Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 10
1.1 Эпидемиологические аспекты острого коронарного синдрома, сахарного диабета и почечной дисфункции 10
1.2 Нарушения функции почек и углеводного обмена у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями
1.2.1 Почечная дисфункция как предиктор развития сердечно-сосудистых заболеваний и фактор риска развития неблагоприятных исходов после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST 12
1.2.2 Сахарный диабет, почечная дисфункция и сердечно-сосудистые заболевания, механизмы формирования неблагоприятных исходов
1.3 Особенности оценки прогноза инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом и почечной дисфункцией 21
1.4 Различные способы оценки почечной функции 23
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 27
2.1 Общая клиническая характеристика больных 27
2.2 Оценка госпитального прогноза в общей группе пациентов 41
2.3 Оценка отдаленного прогноза
2.3.1 Годовой этап наблюдения 42
2.3.2 Трехлетний этап наблюдения
2.4 Дизайн исследования 45
2.5 Методы обследования пациентов 46
2.5.1 Общеклинические методы обследования 46
2.5.2 Инструментальные методы обследования 46
2.5.3 Лабораторные методы исследования 49
2.6 Статистическая обработка материала 56
ГЛАВА 3 Результаты собственного исследования и их обсуждение 55
3.1 Клинико-анамнестические особенности пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа и почечной дисфункции 55
3.2 Анализ госпитального этапа у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета и почечной дисфункции 65
3.3 Исходы годового этапа наблюдения у больных после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета и почечной дисфункции 71
3.4 Исходы трехлетнего этапа наблюдения у больных после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета и почечной дисфункции 75
3.5 Факторы риска развития почечной дисфункции у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 79
3.6 Клинико-прогностическое значение сывороточного липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с наличием и отсутствием сахарного диабета 2 типа 88
Заключение 105
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список сокращений 116
Список литературы 119
- Почечная дисфункция как предиктор развития сердечно-сосудистых заболеваний и фактор риска развития неблагоприятных исходов после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
- Годовой этап наблюдения
- Анализ госпитального этапа у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета и почечной дисфункции
- Клинико-прогностическое значение сывороточного липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с наличием и отсутствием сахарного диабета 2 типа
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Современные эпидемиологические исследования показывают, что сердечнососудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности во всем мире, несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения (Мареев В.Ю., 2013; Mendis S., 2011). В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), который является одним из основных факторов высокого сердечно-сосудистого риска. В 2014 году по данным международной ассоциации диабета в мире насчитывалось 387 миллионов больных СД и прогнозируется дальнейший рост заболеваемости (IDF, 2014). Установлено, что на этапе верификации диагноза СД нередко уже присутствуют органные поражения (Кобалава Ж.Д, 2014). Так, поражение почек развивается у 30-40% больных диабетом (Шестакова М.В., 2011). Однако не только СД, но и почечная дисфункция (ПД) ассоциируется с высоким кардиоваскулярным риском. Взаимообусловленность патологических процессов в сердечно-сосудистой системе и почках на фоне СД формирует концепцию кардиоренометаболического континуума (Кобалава Ж.Д, 2014).
По данным исследования NCDR-ACTION установлена высокая
распространенность ПД у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (Fox
C.S., 2010). В одном из исследований LeveyA.S. (2011) выявлена ассоциация
умеренного снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с повышенным
сердечно-сосудистым риском. Однако роль СД и ПД в развитии неблагоприятных
исходов ОКС продолжает активно обсуждаться как с позиции изолированного, так
и сочетанного их влияния. Представляется актуальным изучение прогностической
значимости ПД, СД 2-го типа у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента
ST (ИМпST), с определением биологических маркеров, отражающих
кардиоваскулярный риск и почечную функцию.
Степень разработанности темы исследования
Существенный вклад в изучение проблемы ПД у пациентов с ССЗ и СД внесли R. Vanholder (2005), K. Szummer (2009), C.S. Fox (2010), S. Lindberg (2012),
C. Ronco (2012), И.И. Дедов (2013), Ж.Д. Кобалава (2013), М.В. Шестакова (2013),
D. Bolignano (2013), M. Tonelli (2013) и др. В своих работах авторы показали, что
существует тесная взаимосвязь между ПД, СД и вероятностью развития
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Несмотря на многочисленные
исследования, данные о клинической и прогностической значимости ПД у
пациентов с ССЗ и СД 2-го типа недостаточно изучены.
Цель исследования
Оценить клиническую и прогностическую значимость почечной дисфункции у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа.
Задачи исследования
1. Оценить особенности течения госпитального периода и прогностическую
значимость почечной дисфункции в реализации неблагоприятных исходов
инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных сахарным диабетом 2-го
типа.
