Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 17
1.1 Современные представления о патогенезе первичной артериальной гипертензии 17
1.2 Роль хронического психоэмоционального напряжения в развитии артериальной гипертензии 22
1.3 Биомаркеры хронического психоэмоционального напряжения и артериальной гипертензии 29
1.3.1 Иммунологические маркеры хронического психоэмоционального напряжения и артериальной гипертензии 29
1.3.2 Нейрогуморальные маркеры хронического психоэмоционального напряжения и артериальной гипертензии 32
1.4 Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии и психоэмоциональном напряжении 36
1.5 Современные подходы к лечению пациентов, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с психоэмоциональными расстройствами 40
Глава 2 Материалы и методы исследования 45
2.1 Дизайн и объект исследования 45
2.2 Общая клиническая характеристика пациентов 47
2.3 Лабораторные методы исследования 51
2.3.1 Определение концентрации кортизола 52
2.3.2 Определение концентрации С-реактивного белка 53
2.3.3 Определение концентрации интерлейкина-6 54
2.3.4 Определение концентрации субъединицы фактора роста нервов 56
2.4 Инструментальные методы исследования 57
2.4.1 Электрокардиография 57
2.4.2 Эхокардиография 58
2.4.3 Определение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилятации 58
2.4.4 Суточное мониторирование артериального давления и ЭКГ 59
2.5 Психофизиологическое исследование и оценка уровня физической активности пациентов 62
2.5.1 Шкала психологического стресса PSM-25 62
2.5.2 Шкала тревожности Спилбергера-Ханина 63
2.5.3 Международный опросник по оценке физической активности 64
2.6 Методы лечения 65
2.7 Статистические методы 66
Глава 3 Результаты изучения особенностей течения артериальной гипертензии на фоне хронического психоэмоционального напряжения 68
3.1 Характеристика психоэмоционального статуса и уровня физической активности у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением 68
3.2 Сравнительный анализ сывороточных концентраций кортизола, фактора роста нервов, С-реактивного белка и интерлейкина-6 у больных артериальной гипертензией в зависимости от психоэмоционального статуса, уровня физической активности и наличия/отсутствия ожирения 73
3.3 Особенности суточной динамики артериального давления, вариабельности сердечного ритма и вазодилятационной функции у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от психоэмоционального статуса, уровня физической активности и наличия/отсутствия ожирения 83
3.4 Оценка риска неблагоприятного течения артериальной гипертензии у пациентов с высоким уровнем тревожности и эффективность применения тенотена у данной категории пациентов 103
Глава 4 Обсуждение полученных результатов и заключение 115
Выводы 129
Рекомендации 132
Список сокращений и условных обозначений 133
Список литературы 135
- Роль хронического психоэмоционального напряжения в развитии артериальной гипертензии
- Суточное мониторирование артериального давления и ЭКГ
- Характеристика психоэмоционального статуса и уровня физической активности у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением
- Оценка риска неблагоприятного течения артериальной гипертензии у пациентов с высоким уровнем тревожности и эффективность применения тенотена у данной категории пациентов
Введение к работе
Актуальность исследования. Повышенное артериальное давление (АД) является основным модифицируемым фактором риска мозгового инсульта, ишемической болезни сердца, сердечной и почечной недостаточности, преждевременной смерти (T. Boerma, 2015; A.S. Go, 2015; B.R. Nascimento, 2014; M.A. Weber, 2014).
На территории Российской Федерации повышенное АД наблюдается у 48,1% мужчин и 40,7% женщин, при этом смертность от осложнений артериальной гипертензии (АГ) среди мужчин превышает смертность среди женщин в 4,7 раза (И.Е. Чазова, 2013). По прогнозам экспертов, количество летальных исходов сердечно-сосудистых заболеваний возрастёт за счет увеличения смертности среди мужского населения планеты с 18,1 млн. в 2010 году до 24,2 млн. в 2030 году (Р.Г. Оганов, 2013).
Несмотря на то, что изучению механизмов повышения АД и способов его контроля посвящено большое количество исследований, и на достигнутый в последние годы существенный прогресс в лечении таких больных, АГ и сердечно-сосудистые осложнения, связанные с ней, в настоящее время занимают лидирующую позицию среди основных причин смертности и инвалидизации взрослого населения. Это можно объяснить рядом причин, среди которых следует отметить разнообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе повышения АД.
