Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 11
1.1 Эпидемиология ожирения 11
1.2 Висцеральное ожирение и сердечно-сосудистый риск 18
1.2.1 Адипокины и цитокины висцеральной жировой ткани и сердечно-сосудистый риск 18
1.2.2 Эпикардиальное ожирение как метаболический и сердечно-сосудистый фактор риска 25
1.3 Факторы риска рестеноза коронарных артерий после стентирования 28
1.4 Гендерные особенности ожирения, метаболических и сердечно-сосудистых факторов риска 31
Глава 2. Материал и методы исследования 35
2.1 Клиническая характеристика групп исследования. Дизайн исследования 35
2.2 Методы исследования 40
2.2.1 Клинические методы исследования 40
2.2.2 Лабораторные методы исследования 42
2.2.3 Функциональные методы исследования 45
2.2.4 Инструментальные методы исследования 45
2.2.4.1 Эхокардиография 45
2.2.4.2 Определение толщины эпикардиальной жировой ткани с помощью эхокардиографии 46
2.2.4.3 Коронароангиография с определением степени тяжести поражения коронарного русла по шкале Syntax 47
2.2.4.4 МСКТ коронарных артерий с контрастированием 49
2.3 Статистические методы анализа результатов 50
Глава 3. Оценка факторов риска рестеноза коронарных артерий у женщин с ожирением 52
3.1 Клиническая характеристика пациенток в группах с наличием и отсутствием рестеноза коронарных артерий 52
3.2 Сравнительная характеристика метаболических факторов риска в группах с рестенозом и без рестеноза 56
3.3 Сравнительная характеристика адипокинов и цитокинов висцеральной жировой ткани в группах с рестенозом и без рестеноза 59
3.4 Анализ взаимосвязи толщины эпикардиальной жировой ткани с метаболическими факторами риска у женщин 61
4. Прогнозирование риска рестеноза коронарных артерий у женщин с ожирением 67
4.1 Оценка индивидуального риска рестеноза по величине толщины эпикардиальной жировой ткани у женщин 67
4.2 Прогнозирование рестеноза коронарных артерий у женщин с ожирением в период менопаузы 71
Заключение 76
Выводы 85
Практические рекомедации 86
Список литературы 87
- Адипокины и цитокины висцеральной жировой ткани и сердечно-сосудистый риск
- Клиническая характеристика групп исследования. Дизайн исследования
- Клиническая характеристика пациенток в группах с наличием и отсутствием рестеноза коронарных артерий
- Прогнозирование рестеноза коронарных артерий у женщин с ожирением в период менопаузы
Адипокины и цитокины висцеральной жировой ткани и сердечно-сосудистый риск
Висцеральная жировая ткань состоит из адипоцитов (30-50%), преадипоцитов и фибробластов, матрицы из волокон коллагена, кровеносных сосудов и иммунных клеток (макрофагов и лимфоцитов). Адипокины (гормоны жировой ткани) представляют собой пептиды, секретируемые адипоцитами, относящиеся к иммуномодулирующим агентам, они обладают нейроэндокринной активностью на функции различных органов и систем [149, 230]. Адипокины главным образом секретируются адипоцитами или преадипоцитами, но также, особенно при ожирении, макрофагами жировой ткани [211]. Ожирение характеризуются хроническим вялотякущим воспалительным состоянием, что вызывает гиперплазию и гипертрофию жировых клеток, макрофагальную инфильтрацию и фиброз, приводящие к дисбалансу в продукции адипокинов, которые также предрасполагают к прогресированию ожирения и метаболическим нарушениям [15, 18, 47, 149].
Отличительным признаком жировой ткани у лиц с висцеральным ожирением является наличие «кроноподобных» структур в гистологических срезах. Они возникают благодаря макрофагам, которые окружают мертвые или умирающие адипоциты. У тучных лиц, у которых отсутствуют кронообразные структуры, наблюдается лучший метаболический профиль, более низкая экспрессия воспалительных генов и меньший риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем у тех, которые имеют эту гистологическую характеристику. Инфильтрация и активация нейтрофилов также способствуют дисфункции жировой ткани посредством действия нейтрофильной эластазы [82, 159, 219]. Одними из основных адипокинов ВЖТ являются лептин, адипонектин и резистин.
