Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
Глава II. Материалы и методы исследования 30
2.1. Общая характеристика больных 30
2.2. Методы исследования 39
Глава III. Клинико-лабораторная оценка назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом 48
Глава IV. Клинико-лабораторная оценка эффективности фармакологического контроля назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом .
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Общая характеристика больных
- Методы исследования
- Клинико-лабораторная оценка назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом
- Клинико-лабораторная оценка эффективности фармакологического контроля назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом
Общая характеристика больных
Доказано, что внутричерепное давление при дыхании носом подвержено большим колебаниям, нежели при дыхании через рот или трахею, так как колебания давления являются единственной движущей силой в мозгу для цереброспинальной жидкости, то отсюда можно вывести заключение о важном влиянии носового дыхания на центральную нервную систему (Комендантов Л.Е., 1927; Компанеец С.М., 1949; Носуля Е.В., с соавт., 2006; Крюков А.И., с соавт., 2011, 2012; Секерина А.О., 2012).
Степень выраженности затруднения носового дыхания при полипозном риносинусите различна. Дыхание через нос может полностью отсутствовать, может носить временный характер при обострении процесса и восстанавливаться в период ремиссии, а также после хирургического лечения (Ким И.А., Носуля Е.В., 2007; Дженжера Г.Е., 2009; Трофименко С.Л., 2010).
О степени нарушении носового дыхания судят по субъективным и объективным показателям.
Субъективно нарушение носового дыхания оценивают по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), которая в настоящее время широко используется при изучении клинических проявлений многих заболеваний.
Однако по результатам ВАШ невозможно достоверно оценить имеющую симптоматику заболевания (Лопатин А.С., 2010; Варвянская А.В., 2011; Кастыро И.В., Попадюк В.И., 2013).
В настоящее время для объективной оценки носового дыхания многие клиницисты и исследователи используют метод риноманометрии, который с момента его изобретения в 1958 году ученым Semarck (цит. Г.З. Пискунова, С.З. Пискунова, 2006) продолжает совершенствоваться благодаря работам А.Е. Кицеры с соавт. (1986); В.Н Горбачевского с соавт.(1990); И.П. Клименко (1990); А.В. Старохи с соавт.(1994); В.Р. Гофмана с соавт. (1994); P.R. Clement, C. Hirsch (1984) и др. Несмотря на довольно значительный процент технической
погрешности, которой колеблется от 3% до 10%, метод риноманометрии признан классическим для определения дыхательной функции носа. Стандартизация показателей риноманометрии позволила анализировать и сравнивать результаты различных методов лечения назальной обструкции и определить границы нормы (Козлов В.С., Державина Л.Л., 1999; 2001; Козлов В.С., Державина Л.Л., Шиленков В.В. 2002; Евсеева В.В., 2005; Бойко Н.В., Колесников В.Н., 2006; Шиленков В.В., Державина Л.Л. 2007; Секерина А.О., 2012; Карпищенко С.А., Верещагина О.Е., 2013; Будковая М.А., Захарова Г.П., 2016; Cole P., 2000; Ragab S. et al. 2001; Clament P.A.R., Gordts H., 2005).
Часто у больных с полипозным риносинуситом отсутствует обоняние, но это в меньшей степени беспокоит больных. За годы болезни пациенты привыкают к отсутствию способности различать запахи и об этом вспоминают только при целенаправленном опросе (Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2011; Савватеева Д.М., Кочетков П.А., Лопатин А.С., 2012).
Недооценка гипоксии у больных полипозом является причиной того, что ее проявления приписывают не нарушению носового дыхания, а наличию легочных заболеваний, в частности бронхиальной астме (Тудор Е.М., 2006).
На сегодняшний день существует множество теорий этиологии и патогенеза полипозного риносинусита, но не одна из них не может в полной мере объяснить формирование этого заболевания (Bateman N.D. et al., 2003; Newton J.R., Ah-See K.W., 2008).
По мнению А.С. Лопатина (2002), до сих пор нет согласия в вопросе, являются ли носовые полипы самостоятельной нозологической формой или это лишь одно из проявлений других заболеваний, например, бронхиальной астмы, непереносимости аспирина, муковисцидоза и др. По данным В.С. Пискунова (2006); (2009), Г.З. Пискунова и Б.А. Абдулаева (2011), предрасполагающим моментами развития различных форм полипозного риносинусита являются врожденные и приобретенные нарушения строения внутриносовых структур, которые приводят к нарушению аэродинамики в полости носа и околоносовых пазухах. Это ведет к развитию участков гиперплазии слизистой оболочки в местах с наибольшей нагрузкой воздушной струей со всеми содержащимися в воздушной струе антигенами.