2. Определить факторы риска развития летального исхода у больных
инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с сахарным диабетом 2-
го типа на госпитальном и отдаленных (годовом, трехлетнем) этапах.
3. Установить факторы, определяющие развитие почечной дисфункции у
больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с сахарным
диабетом 2-го типа.
4. Оценить клиническую и прогностическую значимость маркера почечного
повреждения – сывороточного липокалина, ассоциированного с желатиназой
нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin - sNGAL) у больных
инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с сахарным диабетом 2-
го типа.
Научная новизна
Продемонстрирована высокая частота выявления почечной дисфункции у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST – в 36,8%, при сочетании с сахарным диабетом почечная дисфункция диагностируется в 47,1% случаев.
Доказана ассоциация почечной дисфункции с факторами сердечнососудистого риска: женским полом, возрастом старше 60 лет, артериальной гипертензией (АГ), постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС), стенокардией, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в анамнезе, наличием мультифокального атеросклероза (МФА). Установлена прямая корреляционная связь между почечной дисфункцией и МФА у пациентов с инфарктом миокарда независимо от наличия сахарного диабета.
Показано, что наличие почечной дисфункции и сахарного диабета приводит к ограничению использования интервенционных методов диагностики и лечения больных острым коронарным синдромом.
Установлена значимая роль почечной дисфункции в реализации неблагоприятного прогноза у больных ИМпST в сочетании с сахарным диабетом, при этом нарушение функции почек сохраняет самостоятельное прогностическое значение в госпитальном и отдаленных постинфарктных периодах (на годовом и трехлетнем этапах).
Доказано, что негативное влияние сахарного диабета на прогноз пациентов с ИМпST реализуется посредством почечной дисфункции. Впервые установлены факторы риска развития почечной дисфункции у пациентов с ИМпST в сочетании с сахарным диабетом – женский пол, возраст старше 60 лет, острая сердечная недостаточность (ОСН) II-IV класса по Killip, анемия.
Установлено значение маркера почечного повреждения – sNGAL на 1-е и 12-е сутки заболевания в комплексной оценке риска неблагоприятного госпитального и годового прогноза у больных ИМпST с сахарным диабетом и почечной дисфункцией, а также у мужчин с ИМпST независимо от наличия нарушений углеводного обмена (НУО) и снижения функции почек. Установлен значимый уровень сывороточного NGAL 1,046 нг/мл на 12-е сутки ИМпST, который ассоциируется с осложненным течением госпитального периода у мужчин.
Практическая значимость
Факт наличия ПД в остром периоде ИМ необходимо учитывать в комплексной оценке риска ближайших и отдаленных (годового и трехлетнего этапов) осложнений.
Использование маркера ПД – сывороточного NGAL, оцененного на 1-е и 12-е сутки ИМпST в сочетании с СД и ПД, позволит повысить эффективность прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений на госпитальном и годовом этапах.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования послужили
труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения почечной
дисфункции, сахарного диабета у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями.
Объект исследования - клиническая и прогностическая значимость почечной дисфункции у пациентов с ИМпST в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Проведены клинические, лабораторные и инструментальные обследования больных ИМпST, госпитализированных в «Кемеровский кардиологический диспансер» в период с 2008 по 2010 год.
Положения, выносимые на защиту
1. Наличие почечной дисфункции у пациентов с инфарктом миокарда с
подъемом сегмента ST в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа ассоциируется с
высоким сердечно-сосудистым риском, высокой частотой выявления
мультифокального атеросклероза, ограничением применения инвазивной лечебной
тактики.
2. Почечная дисфункция имеет самостоятельное неблагоприятное
прогностическое значение, а также реализует неблагоприятное влияние сахарного
диабета 2-го типа на госпитальные, годовые и трехлетние исходы инфаркта
миокарда с подъемом сегмента ST.
3. Значимым фактором неблагоприятного госпитального и годового прогноза
инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов с наличием сахарного
диабета 2-го типа и почечной дисфункции является повышение концентрации
маркера почечного повреждения – сывороточного NGAL на 1-е и 12-е сутки
инфаркта миокарда.
Степень достоверности результатов
Достоверность диссертационного исследования подтверждает достаточная
выборка больных (954 пациента). Непосредственное участие автора в получении,
анализе и обработке исходных данных. Результаты подтверждены адекватными
методами математической статистики. Статистический анализ результатов
произведен с помощью лицензированного компьютерного обеспечения
STATISTICA 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США), SPSSStatistics17.0.0 компании SPSSInc.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на V съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука российской практике» (Барнаул, 2013), инновационном конвенте «Кузбасс: образование, наука, инновации» (Кемерово, 2013), Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013), Европейском конгрессе кардиологов (Лондон, 2015), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015).