Данные современных научных исследований свидетельствуют о вновь возрастающем интересе к проблеме взаимосвязи АГ с психоэмоциональным стрессом, прежде всего хроническим (И.Е. Чазова, 2014; И.С. Луцкий, 2014; И.В. Осипова, 2010; А.П. Солодков, 2013; T.M. Spruill,2010; E-M. Back, 2012). Согласно данным литературы высокий уровень психоэмоционального напряжения и тревожности ассоциируется с риском развития АГ, а также кардиоваскулярных осложнений у пациентов с АГ (А.В. Гафарова, 2013; А. Steptoe, 2013; О.В. Антонышева, 2013).
Актуальность проблемы влияния психологических факторов на здоровье
населения в первую очередь обусловлена их высокой распространенностью в
современном обществе большинства развитых стран, в том числе и Российской
Федерации. При этом, как правило, постоянному стрессовому воздействию
подвержена именно та часть населения, которая является наиболее активной и
работоспособной. Вышеизложенное обуславливает высокую значимость
изучения патогенетических механизмов взаимосвязи АГ с хроническим
психоэмоциональным напряжением. Более того, исследование
психоэмоционального состояния и выявление неблагоприятных
психологических факторов у больных АГ даст возможность применять их с прогностической целью и подобрать оптимальную стратегию лечения для таких пациентов с оказанием необходимой психологической помощи.
Степень разработанности проблемы. В последние годы наблюдается возрождение интереса исследователей к изучению роли центральной нервной
системы в возникновении АГ и ее осложнений с позиций новейших данных
физиологии, биохимии и генетики (И.С. Луцкий, 2014; H. Kumagai, 2012; J.R.
Jennings, 2012; D. Hering, 2015; G. Mancia, 2014). И хотя на данный момент нет
сомнений, что стресс в его различных вариациях способен приводить к
транзиторному повышению АД (Т.А. Першина, 2013; D. Gasperin, 2009; P.A.
Landsbergis, 2013), вопрос о том, может ли продолжительное воздействие
стрессовых факторов достаточной силы привести к постоянному повышению
АД с развитием стойкой АГ, еще остается предметом дискуссий (N. Bergmann,
2014; T.M. Spruill, 2010). Патогенетические механизмы, сопровождающие
неблагоприятное влияние психоэмоционального стресса на организм человека,
представляют собой совокупность сложного взаимодействия
нейроэндокринных и иммунных факторов с вовлечением симпатоадреналовой,
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и ренин-ангиотензин-
альдостероновой систем, изменением углеводного, белкового и липидного
обменов, сдвигом в системе гемостаза и нарушением эндотелиальной функции
(J.J. Bolvar, 2013; J.R. Jennings, 2012; S.D. Crowley, 2014). Однако, конкретные
молекулярно-клеточные механизмы, лежащие в основе развития АГ на фоне
хронического психоэмоционального напряжения, недостаточно изучены, что
указывает на необходимость дальнейших исследований с целью установления
ключевых детерминант в формировании повышенного АД и, следовательно,
предотвращения становления АГ, индивидуализации диагностических
алгоритмов, оптимизации лечения и уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений.
Цель исследования. Оптимизация лечения пациентов с артериальной гипертензией и состоянием психоэмоционального перенапряжения на основе изучения патогенетических механизмов формирования стойкой артериальной гипертензии на фоне хронического стресса в зависимости от уровня физической активности и наличия ожирения.
Задачи исследования:
-
Исследовать психоэмоциональное состояние и уровень физической активности у пациентов с артериальной гипертензией.
-
Провести сравнительный анализ нейрогуморальных и иммунологических биомаркеров у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от психоэмоционального состояния, уровня физической активности и наличия/отсутствия ожирения.
-
Изучить особенности суточной динамики артериального давления, вариабельности сердечного ритма и вазодилятационной функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от психоэмоционального состояния, уровня физической активности и наличия/отсутствия ожирения.
-
Проанализировать влияние психоэмоционального перенапряжения на показатели суточного мониторирования артериального давления и вариабельности сердечного ритма у больных с артериальной гипертензией.
-
Определить характер влияния психоэмоционального перенапряжения на маркеры риска неблагоприятного течения артериальной гипертензии и общего сердечно-сосудистого прогноза.