Восстановление физиологической аэрации в полости носа и околоносовых пазухах можно рассматривать как меру профилактики полипозного риносинусита (Пискунов Г.З., Абдулаев Б.А., 2011). С.В.Рязанцев (2002; 2006), Мезенцева О.Ю., с соавт. (2013), W. Luxenburger et al. (2000) при изучении этиологии и патогенеза полипозного риносинусита особое значение отводят генетическому фактору. По их мнению, одной из причин возникновения полипозного риносинусита являются «биологические дефекты». Суть этой теории в предрасположенности ряда больных к возникновению полипозного риносинусита в связи с врожденными особенностями организма.
Методы исследования
Экспериментально и клинически установлено, что нарушение носового дыхания служит причиной снижения газообмена и содержания кислорода в крови, изменяет состояние кислотно-основного равновесия, что в свою очередь вызывает развитие гипоксии, отрицательно влияет на качество жизни больного.
Для объективной оценки динамики кислотно-основного равновесия, характеризующей уровень гипоксии, у взятых для исследования больных полипозным риносинуситом производили определение уровня насыщения крови кислородом и углекислым газом.
С этой целью у больных с назальной обструкцией полипозного генеза изучали парциальное давление этих газов в периферической крови (рО2 и рСО2) на автоматическом анализаторе газов, электролитов и параметров КО-оксометрии катриджного типа PapidLab 1200, компании Siemens, Великобритания, 2010, регистрационный номер РК-МТ-7 №007697.
Все необходимые для работы анализатора реактивы помещены в два небольших модуля.
Система PapidLab 1200 позволяет одновременно анализировать из одного образца показатели кислотно-щелочного баланса, электролиты и метаболиты, а использование модуля КО-оксометрии дополняет перечень исследований общим гемоглобином, включая клинически значимые фракции.
Уникальная система отбора образца предполагает использование как шприцевых так и капиллярных проб.
В данном исследовании анализировались шприцевые образцы, которые представляли собой кровь, собранную утром натощак из локтевой вены в промытый гепарином шприц.
Нормативные значения напряжения СО2 находятся в интервале 32-45 ммоль/л (среднее значение рСО2 - 38,5 ммоль/л). Нормативные значения напряжения О2 – в интервале 38-40 ммоль/л (среднее значение рО2 39,0 ммоль/л). Многочисленными исследованиями многократно доказано, что полипозный риносинусит, является полиэтиологическим заболеванием, в патогенезе которого основополагающее значение играет аллергическое воспаление. Существенная роль в поддержании аллергического воспаления принадлежит лейкотриенам (LT), представляющим собой продукты метаболизма арахидоновой кислоты, которая высвобождается при иммунологической или не иммунологической стимуляции различных клеток, участвующих в воспалении (Ревякина В.А. с соавт., 2009; Геппе Н.А., Фарбер И.М., 2011; Schaper C., et al. 2011; Roca-Ferrer et al., 2013). Лейкотриены В4, С4, D4, Е4 в совокупности образуют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, которая и формирует сенсибилизацию (Голубев Л.А., Бабак С.Л., Григорьянц Г.А., 2001; Тереньтева Ж.Н., 2007; Di Capite J. et al., 2009).
Лейкотриен С4 вызывает выделение слизи и отек дыхательных путей и не влияет на бронхоконстрикцию непосредственно, а принимает участие в воспалении, сосудистой проницаемости и тканевом фиброзе, что лежит в морфологической основе полипоза. Именно эти свойства данного медиатора определили выбор LT C4 в качестве маркера эффективности антагониста лейкотриеновых рецепторов при фармакологическом контроле назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом.
Для объективной оценки динамики аллергического воспаления у больных полипозным риносинуситом мы определяли концентрацию LT C4 в сыворотке крови при различной степени назальной обструкции.
Данное исследование проводилось в лаборатории Научно исследовательского института экспериментальной биологии и медицины (НИИ ЭБМ) ВГМУ им.Н.Н.Бурденко с помощью набора для количественного определения LT C4 ИФА методом в биологических жидкостях, кат.№406410, версия Д 406410-09/17-07.