Внедрение результатов исследования в практику
Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в
диссертации, внедрены в практику отделений МБУЗ «Кемеровский
кардиологический диспансер», г. Кемерово, ФГБНУ НИИ Комплексных проблем
сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово. Полученные данные используются
при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой
хирургии КемГМА. На основании результатов, полученных в ходе
диссертационной работы, опубликованы и утверждены методические
рекомендации для врачей общей практики, кардиологов, терапевтов, клинических ординаторов, студентов, врачей-интернов «Использование разных формул оценки скорости клубочковой фильтрации у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от сопутствующей патологии» (Кемерово, 2015) Департамент охраны здоровья населения Кемеровской области.
Публикации
По теме опубликовано 13 научных работ, в том числе 7 статей – в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 1 методические рекомендации.
Личный вклад автора
Разработка дизайна исследования и определение методологии исследования,
курация пациентов, анализ и обобщение полученных данных, анализ данных
литературы по теме диссертации, статистическая обработка материала и написание
всех глав диссертации выполнено лично автором. Сбор первичных клинических и
инструментальных данных проведен автором совместно с врачами МБУЗ
«Кемеровский кардиологический диспансер» Быковой И.С., ФГБНУ «Научно-
исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых
заболеваний» Калаевой В.В.
Структура и объем диссертации
Почечная дисфункция как предиктор развития сердечно-сосудистых заболеваний и фактор риска развития неблагоприятных исходов после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
Повышенный сердечно-сосудистый риск у пациентов с ПД давно привлекает внимание исследователей [106]. По мнению ряда авторов при оценке кардиоваскулярного риска наличие хронической болезни почек (ХБП) следует рассматривать как эквивалент ИБС [138, 162]. С учетом данных метаанализа 40 клинических исследований, с участием более 425 тысяч пациентов, определен пороговый уровень СКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м2) по значимому увеличению кардиального риска. Однако в исследовании Vanholder R., ретроспективный анализ данных с участием 550 тысяч больных показал, что критическим для повреждения ССС является СКФ на уровне 75 мл/мин/1,73 м2, значения СКФ ниже данного уровня ассоциировались с увеличением ССЗ и смертности, достигая максимума у пациентов с конечными стадиями ХБП [59]. Кроме того, степень снижения СКФ отражает разные прогнозы у пациентов с ХБП. Так, выявлено, что при СКФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 выше сердечно-сосудистые риски в сочетании с умеренным темпами прогрессирования ХБП [105]. Тогда как, при снижении СКФ от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2 риск развития терминальной почечной недостаточности оказывался выше, чем риск сердечно-сосудистой смертности [17].
Прогностическая роль снижения функции почек при ОКС отмечена в многочисленных исследованиях. Так, в исследованиях InTIME- II и TIMI-14 было установлено, что у пациентов с острым ИМпST снижение функции почек ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистой смертности на 52%. Однако для оценки прогноза пациентов с ИМ имеет значение не только факт наличия ПД, но и степень утраты функции почек [86]. Так у пациентов с СКФ 29-15 мл/мин/1,73 м2 риск сердечно-сосудистой смертности увеличивался в 3 раза, тогда как при СКФ 15 мл/мин/1,73 м2 - более чем в 6 раз по сравнению с пациентами без ПД [57]. Установлена независимая обратная связь между снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 и риском сердечно-сосудистых осложнений [57]. В исследовании Levey A.S. с соавторами показано, что умеренное снижение СКФ ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском [180]. По данным исследования Brugts J.J. снижение СКФ на каждые 10 мл/мин/1,73 м2 сопровождалось увеличением риска развития ИМ на 32% [156].
По данным регистра GRACE снижение СКФ до 30-60 мл/мин/1,73 м2 ассоциировалось с увеличением смертности в 2,09 раза, при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 – в 4 раза. Другими исследованиями показано влияние только выраженной ПД на прогноз [107]. Одним из таких крупных исследований является TRACE, в котором оценивалось влияние ПД на прогноз в течение 6 лет наблюдения после перенесенного ИМ. Противоречивость данных относительно влияния степени утраты функции почек на прогноз, полученные в регистрах GRACE и TRACE, вероятно, можно объяснить разными патогенетическими механизмами, которые оказывают свое влияние в госпитальном и отдаленном периодах после перенесенного ИМ. Можно предположить, что в госпитальном периоде, который оценивался в регистре GRACE, влияние на прогноз в большей степени принадлежит эндотелиальной дисфункции, системному воспалению, которые инициируются острым повреждением миокарда [101]. Тогда как, прогрессирование атеросклероза является одним из основных факторов, определяющих отдаленный неблагоприятный прогноз.