-
Оценить эффективность анксиолитической фармакотерапии в комбинации со стандартной антигипертензивной терапией у пациентов, страдающих артериальной гиперетензией и имеющих повышенный уровень тревожности и психической напряженности.
Научная новизна полученных результатов. Впервые произведен комплексный анализ нейрогуморальных и иммунологических маркеров у пациентов, страдающих АГ, в зависимости от психоэмоционального состояния, уровня физической активности (ФА) и наличия либо отсутствия ожирения. Впервые установлено, что наиболее высокая сывороточная концентрация кортизола и фактора роста нервов (ФРН) наблюдается у пациентов с АГ и ожирением, имеющих недостаточную ФА.
Впервые выявлена обратная корреляционная связь уровня ФРН и уровня
кортизола, что может свидетельствовать о вовлечении ФРН в
нейрогуморальные механизмы сердечно-сосудистой регуляции при АГ,
связанные с психоэмоциональным напряжением, и о его преимущественно
стресс-лимитирующем действии, направленном на адаптацию к
продолжительному воздействию стрессоров. В дополнение к этому ФРН,
вероятно, способствует нивелированию прогипертензивного действия
стрессогенных нейрогуморальных факторов, так как повышение его уровня ассоциируется со снижением вариабельности АД — одного из наиболее характерных признаков нейрогенной АГ.
Установлена обратная связь сывороточной концентрации интерлейкина-6 с показателем эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), что указывает на вовлечение неспецифического системного воспаления в формирование дисфункции эндотелия.
Впервые выявлены обратные корреляционные связи параметров ЭЗВД и эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) с уровнем тревожности и психической напряженности пациентов, что свидетельствует в пользу неблагоприятного влияния психоэмоциональных факторов на состояние вазодилятационного резерва эндотелия. Установлена обратная взаимосвязь ЭЗВД с сывороточной концентрацией кортизола, что может являться одним из патогенетических звеньев, связывающих психоэмоциональные факторы и формирование эндотелиальной дисфункции (ЭД). В ходе исследования у пациентов с гиподинамией впервые наблюдалось значительное снижение вазодилятации, преимущественно эндотелийзависимой, по сравнению с пациентами, имеющими достаточную ФА.
Установлено, что увеличение вариабельности АД и недостаточная степень ночного снижения АД ассоциировались с повышенной тревожностью и психической напряженностью пациентов, а также с повышением сывороточной концентрации кортизола. Впервые выявлена взаимосвязь недостаточной
степени ночного снижения АД с наличием ЭД у пациентов, страдающих АГ в сочетании с ожирением.
В диссертации приведено новое решение научной задачи – оптимизация лечения пациентов с хроническим психоэмоциональным напряжением, страдающих артериальной гипертензией, и показано, что добавление к стандартной антигипертензивной терапии тенотена по 3 мг 3 раза в день существенно снижает вариабельность АД, способствует нормализации суточного профиля АД и вариабельность сердечного ритма (ВСР).
Теоретическая и практическая значимость полученных результатов.
Результаты исследования дают возможность расширить представление о
патогенетических механизмах, лежащих в основе взаимосвязи
психоэмоциональных факторов и АГ, что позволит модифицировать диагностические и лечебно-профилактические мероприятия, направленные на снижение риска кардиоваскулярных событий у больных АГ.
Показана целесообразность мониторинга уровня тревожности и психической напряженности у пациентов, страдающих АГ, с целью оптимизации терапии и улучшения прогноза течения АГ.
По результатам исследования установлено, что высокий уровень реактивной и личностной тревожности (> 45 баллов по шкале Спилбергера-Ханина) у пациентов с АГ увеличивает риск снижения ВСР и формирования патологической суточной динамики АД. Показана эффективность применения анксиолитическского препарата тенотен в дополнение к стандартной антигипертензивной терапии с целью коррекции психоэмоционального состояния и нормализации суточной динамики АД и ВСР у пациентов с повышенным уровнем тревожности.