Моноклональная антисыворотка, входящая в состав набора, распознает LT C4 и количественно связывается с ним. Для получения плазмы крови использовали кровь, собранную утром натощак путем пункции локтевой вены. Образцы хранились в замороженном виде до набора необходимого их количества для исследования на планшете.
Описание данной методике охраняется авторскими правами Neogen Corporation и не может быть переписана, воспроизведена или храниться какой-либо информационной системой без получения соответствующего письменного разрешения.
Среднее значение концентрации лейкотриена С4, по данным контрольной группы, составило 0,256 нмоль/мг. Заключительным этапом комплексной диагностики аллергического воспаления явилось гистологическое исследование полипозной ткани, взятой для биопсии, или удаленной на этапах эндоназальной эндоскопической синусотомии патологической ткани решетчатого лабиринта. Все препараты фиксировались в 10% нейтральном формалине и окрашивались гематоксилин-эозином. Результаты гистологических исследований будут представлены в III и IV главах. Полученные результаты легли в основу доказательной базы глубины происходящих патологических процессов при назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом.
Для анализа данных использовался статистический пакет Statistica 10 фирмы StatSoft. Использовались методы описательной статистики для определения общих статистических характеристик анализировавшихся выборок: средних значений, моды, стандартного отклонения, асимметрии, эксцесса и коэффициента вариации.
Для оценки характера распределения были применены графический метод построения гистограмм, как метод визуальной оценки, и критерий Колмогорова-Смирнова. Если последний являлся статистически не значимым, распределение считалось нормальным.
Клинико-лабораторная оценка назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом
Болен в течение нескольких лет. Более пяти лет назад по месту жительства диагностирован полипозный риносинусит, неоднократно рекомендовано хирургическое лечение, от которого больной отказывался. Лечился амбулаторно сосудосуживающими каплями, антибиотиками – макролидами, десенсибилизирующими средствами и топическим кортикостероидом мометазон фуроат с временным улучшением. Однако носовое дыхание постепенно ухудшалось. Появились незначительные носовые кровотечения, в связи прекращением эффекта от проводимого лечения вновь обратился к врачу.
При передней и задней риноскопии обнаружены обтурирующие полипы стекловидного типа с гладкой поверхностью в общем носовом ходе справа и слева. В области дна полости носа слизистые выделения с примесью гноя. В переднем отделе носовой перегородки сосуды инъецированы со следами крови. Носовые раковины и носовые ходы не обозримы. Полипоз, по классификации И.Б. Солдатова, соответствует IV степени.
На КТ околоносовых пазух определялось нарушение пневматизации пазух решетчатого лабиринта, верхнечелюстных, лобных, т.е. по классификации С.З. Пискунова и Г.З. Пискунова, распространенность полипоза в пазухах соответствовала III степени. Носовое дыхание по шкале ВАШ соответствовало 0. Передняя риноманометрия показала, что суммарный поток воздуха, используемого при дыхании составил 0 мл/с, при норме 700 мл/с, а суммарное сопротивление 0,72 Па/см3. В общем анализе крови отклонений от нормы не обнаружено. При обследовании установлено, что напряжение углекислоты крови (рСО2) составляло 57,9 ммоль/л, т.е. почти в 1,5 раза превышало верхнюю границу нормы, а кислорода (рО2) 14,8 ммоль/л или в 2 раза ниже нижней границы нормы. Концентрация LTC4 составляла 0,485 нмоль/мг, т.е. превышало норму на 47,2%.
Больному было рекомендовано хирургическое лечение в объеме эндоназальной эндоскопической полисинусотомии.
На период предоперационного общеклинического обследования было рекомендовано лечение монтелукастом в виде жевательных таблетках по 5 мг один раз в сутки в течение двух недель. При осмотре через две недели больной отмечает улучшение носового дыхания до 4 баллов по шкале ВАШ, головная боль практически прошла, улучшился сон, стало возможным опорожнение полости носа от экссудата.
При передней риноскопии отмечено уменьшение объема полипозной ткани примерно на 1/3. Стали обозримы не только нижние носовые раковины, но и частично средние. Слизистая оболочка полости носа бледная с синюшным оттенком. При задней риноскопии стали обозримы нижние отделы хоан. В общем носовом ходе и справа и слева определялось значительное мукозное отделяемое, после аспирации которого произведена пункция и промывание обеих верхнечелюстных пазух физиологическим раствором. В промывной жидкости получено мукозное отделяемое в виде резиноподобных сгустков, после чего носовое дыхание еще более улучшилось, в связи с чем больной вновь отказался от операции, настаивая на продолжении лечения.