Представляется актуальным продолжение изучения роли факторов, участвующих в формировании неблагоприятного исхода ССЗ на фоне ПД.
Физиологическая роль почек включает множество функций, ответственных за поддержание водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного равновесия, фосфорно-кальциевого обмена, уровня гликемии, эритропоэтина, гидролиза белков и липидов. Соответственно, снижение функции почек приводит к функциональным и метаболическим нарушениям во многих органах, включая ССС. ССЗ и ХБП имеют множество общих факторов риска. К таким традиционным факторам риска относятся АГ, СД, курение, дислипидемия, ожирение, избыточная масса тела [42]. В свою очередь, снижение СКФ и альбуминурия имеют самостоятельное независимое значение для развития ССЗ [57, 105].
Одним из механизмов влияния ПД на сердечно-сосудистый риск является высокий темп прогрессирования атеросклероза при снижении СКФ 60 мил/мин/1,73 м2. В работе Amann K. с соавторами выявлено утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) еще на ранних стадиях снижения СКФ [37]. По современным представлениям в патогенезе прогрессирования атеросклероза ведущая роль принадлежит эндотелиальной дисфункции, воспалению, дислипидемии [95]. Так, исследователями отмечено, что эндотелиальная дисфункция развивается при незначительном снижении функции почек и ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ПД [83].
Кроме того, для больных с ПД характерно нарушение липидного обмена, характеризующееся гипертриглицеридемией, снижением ЛПВП [12]. При анализе липидограммы пациентов с ХБП 3-4 стадии выявлено, что уровни ЛПНП в большинстве случаев оказываются сниженными. Однако низкий уровень ЛПНП не уменьшает риск развития и прогрессирования атеросклероза у пациентов с ПД. В исследовании B. Lamarche выявлено, что в условиях снижения СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 ЛПНП более подвержены перекисному окислению и гликозилированию, что делает их более атерогенными, несмотря на исходно низкий уровень [32]. В исследовании M.Tonelli проанализирована частота развития ИМ среди пациентов с СКФ 15-59,9 мл/мин/1,73 м2 с низкими значениями ЛПНП ( 2,6 ммоль/л) и больными с сохранной функцией почек -СКФ 90 мл/мин/1, 73 м2 с уровнем ЛПНП 4,6 ммоль/л. Выявлено достоверно более частое развитие ИМ в группе с ПД и низкими значениями ЛПНП по сравнению с пациентами с сохранной СКФ и высокими значениями ЛПНП (9,7% vs 3,1%, p 0,001) [40]. Авторы исследования предполагают, что ЛПНП не проявили себя как маркеры высокого коронарного риска у пациентов с ПД, в связи с наличием нетрадиционных факторов риска ССЗ на фоне снижения почечной функции, предполагая, значимую роль системного воспаления.
Проведенными исследованиями выявлена высокая распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с ПД, особенно на стадии ХБП, требующей применение заместительной почечной терапии [61]. Частая ассоциация АГ и ХБП полностью не объясняет высокую распространенность ГЛЖ. Параллельно с ГЛЖ выявлено наличие гипертрофии правого желудочка, которую нельзя объяснить лишь воздействием гемодинамических факторов. Кроме того, установлено, что ремоделирование ССС происходит на ранних стадиях ПД, которое увеличивает риск развития сердечной недостаточности и жизнеугрожающих нарушений ритма сердца [52]. Так же выявлена значимая роль нейрогормональной активации на фоне снижения функции почек, приводящей к прогрессированию интерстициального фиброза и ГЛЖ [75, 203]. Данные исследования R. Katsuyama (2013) подтвердили роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с ХБП [97]. С клинической точки зрения, важным является установление факта повышение уровня альдостерона в плазме крови на ранних стадиях снижения почечной функции. Так, в исследовании S. Dandamudi с соавторами рассматривается активация РААС как ключевой компонент ремоделирования сердца в условиях ПД [71]. Кроме того, в исследованиях выявлена ассоциация снижения коронарного резерва у больных с ПД, несмотря на незначимое поражение коронарного русла [47, 20]. В исследовании Ragosta M. с соавторами установлено снижение коронарного резерва у пациентов с диабетической нефропатией по сравнению с пациентами с СД и сохранной функцией почек [68]. Ряд других исследований также подтвердил, что низкие значения СКФ оказались сильным предиктором снижения коронарного резерва миокарда [69, 70, 131].
Годовой этап наблюдения
Для оценки прогноза через 1 год анализировали конечные точки: развитие повторного ИМ, ОНМК, госпитализации по поводу прогрессирующей стенокардии, декомпенсации ХСН, наступление летальных исходов (Таблица 11). Из общего числа больных, включенных в исследование, на госпитальном этапе умерло 112 (11,7%) пациентов, с 4 пациентами и их родственниками не удалось установить контакт. Таким образом, в анализ годового этапа вошли 838 (87,8%) больных (анализ числа и причин госпитализации в стационар). При наступлении летального исхода информация получена по телефонному опросу родственников пациентов, при анализе медицинской документации.