Методология и методы исследования. Методологической основой
диссертационной работы явились исследования отечественных и зарубежных
ученых в области изучения проблемы влияния хронического
психоэмоционального стресса на течение и прогноз АГ. Исходя из поставленных цели и задач были использованы следующие методы исследования: сбор клинико-анамнестических данных, общеклиническое обследование, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография, суточное мониторирование АД (СМАД) и ЭКГ с анализом ВСР, ультразвуковое исследование плечевой артерии с оценкой вазодилатационной функции, иммуноферментный анализ с определением сывороточных концентраций С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-6, кортизола, ФРН; психологическое тестирование с применением шкалы тревожности Спилбергера-Ханина, шкалы психологического стресса PSM-25, краткого международного опросника по ФА, статистические методы.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Имеет место повышение сывороточных концентраций кортизола и
ФРН у пациентов, страдающих АГ, что наиболее выражено при сочетании с ожирением и недостаточной ФА. Установлена прямая взаимосвязь
концентрации кортизола с уровнем тревожности и психической напряженности и обратная взаимосвязь с концентрацией ФРН.
-
У пациентов с АГ наличие ожирения, гиподинамии и/или хронического психоэмоционального перенапряжения являются факторами, приводящими к ухудшению параметров суточного профиля АД.
-
У пациентов с АГ имеет место снижение ВСР и увеличение индекса напряжения регуляторных систем на фоне недостаточной ФА и высокого уровня тревожности и психической напряженности, независимо от наличия или отсутствия ожирения.
-
У пациентов, страдающих АГ, установлено нарушение ЭЗВД и ЭНВД, что наиболее выражено при наличии ожирения и отсутствии регулярной ФА. Снижение вазодилатационной функции эндотелия ассоциируется с повышением тревожности, психической напряженности и сывороточной концентрации кортизола.
-
Повышение уровня реактивной и/или личностной тревожности > 45 баллов по шкале Спилбергера-Ханина увеличивает риск снижения ВСР и формирования патологической суточной динамики АД у больных АГ.
-
Присоединение к стандартной антигипертензивной терапии анксиолитического препарата со стресс-протективным эффектом тенотена способствует нормализации психоэмоционального состояния, параметров суточного мониторирования АД и ВСР.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Диссертация соответствует паспорту специальности 14.01.05 – кардиология. В
диссертационном исследовании проведено комплексное обследование
пациентов, страдающих АГ на фоне хронического психоэмоционального перенапряжения, с анализом иммунологических, нейроэндокринных и гемодинамических изменений в зависимости от психоэмоционального состояния, уровня ФА и наличия/отсутствия ожирения. Проведена оценка эффективности применения тенотена в комбинации со стандартной антигипертензивной терапией у пациентов с артериальной гипертензией и высоким уровнем тревожности.
Степень достоверности и апробация результатов диссертации.
Достоверность результатов исследования определяется достаточным
объемом и корректным формированием изучаемых групп, применением
адекватных статистических методов обработки. Результаты получены с
применением сертифицированного оборудования, прошедшего
метрологический контроль. Все основные результаты, выводы и рекомендации опубликованы в рецензируемых изданиях, критические замечания отсутствуют.
Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по
этике научных исследований Медицинской академии имени С.И.
Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «КФУ имени В.И. Вернадского» (протокол №15 от 8 сентября 2017 года). Апробация диссертации проведена 20 сентября 2017 года на заседании проблемной комиссии по
терапии и внутренней медицине Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ имени В.И. Вернадского».
Основные положения диссертационной работы были представлены на: XV съезде кардиологов Юга России (25-27 мая 2016 г., г. Ростов-на-Дону); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология 2016: вызовы и пути решения» (20-23 сентября 2016г., г. Екатеринбург); II научной конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых «Дни науки КФУ имени В.И. Вернадского» (26-27 октября 2016г., г. Симферополь); V Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (4-5 октября 2016 г., г. Новосибирск); III Съезде терапевтов Уральского федерального округа (17-18 октября 2016 г., г. Екатеринбург); XI Национальном конгрессе терапевтов (23-25 ноября 2016 г., г. Москва); XV Ассамблее «Здоровье Москвы» (29-30 ноября 2016 г., г. Москва); VI Научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа (25-26 октября 2016 г., г. Грозный); XIII Всероссийском форуме «Артериальная гипертония 2017 как междисциплинарная проблема» (22-24 марта 2017 г., г. Уфа); XII Международном конгрессе «Метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа и атеросклероз», MSDA 2017 (8-10 июня 2017 г., г. Санкт-Петербург); V Евразийском кардиологическом конгрессе (11-12 сентября 2017 г., г. Бишкек); Российском национальном конгрессе кардиологов (24-27 октября 2017 г., г. Санкт-Петербург); XIV Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония 2018: На перекрестке мнений (14-15 марта, 2018 г., г. Москва).