Лептин
На экспрессию лептина влияет уровень эстрогенов в крови, поэтому у женщин его секреция выше, чем у мужчин примерно в два раза. Лептин связывется с рецепторами в гипоталамусе и влияет на чувство насыщаемости посредством стимуляции симпатической нервной системы и снижения аппетита благодаря прямому воздействию на вкусовые клетки. Однако, у людей с ожирением и грызунов повышенные уровни лептина (гиперлептинемия) не дает ожидаемый анорексический ответ, что указывает на то, что при ожирении возникает устойчивость к лептину [103]. У лиц с ожирением отмечается высокий уровень лептина в крови и лептинорезистентность [15, 55].
Лептин может вызвать атерогенез, индуцируя эндотелиальную дисфункцию посредством повышения уровня медиаторов воспаления (лейкоцитов и макрофагов) и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, и способствует накоплению холестерина в макрофагах. При ожирении концентрация лептина повышается непосредственно из-за увеличения массы жировой ткани. Исследования показали, что у лиц с ожирением концентрация лептина в 2-7 раз больше, чем у лиц без такового [108].
Кроме того, доказано, что концентрация лептина в сыворотке крови увеличивается при возникновении острого инфаркта миокарда [159], а также при повышенном риске его развития, независимо от состояния ожирения и сердечнососудистых факторов риска. Это объясняется тем, что увеличение уровня лептина также приводит к увеличению резистентности к инсулину, дисбалансу гемостаза и воспалению сосудистой стенки [20, 149].
Существует взаимосвязь с высокой концентрацией лептина в крови и повышением активности тромбоцитов. Лептин усиливает выделение трансформирующего фактора роста клетками эдотелия сосудов, стимулирующего выработку ингибитора активатора плазминогена, что увеличивает риск тромбозов артерий [221]. Также лептин вызывает дисфункцию эндотелия посредством индукции окислительного стресса путем увеличения образования медиатора эндотелиальной дисфункции. Например, лептин способствует экспрессии металлопротеиназы, связанной с уязвимостью атеросклеротической бляшки [103]. Ранее было доказано, что повышенный уровень лептина, а также полиморфизм его генов, ассоциированы с риском рестеноза коронарных артерий после стентирования [13, 72, 177]. Также повышенный уровень лептина усиливает кальцификацию сосудов и поглощение холестерина макрофагами [15]. Введение рекомбинантного лептина усугубляет атеросклероз у мышей без влияния на уровни липидов крови и сильно способствует кальцификации артерий [103].
Лептин способствует продуцированию провоспалительных цитокинов, интерлейкина-2 и интерферона- и ингибирует продуцирование противовоспалительного цитокина интерлейкина-4 Т-клетками или мононуклеарными клетками [122].
Адипонектин
Адипонектин секретируется только зрелыми адипоцитами. Размер молекулы адипонектина - 30 кДа, а его концентрация в плазме крови составляет 3–30 мкг/мл, это 0,01% от объема всех протеинов плазмы, и заметно снижается при развитии ожирения, особенно висцерального типа [103]. У женщин его концентрация выше, чем у мужчин. Адипонектин в большей степени влияет на абдоминальное накопление жировой ткани. В отличие от лептина, его уровни уменьшаются пропорционально увеличению массе жира [33]. Концентрация адипонектина отрицательно коррелирует с объемом висцеральной жировой ткани в организме и развитием метаболического синдрома, особенно, у женщин. Эндотелийзависимая вазореактивность нарушена у пациентов с гипоадипонектинемией, которую считают причиной АГ и одной из причин ожирения [32, 51, 211].