Из общего числа больных, включенных в исследование, на госпитальном этапе умерло-112 (11,7%), в течение года после выписки из стационара количество летальных исходов составило -70 (8,35%). Через три года после перенесенного ИМпST информацию о состоянии 7 пациентов не удалось получить. Таким образом, через 3 (36±2 месяца) года после перенесенного ИМпST прогноз оценен у 761(79,8%) пациента (Таблица 12). Таблица 12 - Неблагоприятные сердечно-сосудистые события трехлетнего этапа наблюдения у больных после перенесенного ИМпST (n=761)
В течение трех лет наблюдения зарегистрировано 110 (14,5%) повторных ИМ, 25 (3,3%) - ОНМК, госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН – 43 (5,7%), прогрессирующей стенокардии- 175 (22,9%). Количество летальных исходов в течение трех лет в общей группе составило 7,62%. 2.4 Дизайн исследования
Оценка долгосрочного прогноза: годовой и трехлетний этапы наблюдения. Конечные точки: повторный ИМ, прогрессирующая стенокардия, декомпенсация ХСН, ОНМК, летальные исходы в отдаленном периоде.
ЭКГ регистрировалась в 16 отведениях: 6 стандартных, 6 грудных, 3 отведениях по Небу и одном отведении по Слопаку. Запись ЭКГ проводили аппаратом «Megacart-400» Siemens в первые минуты при поступлении, далее – ежедневно до формирования подострого периода ИМ, затем один раз в три-пять дней и за сутки до предполагаемой выписки.
Эхокардиография ЭХО-КГ проводили при поступлении в стационар аппаратом «Sonos 2500» (Hewlett Packard) методом двухмерной эхокардиографии, допплер эхокардиографии в импульсном режиме и режиме непрерывной волны, цветным допплеровским сканированием. Измерялись геометрические, структурно-геометрические и функциональные характеристики отделов сердца. Оценивались параметры, характеризующие диастолическую функцию ЛЖ. Клинико-функциональное состояние ЛЖ оценивалось в режимах М-, В- и допплер режимах. Исследование выполнялось на ультразвуковом сканере «ACUSON 128 XP/10» (США) по общепринятой методике из парастернального, апикального доступов в двух-, четырех и пятикамерном сечениях с помощью анулярного датчика, имеющего частоту 2,5 МГц, с одновременной регистацией ЭКГ.
Оценивались глобальная сократительная способность миокарда, состояние клапанного аппарата, измерялись размеры стенок и полостей ЛЖ, наличие и степень дискинезии зоны некроза и рубцовых изменений, аневризмы, повреждения папиллярных мышц и зон разрыва миокарда по стандартной методике в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывно-волновой ЭХО-КГ. ФВ ЛЖ рассчитывалась с учетом конечно-диастолического объема (КДО) ЛЖ, конечно-систолического объема (КСО) ЛЖ по формуле: ФВ= (КДО - КСО/КДО) 100%.
Цветное дуплексное сканирование экстракраниальных артерий и артерий нижних конечностей Для оценки выраженности МФА выполнялось ЦДС периферических артерий у 782 пациентов на 5-10 сутки госпитализации аппаратом ультразвуковой диагностики Vivid 7 Dimension фирмы General Electric (США) при помощи линейных датчиков с частотой 5-7 МГц (для ЭЦА) и конвексного датчика с частотой 2,5-3 МГц (для АНК) по методике, описанной в руководстве Куликова В.П. [14]. Измерение толщины КИМ проводилось в общей сонной артерии (ОСА). Для определения локализации дистальной точки дистального сантиметра задней стенки ОСА проводился перпендикуляр от передней к задней стенке в месте перехода общей сонной во внутреннюю сонную артерию. Проксимальная точка определялась при отступлении 1 см, а средняя- между проксимальной и дистальной границами исследуемого сантиметра задней стенки. Проводилась количественная оценка величины КИМ в дистальной, средней и проксимальной точках с вычислением среднего значения. Нормальным считалось значение до 1 мм. Оценивались следующие характеристики: проходимость, размеры, направление хода сосуда, толщина КИМ, состояние просвета сосуда. Для оценки сужения артерий измерялась степень стенозирования в В-режиме и допплерографически- по степени выраженности локальной гемодинамики в зоне стеноза. Степень стеноза рассчитывалась по формулам: SD=(D1-D2)/D1 100% SA=A1-A2/A1 100% D1-истинный диаметр сосуда, измеренный по внутренней границе адвентиции; D2-диаметр свободного от бляшки просвета сосуда. А1- истинная площадь поперечного сечения сосуда (по внутренней границе адвентиции), А2-площадь свободного от бляшки просвета сосуда.