При оценке адекватности носового дыхания установлено снижение уровня концентрации углекислоты крови до 45,5 ммоль/л (верхняя граница нормы) и повышение давления кислорода до 28,5 ммоль/л, т.е. повышение в 2 раза. При риноманометрии установлено увеличение суммарного потока до 262 мл/с и снижение суммарного сопротивления до 0,58 Па/см3. Учитывая данные обстоятельства консервативного лечения было продолжено. При осмотре через 1 месяц состояние больного удовлетворительное. Отмечает еще большее улучшение общего состояния, нормализацию сна, улучшение носового дыхания до 6 баллов по шкале ВАШ. Головная боль прошла. Выделение из носа прекратились. При осмотре констатировано уменьшение объема полипозной ткани как в полости носа, так и в околоносовых пазух до II стадии.
По данным риноманометрии, суммарный поток вдыхаемого воздуха составил 510 мл/с, суммарное сопротивление 0,34 Па/см3. Показатели кислотно-основного равновесия: рСО2=39,1 (норма 38,5); рО2=26,7 (норма 39,0). Уровень лейкотриенов снизился до 0,335 нмоль/мг, что на 30,9% ниже первоначального значения. Данные показатели свидетельствуют о снижение напряжения СО2 крови, при длительно сохраняющемся низком уровне кислорода.
При осмотре через 6 месяцев дыхание носом 6-7 баллов по шкале ВАШ. Периодически появляется обоняние. Риноскопически объем полипозной ткани справа соответствует II стадии, слева I.
При исследование крови определяется снижение напряжения рСО2 до 38,0 и повышение напряжение рО2 до 34,4. Определилась тенденция снижения уровня LTC4. Его показатели составили 0,293 нмоль/мг, или на 12,6% выше нормы. Произошло снижение уровня LTC4 на 39,6% от исходного уровня. Было принято решение продолжить лечение монтелукастом в дозе 5 мг 1 раз в сутки до 18 месяцев. При контрольном осмотре через 1 год и 2 года констатирована стабилизация процесса. Отмечалось восстановление работоспособности.
Как показали наши исследования, в процессе лечения произошло качественное изменение состава взятой для исследования группы: если до лечения большинство больных (61 из 87 – 70,1%) составляли пациенты с III-IV стадией полипоза, то через 1 месяц основной состав больных (71из 87 – 81,6%) был представлен больными с I-II стадией полипоза.
Наши исследования также показали, что использование для фармакологической коррекции назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом блокатора лейкотриеновых рецепторов позволило у 45 из 61 (73,8%) с III-IV стадией полипоза восстановить адекватность носового дыхания не прибегая к инвазивным методам лечения, и добиться стабилизации процесса при динамическом наблюдении от 1,5 до 3-х лет. Ввиду малой эффективности проводимого консервативного лечения в течение 2-х месяцев 26 из 87 (29,9%) больным полипозным риносинуситом была выполнена эндоназальная эндоскопическая полисинусотомия. Аналогичные результаты были получены Ю.Г. Левиной и Л.С.Намазовой Барановой (2009), а именно: при использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов для лечения бронхиальной астмы у четверти больных данная терапия была не эффективна.
Клинико-лабораторная оценка эффективности фармакологического контроля назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом
У пациентов с III стадией полипоза улучшение носового дыхания происходило постепенно при уменьшении объема полипозной ткани на фоне снижения концентрации LTC4, которая через 2 недели снизилась на 15,4%, а через 1 месяц на 18,7%, через 6 месяцев на 21,1%, а через 1 год на 24,4%.
При этом произошло снижение выраженности гипоксии. Напряжение СО2 снижалось от 0,6% через 2 недели лечения до 5% через 1 месяц, и к концу года снижение напряжения СО2 достигло 10,4%.
Возрастание напряжения О2 было более выраженным. Через две недели оно увеличилось на 18,9%, через 1 месяц на 23,5%, через 6 месяцев на 29,1% от исходного уровня, а через 1 год рО2 увеличилось на 38%.
У больных с IV стадией полипоза полости носа в процессе лечения блокатором лейкотриеновых рецептров улучшение носового дыхания сопровождалось более медленным снижением уровня гипоксии. Наиболее отчетливо снижение гипоксии происходило в течение первого месяца. Напряжение СО2 снизилось через 1 месяц на 8,5%, через 6 месяцев на 11,4%, а через 1 год – 11,6% от начала лечения.