Доказано, что при снижении концентрации адипонектина в плазме крови возрастает содержание липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), инсулина, HOMA-индекса, аполипопротеина-В (АпоВ) и триглицеридов (ТГ), а при повышении – увеличивается концентрация липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [15, 33, 55].
В недавнем исследовании были проведены эксперименты с трансверсальной трансплантацией жировой ткани между мышами с нормальной массой жира и мышами с ожирением. Выявлено, что периваскулярное расположение жировой ткани имеет решающее значение в ее способности патологического ремоделирования сосудов, и что эти эффекты могут быть связаны с изменением уровней адипонектина [159].
Адипонектин, будучи «хорошим адипокином», повышает чувствительность к инсулину посредством активации аденозинмонофосфаткиназы в печени и скелетных мышцах, снижает печеночный глюконеогенез, увеличивает выработку триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности, уменьшает отложение липидов между клетками мышечной ткани, стимулируя окисление свободных жирных кислот, и повышает чувствительность мышечной ткани к инсулину [15, 108]. В экспериментах введение адипонектина снижало уровень глюкозы в сыворотке у мышей с ожирением [172].
Известно, что адипонектин обладает антиатерогенными свойствами, он блокирует адгезию моноцитов на поверхности эндотелия, отложение ХС ЛПНП в интиме сосудов, стадию перехода макрофагов в пенистые клетки (липофаги) и продукцию макрофагами ФНО- [171].
Адипонектин обладает ангиопротективным свойством, он ингибирует секрецию металлопротеиназ, которые могут повреждать покрышку атеросклеротической бляшки и усиливает экспрессию оксида азота эндотелиальными клетками. В экспериментах на мышах адипонектин уменьшал воспалительную реакцию макрофагов и повышал стабильность атеросклеротичеких бляшек [172].
Кроме того, адипонектин способствует процессам ангиогенеза посредством активации перекрестного взаимодействия аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы в эндотелиальных клетках и замедляет апоптоз клеток эндотелия [148]. Следовательно, нарушение регуляции выработки адипонектина - важный фактор эндотелиальной дисфункции и увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
У пациентов с верифицированным атеросклерозом коронарных артерий отмечаются низкие уровни адипонектина в крови [33]. Интересно, что увеличение адипонектина в плазме крови положительно коррелирует со снижением риска инфаркта миокарда у мужчин, а также более низким риском развития ИБС у больных СД 2 типа [18]. Продемонстрировано, что концентрация адипонектина, увеличивающая риск ИБС, составляет менее 4 мкг/мл [20, 33, 149].
Клиническая характеристика групп исследования. Дизайн исследования
Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 года и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г.
На проведение исследования было получено разрешение локального Этического комитета при ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.
В исследование были включены пациентки, находившиеся на стационарном лечении в КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер» в период с 2013 по 2014 гг. В исследование было включено 98 женщин в возрасте 44 - 70 лет, средний возраст составил 55,44 ± 6,3 лет. В ходе исследования через 1 год из анализа выбыло 4 пациентки в связи с их отказом от дальнейшего участия. Пациентки имели диагноз стабильная ИБС в течение последних 6 месяцев, установленный на основании жалоб (клиники стенокардии напряжения), анамнеза, объективных дополнительных методов обследования. Возраст пациенток не превышал 70 лет и все они находились в периоде пост- и менопаузы, в том числе хирургической - 4 женщины. Всем пациенткам проводились антропометрические измерения: рост (в сантиметрах) и масса тела (в килограммах).
Согласно поставленным целям и сформулированным задачам, все пациентки имели общее ожирение I-III степени по классификации ВОЗ (2003) (таблица 2). Средний ИМТ в группе исследования составил 33,5 ± 2,7 кг/м2.