В качестве критериев стенозирования внутренней сонной артерии (ВСА) использовались отношение пиковой систолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к пиковой систолической скорости кровотока ОСА и отношение конечной диастолической скорости в зоне стеноза ВСА к конечной диастолической скорости кровотока ОСА (Nicolaides A.N., 1996). Стенозы артерий нижних конечностей регистрировались в В-режиме при продольном и поперечном сканировании с измерением процента стенозирования по диаметру и площади сосуда. При оценке стенозирования артерий нижних конечностей по измерению допплеровского спектра кровотока использовались критерии Jager.
Коронарная ангиография Селективная КАГ выполнялась на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США). По методу Сельдингера выполнялась пункция бедренной артерии под местной инфильтрационной анестезией с установкой интродьюсера 6-7 Fr. Для катетеризации левой коронарной артерии (ЛКА) использовался стандартный катетер Judkins left 4.0, для катетеризации правой коронарной артерии (ПКА) – Judkins right 4.0.
В 97,6% случаев коронарные вмешательства проводились с использованием неионных мономерных низкоосмолярных РКВ (ультравист, ксенетикс). Для визуализации всех сегментов ЛКА использовалось не менее шести проекций, для ПКА- не менее трех. На одну съемку вводилось от пяти до восьми миллилитров РКВ.
Протяженность и диаметр пораженных сосудов измерялись с помощью количественной компьютерной ангиографии, после чего принималось решение о целесообразности проведения ЧКВ со стентированием. ЧКВ со стентированием симптомзависимой артерии выполнялось при выявлении гемодинамически значимого стеноза более 65% по методике прямого стентирования.
Анализ госпитального этапа у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета и почечной дисфункции
Кроме того, для пациентов с СД характерно нарушение липидного обмена. Диабетическая дислипидемия включает: гипертриглицеридемию, снижение уровня ХС ЛПВП и повышение «малых, плотных» ЛПНП. В исследованиях выявлено повреждающее действие дислипидемии на эндотелий капилляров клубочков [45, 91, 99, 102, 116, 160, 165]. Мезангиальными клетками клубочков происходит связывание гликозилированных ЛПНП, которые более всего подвержены перекисному окислению. Окисленные ЛПНП повышают синтез компонентов мезангиального матрикса, способствуя ускоренному склерозированию клубочков [22]. В исследовании Tozawa A. и соавторы, гипертриглицеридемия являлась значимым предиктором в развитии протеинурии. Однако ряд других исследований не выявили ассоциации между показателями липидограммы и частотой развития ПД [144].
В исследовании RENAAL у пациентов с СД подтвержден протеинурический механизм развития нефропатии и определен как наиболее значимый, независимо от наличия АГ. Однако обсуждается неальбуминурический путь развития нефропатии в основе которого, как полагают, находится активация воспалительных цитокинов. В частности, в исследованиях показана роль фактора некроза опухоли- (ФНО-) как фактора тубулоинтерстициального апоптоза. В исследованиях с участием пациентов СД 1 и СД 2 типа выявлено снижение функции почек, определенной по уровню СКФ 60 мл/мин/1,73 м2, при отсутствии микроальбуминурии, что подтверждает механизм, включающий, непротеинурический путь развития диабетической нефропатии.
В проведенных исследованиях подтверждена роль ультраструктурных нарушений на уровне подоцитов (основных компонентов щелевой диафрагмы клубочков) приводящих к прогрессированию диабетической нефропатии. Среди пациентов с СД выявлены структурные и функциональные повреждения подоцитов, которые ассоциировались с метаболическими, гемодинамическими, эндокринными расстройствами [4].
Кроме того, клиническими исследованиями доказана роль ИР в развитии нефросклероза [137]. Влияние ИР и гиперинсулинемии на функцию почек обусловлено несколькими механизмами [26]. В условиях ИР происходит активация внутренней симпатической активности, что приводит к развитию нейропатии с формированием эндотелиальной дисфункции. Наличие эндотелиальной дисфункции характеризуется дефицитом основного вазодилататора – оксида азота NO [207]. Дефицит NO сопровождается спазмом артериол клубочков, ухудшением почечной микроциркуляции, нарушением трофики почек [120]. Выявлена прогностическая роль сочетания ИР и нарушения метаболизма свободных жирных кислот в миокарде, которые являлись предикторами ухудшения сократительной способности миокарда ЛЖ [129]. В современной литературе также обсуждается механизм почечного повреждения при ИР, обусловленный ренальной липотоксичностью [88]. Избыток свободных жирных кислот при СД способен вызывать повреждение гломерулярного и канальцевого аппарата почек, что приводит к снижению их функции.