Основные результаты исследования внедрены в практику отделения кардиологии № 2 СП «Кардиологический диспансер» ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко»; терапевтического отделения ГБУЗ РК «Клинический госпиталь ветеранов войн»; терапевтического отделения КММЦ Святителя Луки ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»; терапевтического отделения ГБУЗ РК «Симферопольская поликлиника № 3»; кардиологического отделения обособленного структурного подразделения «Городская больница» ГБУЗ РК «Феодосийский медицинский центр»; кардиологического отделения ГБУЗ РК «Евпаторийская городская больница»; неврологического отделения ГБУЗ РК «Сакская районная больница». Научные разработки и материалы диссертации используются в педагогическом процессе на кафедрах внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии, внутренней медицины № 2 Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского».
Результаты диссертации представлены в 22 опубликованных работах, из них 9 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
Личный вклад соискателя. Диссертантом был самостоятельно проведен патентный поиск и анализ научной литературы, дана оценка актуальности и современного состояния изучаемой проблемы, проведена статистическая обработка полученных результатов и их анализ. Автор принимал участие в обследовании, наблюдении и лечении включенных в исследование пациентов, в
проведении иммуноферментного анализа, ультразвукового исследования плечевой артерии с определением ЭЗВД и ЭНВД. Автором самостоятельно выполнено суточное мониторирование АД и ЭКГ, включенным в исследование пациентам.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 161 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов и практических рекомендации. Список использованной литературы включает в себя 250 источников (61 кириллицей и 189 латиницей). Работа иллюстрирована 22 рисунками и 20 таблицами.
Роль хронического психоэмоционального напряжения в развитии артериальной гипертензии
В последнее время среди ученых наблюдается возобновление интереса к проблеме взаимосвязи психоэмоционального стресса с развитием и прогрессированием АГ [21, 33, 48, 224, 239].
В ходе эпидемиологического исследования в рамках программы ВОЗ “MONICA-PSYCHOSOCIAL” было проведено скринирующее обследование 657 мужчин, жителей одного из районов Новосибирска (средний возраст 44,3±0,4 года) с целью оценки вклада стресса в семье и на работе в риск развития АГ в мужской популяции. По данным исследования было установлено, что риск возникновения АГ у мужчин, испытывающих стресс на работе и в семье, являлся наибольшим в течение первых 10 лет и был в 5-7 раз выше по сравнению с теми, кто не испытывал стрессовых ситуаций [16].
Тесную связь психоэмоционального стресса и АГ подтвердило популяционное исследование N. Granado [190], в котором изучали возникновение АГ у ранее здоровых военнослужащих после нескольких лет службы или участия в боевых действиях. Результат показал, что у 6,9 % военнослужащих была зарегистрирована впервые возникшая АГ в течение трехлетнего периода службы.
Показательными также являются результаты наблюдения M. Timio [240] за монахинями, которые находились в уединенной и неизменной среде монастыря, и контрольной группой женщин, проживающих в том же регионе вне монастыря. В течение 20-летнего периода исследования было установлено значительное повышение систолического и диастолического АД в контрольной группе по сравнению с монахинями, что объяснялось надежной психоэмоциональной защищенностью последних, препятствующей развитию гипертонии.
Понятие стресса впервые было сформулировано Гансом Селье, рассматривающим стресс в качестве общего адаптационного синдрома вследствие воздействия на человека неблагоприятных факторов окружающей среды [45]. Хронический стресс проявляется в случае воздействия на человека внешних факторов, требующих длительного психоэмоционального напряжения. В случае острого стресса основным защитным механизмом, осуществляющим немедленную ответную реакцию на стрессоры, является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпато-адреналовой системы, что вызывает ряд физиологических изменений в организме, в виде увеличения частоты сердечных сокращений и дыхательных движений, повышения АД, бронходилатация, увеличения притока крови к скелетной мускулатуре и сердцу, что обеспечивает энергией области наиболее нуждающиеся в ней. Однако при постоянном воздействии стрессовых факторов либо длительном пребывании организма в готовности к стрессу достигается состояние аллостатической нагрузки, то есть состояние хронического психоэмоционального перенапряжения. В конечном итоге, долговременное психоэмоциональное напряжение приводит к срыву процессов адаптации и преждевременному истощению организма, что создает прочный фундамент для развития соматической патологии, в том числе сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний [9, 28, 50, 58, 224].