Критерии включения в исследование:
– женский пол;
– информированное согласие, форма которого одобрена локальным
Этическим комитетом АГМУ;
– стабильная стенокардия напряжения II-IV ФК, подтвержденная положительными нагрузочными пробами;
– ожирение I-III степени;
– показания к стентированию одной КА по данным коронарографии с умеренным поражением по SYNTAX;
– возраст до 70 лет;
– период менопаузы.
Критерии исключения из исследования:
– мужской пол;
– перенесенный ОИМ или острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) менее 6 месяцев назад;
– нестабильная стенокардия;
– ХСН III-IV ФК (по NYHA), ограничивающая нагрузочные тесты;
– фибрилляция предсердий;
– симптоматические АГ;
– тяжелые сопутствующие заболевания (бронхиальная астма, ХОБЛ, печеночная недостаточность, ХБП, онкопатология);
– патология опорно-двигательного аппарата (ограничение в проведении нагрузочных тестов);
– морбидное ожирение (ИМТ 45);
– сахарный диабет 2 типа;
– реваскуляризация миокарда в анамнезе;
– плохая визуализация миокарда на ЭХОКГ;
– тяжелое поражение коронарного русла по шкале SYNTAX;
– поражение устья ПМЖА, протяженного стеноза 20 мм, хроническая окклюзия.
Более половины женщин 59% (n = 58) имели 3 или 4 ФК стенокардии напряжения. Анамнез ИБС в среднем составлял 11 ± 2,6 месяцев. Отягощенная наследственность по ССЗ была выявлена у 32% пациенток. Анамнез табакокурения был выявлен в 6% случаев. Функциональный класс ХСН составил 1,8 ± 0,6, ИМТ был 33,51 ± 2,7 кг/м2, в 43% случаев пациентки с ИБС имели сопутствующую гипертоническую болезнь, и 7% - ОНМК в анамнезе. Дислипидемия определялась в 46% случаев, гипергликемия натощак - в 18% случаев.
Всем пациенткам было проведено чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием одной КА. Ранее никому из пациенток, включенных в исследование, реваскуляризация миокарда не проводилась.
Пациентки наблюдались в кабинете восстановительного лечения КГБУЗ «Алтайского краевого кардиологического диспансера» с периодичностью 1 раз в 3 месяца с целью мониторинга их состояния. Исходы реваскуляризации оценивалась через 9,4 ±1,2 месяцев.
Анализ наличия рестеноза проводился на основании ангиографических данных при повторной коронарографии (КАГ) в сроке до 14 месяцев после стентирования КА с целью выявления стенозов и/или окклюзий внутри стентов.
За сердечно-сосудистые события принимались: рестеноз КА внутри стента (сужение просвета 50%) или новые стенозы КА, возникновение ОКС, повторная реваскуляризация миокарда (ЧКВ со стентированием КА или КШ), а также смерть от сердечно-сосудистой патологии. Для определения состояния КА пациенткам проводилась повторная КАГ в случае возобновления клиники ангинозных болей и/или появлением признаков ишемии миокарда при проведении теста с физической нагрузкой. В случае неполных или сомнительных нагрузочных проб проводилась МСКТ КА с контрастированием.
Клиническая характеристика пациенток в группах с наличием и отсутствием рестеноза коронарных артерий
В исследование перед проведением стентирования КА было включено 98 женщин (56,4 ± 6,7 лет), которые в течение 9,4±1,2 месяцев наблюдались в кабинете восстановительного лечения КГБУЗ «Алтайского краевого кардиологического диспансера» с целью наблюдения в динамике. Оценить исходы ЧКВ удалось не у всех, так как 4 женщины выбыли из дальнейшего наблюдения, поскольку отказались от проведения нагрузочных проб и МСКТ КА по причине отсутствия клинических проявлений ИБС.
Сердечно-сосудистые осложнения за период наблюдения случились у 29 женщин (30,8%), в структуре которых были зарегистрированы 4 (4,2%) случая ОКС и 25 случаев возобновления клиники стабильной стенокардии или безболевой ишемии миокарда (26,5%), в 10,6% случаев проводилась повторная реваскуляризация миокарда. Случаев летального исхода от сердечно-сосудистой патологии за время наблюдения зарегистрировано не было.
