Первичная легочная гипертензия: вопросы патогенеза и дифференцированныхпутей лечения Чазова, Ирина Евгеньевна

Введение к работе

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Первичная легочная гипертензия (ПЛГ) или легочная лшертензия неизвестной этиологии относится к числу редких, малоизученных болезнен. В имеющейся литературе, как правило, приводится описание единичных случаев заболевания. Обобщающие исследования немногочисленны и по большей части оценивают прогноз у пациентов в зависимости от тех или иных проявлений данной патологии (Н.М.Мухарлямов,1971; И.С.Кун, I9S3;' Н.Р.Палеев, 19S7; B.Edwards, 19S7; S.Rich, 1988; L.Rubin,1993 ).

В то же время ПЛГ является тяжелым, быстропрогрессирующим заболеванием, поражающим, как правило, ляп молодого возраста ( S.Rich, 1987; Y.Butt,T.Higenbottam,l994 ). Средняя продолжительность жизни пациентов с ПЛГ не- превышает, обычно, 3-5 лет от начала первых симптомов болезни (Н.М.Мухарлямов, 1974; A.Rozkovec,1986).

Механизм развития данной патологам представляется неясным. Работ, посвященных изученито роли нарушений системы гемостаза, гормонального статура пациентов в прогресснровании болезни крайне мало и практически нет исследований, на современном уровне рассматривающих оснозные пути патогенеза ГШГ.

Согласно классификации ВОЗ ( 1973 г.) выделяют три морфологических типа ПЛГ : гшексогенную легочтгую артериопаттгю, легочную веио-огшгозшнную болезнь, рецидтшируюшую легочную тромбоэмболию ( S.Hatano, T.Strasser, 1975; W.Edwards, 1977 ). Морфолопіческая ' картина всех типов патология ПЛГ описана достаточно подробно. Вместе с тем остаются недостаточно изученными морфофункциональные особенности сосудов легких при различных потах ПЛГ. Для решения этих вопросов необходимы комплексные патоморфологические исследования с использованием морфометрических, электронномикроскопических ir гистохимичес-. ких методов; таких исследований в доступной нам литературе не встречается;

При оценке центральной гемодинамики пациентов с ГОІГ основное внимание уделяется уровню давления в легочной артерии и по-

лостях сердца ( R. Scheiber, 1972; S.Rich, P.Levy, 1984; S.Yamaki, 1986; B.Magnani, G.Galie,1996 ), в то же время характер наполнения желудочков, их диастолическая функция при данной патологии практически неизучена.

Лечение ПЛГ представляет большие трудности, некоторые пациенты остаются рефрактерными к проводимой терапии по непонятным причинам. Наиболее распространенными⁴, лекарственными средствами в лечении данного заболевания являются антагонисты кальция, антикоагулянты и препараты из группы простагландинов. Обычно они назначаются без учета нарушений в системе гемостаза, не принимается -во внимание состояние центральной гемодинамики и характер наполнения желудочков сердца. Подходы к дифференцированному лечению пациентов с ПЛГ не разработаны.

Поэтому изучение основных морфологических, гемодинами-ческих и биохимических проявлений ПЛГ и определение лекарственных средств, наиболее эффективно воздействующих на те или иные проявления заболевания является актуальной проблемой. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определіпь основные гемодинамические, биохимические и морфологические проявления ПЛГ и оценить возможные пути га медикаментозной коррекции. ' ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить состояние центральной гемодинамики, характер наполнения правого и левого желудочков сердца у пациентов с ПЛГ и установить факторы, их определяющие.

2. Изучить состояние основных показателей свертывающей и про тивосвертываюшей систем у больных с ПЛГ ( протромбина, фибриногена, антитромбина III, протеина С, р-тромбоглобулина,>. Д-димера), проанализировать состояние гемостаза у пациентов с различной

тяжестью течения болезни.

3. Определить нарушения в уровне вазоактивных медиаторов - ан-гиотензина II, эндотелина, тромбоксана Аг и простациклина у больных ПЛГ. - .

4. Провести морфометрическое, гистохимическое и иммуноморфоло гаческое исследования сосудов легких у лиц с ПЛГ использу; материал биопсий и аутопсий.

5. Оценить эффективность терапии антагонистом кальция исради

)

лином у больных с ПЛГ, выявить возможные причины "рефрактер-ности" к данному лекарственному средству.

6. Определить показания и клиническую эффективность терапии
больных ПЛГ антикоагулянтами ( низкомолекулярным гепарином ).

7. Изучить влияние курсового . применения простагландинов
(простагландина Ej) на клиническое состояние пациентов с ПЛГ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В настоящей работе впервые проведено тщательное изучение основных морфофункциональных, биохігмических и гемодинами-ческих проявлений первичной легочной пшертензии.