Нарастание напряжения кислорода в крови происходило более интенсивно. Через 1 месяц оно увеличилось на 21,1%, через 6 месяцев на 22,7%, а через 1 год – 31,9% от первоначальных показателей.
Наши исследования показали, что в результате фармакологической блокады лейкотриеновых рецепторов произошло уменьшения объема полипозной ткани на фоне снижения концентрации LTC4, что привело к улучшению носового дыхания и снижению уровня гипоксии. У 73,8% больных с III-IV стадией полипоза стало возможным восстановить адекватность носового дыхания и сохранить его в течение 1,5 – 3-х лет, не прибегая к хирургическому вмешательству.
Таким образом, произошло качественное изменение состава взятой для исследования группы: если до лечения большинство больных (70,1%) составляли пациенты с III-IVстадией полипоза полости носа, то через 1 месяц 81,6% был представлен больными I-II стадией полипоза.
Эффективность использования монтелукаста была подтверждена морфологически при исследовании взятой для биопсии, с согласия больных, полипозной ткани. Гистологически установлено, что в результате применения монтелукаста как при первичном, так и рецидивирующем полипозе, в том числе и при наличии бронхиальной астмы, уходит экссудативный компонент воспаления, о чем свидетельствует отсутствие отека и полнокровия, значительное уменьшение эозинофильной инфильтрации, что делает компактной структуру слизистой оболочки.
Уменьшилось до минимума количество слизи и бокаловидных клеток. Слизистая была атрофична, имели место дистрофические изменения эпителия. Сосуды запустевшие, «спавшиеся», в их просвете преобладали лейкоциты над эритроцитами.
Однако наши исследования показали, что консервативные методы лечения назальной обструкции у больных полипозными риносинуситами не во всех случаях позволили достичь желаемого результата, о чем свидетельствуют данные эндоскопии и концентрации LTC4. Уровень концентрации LTC4 превышал его аналогичные значения у больных с положительным терапевтическим эффектом фармакологической коррекции назальной обструкции, а именно: при II стадии на 4,2%, при III стадии полипоза на 16,3% и при IVстадии на 46,1%. Ввиду малой эффективности фармакологического контроля назальной обструкции в течение 2-х месяцев 26 из 87 (29,9%) больных полипозным риносинуситом была выполнена функциональная эндоскопическая полисинусотомия с последующим продолжением лечения блокатором лейкотриеновых рецепторов.
При исследовании операционного материала больных полипозным риносинуситом обнаружена картина сохраняющегося хронического неспецифического воспаления, о чем свидетельствовало наличие десквамации эпителия, вплоть до эрозирования, резчайшее полнокровие, а также переход процесса со слизистой на надкостницу и кость, формирование остеита или миелита при губчатом строение пластинок решетчатой кости. Таким образом, наши исследования показали что, при рецидивирующем полипозном риносинусите могут иметь место глубокие морфологические изменения не только слизистой оболочки решетчатых пазух, но и микродеструктивные изменения пластинок решетчатой кости.
Данные обстоятельства, по нашему мнению, объясняют нестабильность и зачастую неэффективность проводимого консервативного лечения при хроническом полипозном риносинусите и указывают на необходимость комплексного подхода к лечению данного заболевания.
Через один месяц после операции носовое дыхание у всех больных было адекватным, наблюдалось повышении концентрации LTC4 на 0,9% у пациентов с исходно II стадией полипоза, на 4,2% при III стадии и снижении уровня LTC4 при IV стадии на 0,5%, что, вероятно, связано с хирургической травмой и дополнительным присоединением посттравматического воспаления. Через 2 месяца у больных всех категорий наступило снижение концентрации LT C4 на 1,9%, на 0,3% и на 1,7% соответственно. Со временем происходило дальнейшее снижение концентрации LT C4 практически равнозначно: на 5,7%, на 5,1% и 6,7% соответственно. Через 1 год снижение уровня LT C4 было более выраженным: на 12,3% при II стадии, на 9,9% - при III стадии и на 9,2% при IV стадии от первоначальных значений, что достоверно свидетельствует об эффективности целенаправленного фармакологического воздействия на лейкотриеновые рецепторы дыхательной системы путем использования препарата монтелукаст у больных полипозным риносинуситом после хирургической санации решетчатого лабиринта. При эндоскопическом осмотре через один год возобновления роста полипозной ткани не установлено. Носовое дыхание соответствовало I стадии полипозного процесса.