У 19 (20%) женщин был выявлен рестеноз в зоне стентирования, из них у 16 женщин при возобновлении клиники стенокардии или безболевой ишемии миокарда (что послужило поводом к проведению диагностической КАГ) и у 3 – на диагностической коронарографии при госпитализации с ОКС.
Из всех ССО рестеноз в зоне стентирования составил 65% всех осложнений. Таким образом, нами была поставлена задача изучить предоперационные факторы риска перед проведением стентирования, связанные с рестенозом КА в период 1 года наблюдения. Поэтому из анализа были исключены пациентки с другими ССО.
Таким образом, оставшиеся пациентки (n=84) составили 2 группы сравнения:
Группа Р(+) – пациентки с рестенозом в зоне стентирования КА, n = 19 Группа Р(-) – пациентки без рестеноза КА и других ССО, n = 65
Далее нами был проведен сравнительный анализ клинических факторов риска в группах Р(+) и Р(-).
Женщины группы Р(+) были на 4 года старше женщин группы Р(-), отличие между группами было статистически значимым (р=0,01). Показатели возраста в группе Р(+) составили 59,6 ± 6,1 лет, в группе Р(-) они составили 55,4 ± 6,3 лет (рисунок 2).
Антропометрические данные в группах были сопоставимы, значения ИМТ и ОТ в группах статистически значимо не различались. Результаты анализа представлены в таблице 5.
Между группами не было отмечено статистически значимых различий исходного уровня САД и ДАД. Так, в группе Р(+) среднее САД составило 146 (110;170) мм рт.ст., а в группе Р(-) - 145 (110;180) мм рт.ст. (р=0,799). При оценке исходных уровней ДАД среднее значение в группе Р(+) было 92 (70;100) мм рт.ст., и 89 (60;110) - в группе Р(-) (р=0,224). В группах Р(+) и Р(-) пациентки одинаково часто курили (р=0,249). Средний функциональный класс ХСН в группе без рестеноза КА составил 1,7 ± 0,7 и значимо не отличался от показателя группы без рестеноза КА, где он составил 1,8 ± 0,75 (р=0,324). При сравнении двух групп по тяжести поражения КА по шкале SYNTAX различий выявлено не было, в обеих группах тяжесть поражения была умеренной. Так, в группе Р(+) тяжесть поражения КА составила 16,92 ± 4,56, что значимо не отличалось от группы Р(-) с показателем 14,85 ± 5,21 (р=0,397). По тяжести стенокардии напряжения статистически значимых различий в группах также выявлено не было. В группе Р(+) количество пациенток со 2 ФК стенокардии составило 42 % (n=8), в группе Р(-) – 38% (n=25), (р=0,411); с 3 ФК в группе Р(+) – 47 % (n=9), в группе Р(-) – 47 % (n=31), (р=0,823); с 4 ФК в группе Р(+) – 10% (n=2), в группе Р(-) – 10 % (n=7), (р=0,915). Сравнительная характеристика клинических ФР представлена в таблице 5.
Для оценки связи качественного признака наличия рестеноза с другими качественными признаками - АГ в анамнезе и отягощенной наследственностью по ССЗ, проведен анализ таблиц сопряженности (таблица 6).
При анализе таблиц сопряженности не было выявлено статистически значимой связи между развитием рестеноза КА и АГ в анамнезе (коэффициент V-Крамера 0,099), а также отягощенной наследственностью по ССЗ (коэффициент V-Крамера 0,045).
Прогнозирование рестеноза коронарных артерий у женщин с ожирением в период менопаузы
Рестеноз у женщин с ожирением был самым частым осложнением за период наблюдения. Поэтому нами был проведен поиск и анализ дооперационных предикторов, связанных с неблагоприятным прогнозом стентирования с помощью метода логистической регрессии.