Установлено, что ремоделирование сосудов легких при данной патологаи затрагивает все сосудистые оболочки - медию, интиму тл адвентишно, наиболее выраженные изменения определяются в самых мелких сосудах, диаметром 51-100 мкм. Определенные изменения со стороны легочных сосудов обнаружены при гистохимических, иммзздоморфологических и элехтронномикросхопических J исследованиях, не применявшихся ранее при этой патологии.'

При изучении состояния плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ПЛГ выявлены значительные изменения, заключающиеся в повышении агрегации тромбоцитов, активации свертывающей системы и значительно?.! угнетении лрогивосвер-тывающей системы. По мере прогрессирования болезни эти нарушения усугубляются.

Выявлено, что уровень ряда вазоактивных медиаторов изменяется при данном "заболевании, например, возрастают - тромбоксан н А₂ и ангиотензин II и снижается - простаышопш. '

На основании изучения характера наполнения правого и левого желудочков сердца, а также анализа особенностей движения МЖП установлено, что при ПЛГ имеются значительные нарушения диастолической функции правого желудочка (ПЖ). Характер наполнения левого желудочка (ЛЖ) также нарушается, очевидно, вторично из-за сдавления гипертрофированным и дилятированным правым, а также вследствие смещения межжелудочковой перего-

родки (МЖП) в сторону ЛЖ, когда она движется "парадоксально".

Впервые для лечения ПЛГ были применены антагонист кальция исрадипин и низкомолекулярный гепарин фраксипарин. Показано,

что "неответ" на терапию антагонистами кальция встречается у пациентов с нарушениями в системе гемостаза, в частности при снижении уровня протеина С и антитромбина III. Эффективность фраксипарина, напротив, выше у больных с нарушениями плазменного звена гемостаза - повышении Д-димера и фрагмента 1+2. Также впервые для терапии ПЛГ была использована комбинация ва-зодилятирующих препаратов - исрадипина и простагландина Ej , которая оказалась эффективной и хорошо переносилась пациентами. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Ка основании проведенных исследований была выработана схема развития первичной легочной п;г;ертегоии, отражающая современные представления об згой патоггопш.

Результаты работы указывают на необходимость комплексного' обследования больных ПЛГ, когда помимо таких общепринятых для диагностики данного заболевания методов исследования как зхо-кардиография, рентгенография грудной клетки , изотопная сцяи-тиграфия легких и катетеризация правых отделов сердца используются методики, позволяющие наиболее полно оценить состояние плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, активность ряда вазоакгивных.меяиатороц ( простациклина, тромбоксана А₂ ), характер наполнения, желудочков сердца а, в ряде случаев, и особенности поражения легочных сосудов для более точного определения тяжести заболевания и подбора патогенетически обоснованной терапии. Так, у пациентов с наличием нарушений в системе гемостаза к терапии антагонистами кальция целесообразно до-бавяять прямые антикоагулянты; антагонисты кальция могут применяться . и в сочетании с простагландином Е ,, если монотерапия им недостаточно эффективна. ПРАКТИЧЕСКОЕ ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Результаты исследования внедрены в практику лечебной и научной деятельности Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности .Института кардиологии им. АЛ.Мяснккова КНЦ РАМН.

Апробация диссертации состоялась 23 апреля 1996 года на заседании Ученого совета Института кардиологии им. АЛ.Мясни-кова КНЦ РАМН. Диссертация рекомендована к защите.-

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа.

Основные положения работы были доложены на Московском городском обществе кардиологов (Москва, 1994), IV и V Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1994, 1995 ), II и III Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" ( Москва, 1995, 1996 ), I съезде кардиологов Центральной Азии ( Бишкек, Киргизия, 1993), Российско-американских симпозиумам " Легочная биология и медицина " ( Ялта, 1993, Даллас, США, 1994, Самара, 1996 ), II Международном симпозиуме Легочные артериальные гипертонии" (Бишкек, Киргизия, 1992), 58th АССР Annual Scientific Assembly (Chicago, USA, 1992), 59th ACCP Annual Intrnational Scientific Assembly ( Orlando, USA, 1993 ) , Annual Meeting of Professional Scientific Research Scientists ( Anaheim, USA, 1994) , III Meeting of British - Swedish Angiology Societies (Lung, Sweden, 1994 ), 29th Annual Meeting of the European Society for Clinical Investigation and the Medical Research Society of Great Britain ( Cambridge, U.K., 1995 ), XVII European Congress of Cardiology ( Amsterdam, The Netherlands, 1995 ) , XXII International Congress on Electrbcardiology ( Nijmegen, The Nethrlands, 1995 ) , VI International Symposium on Heart Failure ( Jerusalem, Israel, 1996 ). ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, материалов и методов,
.... глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и
указателя литературы, включающего источников.

Работа изложена на ..... страницах машинописного текста,
иллюстрирована таблицами и рисунками.