В проведенном исследовании клинические проявления ОСН (II-IV класса Killip) ассоциировались с риском развития ПД более чем в 2 раза. Снижение сердечного выброса при ИМ сопровождается ухудшением перфузии почек, повышением венозного давления [49]. В исследовании Jeong С. (2012) ОСН III-IV класса по Killip явилась предиктором ухудшения функции почек и ассоциировалась с такими факторами как пожилой возраст, АГ, ожирение [181]. Известно, что риск развития кардиогенного шока наиболее высокий у пожилых пациентов с сопутствующим СД и наличием ПИКС. Можно предположить, что снижение функции почек у больных с тяжелыми проявлениями ОСН закономерно на фоне исходно более тяжелого соматического состояния и наличия общих факторов риска ОСН и ПД. В свою очередь развитие ПД на фоне ИМ с выраженными явлениями ОСН еще больше ухудшает ближайший и отдаленный прогноз пациентов [34]. Кроме того, патофизиологические механизмы, лежащие в основе кардиоренального синдрома 1-го типа, способствуют дальнейшему снижению функции почек [12, 163, 164]. Методом многофакторной логистической регрессии выявлена совокупность предикторов, значимо влияющих на вероятность развития ПД у пациентов с ИМпST. Предикторы, показавшие влияние по результатам однофакторной логистической регрессии, включались в итоговую модель методом прямого пошагового отбора. Выявлены значимые показатели в модели: шансы мужчин на выявление ПД ниже, чем у женщин, увеличение возраста на 1 год (после 60 лет) повышает вероятность выявления ПД на 6,2%; тяжелые проявления ОСН (II-IV класса Killip) повышают шансы развития ПД в 1,9 раза (Таблица 23). Ранее отмечено, что среди пациентов старше 50 лет увеличивается частота развития склеротических изменений в клубочках (0,5-35%), которые связаны с изменениями почечного кровотока, приводящими к гиперфильтрации и внутриклубочковой гипертензии [159]. Возраст признан независимым фактором риска снижения функции почек. Однако в исследовании Taal M.W. с соавторами, отмечено, что среди пациентов, исходно имеющих ХБП, возраст старше 65 лет ассоциировался с более медленным снижением функции почек, по сравнению с больными моложе 45 лет [177]. В итоговую модель оценки риска выявления ПД у больных ИМ вошли такие предикторы как возраст 60 лет, женский пол, степень тяжести ОСН по Killip II. Мужской пол, напротив, уменьшал шансы выявления ПД у больных ИМпST.
Качество полученной модели было проверено с помощью построения ROC-кривой и расчета с-статистики (Рисунок 5). Специфичность данной модели составила 93,2%, чувствительность -30,8%, коэффициент конкордации -76,4%, AUС- 0,75, что позволяет сделать вывод о хорошем качестве модели прогнозирования ПД при ИМпST.
Клинико-прогностическое значение сывороточного липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с наличием и отсутствием сахарного диабета 2 типа
На трехлетнем этапе наблюдения после индексного ИМ продемонстрировано значимое влияние возраста старше 60 лет (ОШ 2,019, 95% ДИ 1,123-3,861, p=0,003), ПИКС (ОШ 1,956, 95% ДИ 1,026-3,728, p=0,001). ПД, выявленная в госпитальном периоде ИМпST, увеличивала риск смерти в течение последующих трех лет в 1,43 (95% ДИ 1,210-1,570, p=0,047).
Таким образом, установлена значимая роль ПД в реализации неблагоприятного прогноза у больных ИМ в сочетании с СД, при этом нарушение функции почек сохраняет самостоятельное прогностическое значение как в госпитальном, так и в отдаленных постинфарктных периодах. Негативное влияние СД на прогноз пациентов с ИМпST реализуется посредством органных поражений, в частности, сопровождающихся ПД.
Третьей задачей исследования стало определение факторов риска выявления ПД у больных ИМпST в общей группе и при наличии СД 2 типа.
В проведенном исследовании продемонстрировано предикторное значение возраста старше 60 лет (ОШ 1,062, 95% ДИ 1,036-1,088, p=0,0001), женского пола (ОШ 1,755, 95% ДИ 1,341-2,297, p=0,00001), ОСН II-IV класса по Killip (ОШ 1,924, 95% ДИ 1,405-2,634, p=0,0001) для развития ПД. Специфичность данной модели составила 93,2%, чувствительность – 30,8%, коэффициент конкордации – 76,4%, AUС – 0,75, что позволяет сделать вывод о хорошем качестве модели прогнозирования ПД при ИМпST.