Было получено более десятка уравнений логит-регрессии с различной комбинацией ФР, из которых выбрано уравнение с наибольшей предсказательной ценностью.
Уравнение имело следующий вид: ехр (-13,1181+0,1739Х1+ 0,2962Х2+ 0,0725Х3) Р = 1 + ехр (-13,1181+0,1739Х1+ 0,2962Х2+ 0,0725Х3) где, Р - вероятность возникновения рестеноза в %, Х1- значение толщины эпикардиальной жировой ткани в миллиметра; Х2 - значение инсулина в мкМЕ/мл; Х3 - значение возраста пациентки (лет); -13,1181-свободный член уравнения
В таблице 11 можно проследить пошаговый (Step) порядок включения отобранных предикторов (Variable) в уравнение, а также процент верного предсказания и стандартизированный коэффициент регрессии на каждом шаге для предикторов и их совокупности при оценке уравнения логит- регрессии в целом. Уровень значимости теста согласия Хосмера-Лемешова (Hosmer and Lemeshov Goodness - of-Fit Test) для полученного уравнения составил 0,5003, таким образом, созданная модель является адекватной.
Из таблицы 11 видно, что на первом шаге в уравнение логит-регрессии был включен показатель тЭЖТ, уровень конкордации при включении одного предиктора сразу составил 71,1%. На втором шаге был включен инсулин, с двумя предикторами процент верного предсказания был уже 83,4%. На третьем и последнем шаге в уравнение логит-регрессии был включен показатель возраста, при этом значение процента верного предсказания для всего уравнения составило 86,6%. Самый большой вклад в прогнозирование рестеноза внес показатель висцерального ожирения (тЭЖТ), стандартизованный коэффициент регрессии для него составил 0,7360.
Чтобы оценить качество полученной модели, кроме процента верных отнесений, мы использовали метод построения ROC-кривой с оценкой площади под ROC-кривой. Площадь составила 0,8659 (рисунок 17), что указывает на высокое качество данной математической модели для прогнозирования рестеноза.
Для удобства и простоты практического применения предлагаемой математической модели нами создан калькулятор на базе табличного редактора MS Exсel (MS Office 2010), в котором используется указанное выше уравнение и рассчитывается вероятность развития рестеноза. В таблицу вносятся числовые характеристики анализируемых ФР, а искомая величина «у» отображается в числовом выражении и в процентах автоматически (таблица 12).
Инструкция: В ячейки «результаты обследования» внести значения ФР конкретной пациентки перед стентированием КА
Таким образом, при анализе клинико-ангиографических характеристик пациенток с рестенозом и без рестеноза было выявлено, что пациентки были сопоставимы по основным ангиографическим и клиническим характеристикам: антропометрическим данным, наследственности по ССЗ, курению, уровням САД и ДАД, тяжести ХСН и степени поражения КА.
Было выявлено, что пациентки с рестенозом были старше пациенток без рестеноза КА. Также выявлено, что в группе с рестенозом определялись более высокие показатели глюкозы, инсулина, индекса HOMA-IR, ЛПа, ИЛ-6, ФНО- и лептина крови. По показателям ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, АпоА1, АпоВ, адипонектина и резистина группы сравнения не отличались. Также было выявлено статистически значимое различие в группах по тЭЖТ.
В данном исследовании выявлена взаимосвязь показателя тЭЖТ с риском развития рестеноза КА и получено конкретное значение тЭЖТ4 мм, как ФР рестеноза КА после их стентирования у женщин с ожирением в период менопаузы.
Результаты многофакторного анализа показали, что для оценки риска рестеноза у женщин с ожирением необходимо определение уровней тЭЖТ и инсулина. Данные, полученные в исследовании, указывают на патогенетическую связь между степенью висцерального ожирения, ИР и рестенозом после стентирования КА. Важным фактом следует подчеркнуть связь возраста с возникновением рестеноза КА, что подтверждает защитные свойства эстрогенов на эндотелий сосудов.