромбоцитов группы оказались сравнимы, хотя наблюдалась тенденция к более частой отмене тикагрелора.
При оценке показателя приверженности к лечению, статистически значимых различий между группами клопидогрела и тикагрелора выявлено не было.