При этом, такие традиционные факторы риска снижения почечной функции как СД, ХБП, АГ не вошедшие в итоговую модель, скорее ассоциированы с возрастом, женским полом, нарушением сократимости миокарда, которые оказались значимыми для выявления ПД у пациентов с ИМпST.
В группе больных ИМпST в сочетании с СД предикторное значение для выявления ПД имели: ОСН II-IV класса по Killip (ОШ 3,364, 95% ДИ 1,729 – 6,542, р 0,001), возраст старше 60 лет (ОШ 1,075, 95% ДИ 1,037 –1,114, р 0,001), женский пол (ОШ 2,621, 95% ДИ 1,395 – 4,923, р=0,003) и наличие анемии (ОШ 3,638, 95% ДИ 1,572 – 8,423, р=0,003). Характеристики модели свидетельствуют о хорошем качестве прогнозирования: специфичность – 67,1%, чувствительность – 74,2%, коэффициент конкордации – 71,0%, AUC – 0,76, (95% ДИ 0,73-0,79, р 0,001).
Четвертой задачей исследования явилась оценка клинической и прогностической значимости маркера почечного повреждения sNGAL у больных ИМпST в сочетании с СД 2 типа.
В настоящее время продолжается активный поиск биомаркеров, отражающих высокий кардиоренальный риск. По мнению ряда авторов, одним из таких маркеров может быть NGAL. Так, в исследованиях последних лет показана высокая прогностическая способность NGAL в оценке кардиоваскулярного риска и прогнозировании дальнейшего ухудшения почечной функции [123, 125, 140, 195].
Современными исследованиями установлена высокая диагностическая ценность sNGAL для раннего выявления острого почечного повреждения (ОПП) [30, 82, 127]. Концентрация NGAL повышается на 24-48 часов раньше по сравнению с креатинином сыворотки, что подтверждает преимущество данного маркера для динамической оценки почечной функции. В исследовании Bolignano D. установлено, что синтез sNGAL происходит жизнеспособными клетками воспалительно-измененного тубулярного эпителия (теория «лесного пожара»), в то время как возрастание креатинина отражает общую необратимую потерю функционирующих нефронов. Таким образом, клиническим достоинством данного маркера является его способность отражать функциональный почечный «резерв».
Кроме того, в некоторых исследованиях указывают на потенциально высокую диагностическую способность sNGAL у пациентов с СД. Так, Yang Y.H. (2009) демонстрирует, что повышение концентрации sNGAL является маркером для раннего выявления диабетической нефропатии [53].
В ходе проведенного исследования установлены факторы риска развития неблагоприятного исхода (включая летальные исходы) в госпитальном и отдаленном периоде (1 год) у больных ИМпST с СД и ПД. В госпитальном периоде прогностическую значимость в отношении риска развития неблагоприятных исходов в общей группе больных СД и ПД продемонстрировали явления ОСН II-IV класса по Killip (ОШ 2,02, 95% ДИ 1,02–3,72, p=0,008), повышение концентрации sNGAL на 1-е сутки ИМ (ОШ 1,96, 95%ДИ 1,12–3,86, p=0,047).
На отдаленном этапе (1 год) наблюдения достоверно увеличивали риск наступления неблагоприятного исхода в общей группе пациентов после ИМпST при наличии СД и ПД: повышение концентрации sNGAL на 12-е сутки госпитализации (ОШ 1,73 95% ДИ 1,12 – 2,56, p=0,048) и снижение ФВ ЛЖ 40% (ОШ 3,15 95% ДИ 1,02 – 3,80, p=0,007).
В ходе исследования установлена прямая положительная корреляционная связь между концентрацией sNGAL в сыворотке крови на 12-е сутки ИМпST и ХБП в анамнезе (r=0,33, р=0,009), РПИС (r=0,32, р=0,012 ), снижением ФВ ЛЖ менее 40% (r=0,26, р=0,04).
В группе больных мужского пола независимо от наличия СД и ПД sNGAL, определенный на 12-е сутки ИМ, также продемонстрировал ассоциацию с осложненным течением госпитального периода (ОШ 3,2 95%ДИ 1,4 – 7,8, p=0,048). Установлен значимый уровень сывороточного NGAL 1,046 нг/мл на 12-е сутки инфаркта миокарда, который ассоциировался с осложненным течением госпитального периода у мужчин. Результаты проведенного исследования отражают высокую прогностическую способность sNGAL у больных ИМпST с СД и ПД, а также у мужчин с ИМпST независимо от наличия СД и ПД.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о независимом предикторном влиянии СД и ПД в ближайшем и отдаленном постинфарктных периодах, при этом ПД имеет самостоятельное прогностическое значение, а также реализует неблагоприятное влияние СД на прогноз ИМпST.