При этом, одним из ключевых факторов, лежащих в основе формирования психосоматической патологии, является отсутствие адекватной физической нагрузки в ответ на раздражающие психоэмоциональные факторы, что обусловлено особенностями современного образа жизни или профессиональной деятельности. Недостаточная ФА препятствует эффективному ответу на воздействие психоэмоциональных раздражителей, что в результате приводит к нарушению эволюционно закрепленной взаимосвязи между выраженностью реакции тревоги и последующей функциональной активностью при мышечной деятельности [23, 131]. При выполнении физических нагрузок наблюдается активация нейрогуморальных систем, изменения на клеточном и молекулярном уровнях, по механизму схожие с изменениями, вызванными воздействием стресса, однако при регулярной ФА не создаётся дисбаланс автономной нервной регуляции, а координируется слаженная реакция сердечно-сосудистой, нейроэндокринной и опорно-двигательной систем. Таким образом, под влиянием систематических физических упражнений создаются благоприятные условия для формирования перекрестной адаптации и повышения устойчивости к стрессовым воздействиям [143, 149, 223]. Так на основании проспективного исследования S. Toker было обнаружено, что регулярные физические упражнения снижают вероятность развития депрессии и выгорания на рабочем месте [242]. В мета-анализе, проведенном K. Forcier было показано, что хорошая физическая подготовка коррелировала с более низкими цифрами частоты сердечных сокращений и систолического АД в ответ на стрессовое воздействие, а также ассоциировалась с более быстрым восстановительным периодом сердечно-сосудистой системы [174].
Участие психоэмоциональных факторов в этиопатогенезе АГ рассматривалось еще в начале прошлого столетия отечественными учёными – академиками Г.Ф. Лангом и А.Л. Мясниковым, которыми была предложена нейрогенная теория АГ. Согласно данной теории одной из ведущих причин возникновения АГ являлась длительная психическая травматизация и эмоциональные перегрузки, которые приводили к формированию патологической доминанты в головном мозге и нарушению регуляции АД корой больших полушарий и гипоталамическими центрами [24, 29]. В последствие, на основе многочисленных экспериментальных моделей, нейрогенная концепция была поддержана зарубежными учёными, такими как B. Folkov, G. Noll, J. Henry и другими [127, 207]. В настоящее время данная теория возникновения АГ не теряет своей актуальности, что связано с возросшей долей негативных психосоциальных факторов в современном обществе и их роли в развитии соматической патологии.
Существуют определенные трудности изучения патогенетических механизмов взаимодействия психоэмоционального стресса с формированием АГ, одним из которых является отсутствие специфических общепринятых методик для измерения уровня и длительности воздействия стрессовых факторов. В одних исследованиях наблюдают физиологические изменения, связанные с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой осей, определяя концентрацию в сыворотке крови катехоламинов [93, 137], кортизола [22], дегидроэпиандростерона [76, 139]. Так в исследованиях G. Grassi было установлено, что у пациентов с эссенциальной гипертензией уровень норадреналина в плазме крови был на 25-30% выше, чем у сопоставимой по возрасту контрольной группы, что указывало на роль активации СНС при АГ [137]. Командой австралийских учёных во главе с профессором M. Esler был разработан метод определения уровня норадреналина в головном мозге, а именно в подкорковых структурах. Ими было обнаружено, что у пациентов с АГ нарастает оборот норадреналина в мозговых структурах, в частности, в гипоталамусе и миндалевидном теле, что, по их мнению, подчеркивало роль стресса в генезе АГ [93].
Важная роль в диагностике изменений, связанных со стрессом и активацией СНС, отводится исследованию ВСР и АД. Так, мета-анализ, проведенный J. Thayer [64], показал связь некоторых мозговых структур, а именно миндалевидного тела и медиальной префронтальной корковой зоны, которые отвечают за восприятие угрозы и безопасности, с изменением ВСР. В другом исследовании, при анализе ВСР у офицеров сухопутных войск, страдающих АГ, особенности работы которых связаны со специфическими стрессовыми ситуациями, было обнаружено повышение индекса напряжения регуляторных систем и вегетативного показателя ритма, а также увеличение частоты сердечных сокращений, что свидетельствовало о повышенной активности СНС у обследованной категории лиц [13]. Мета-анализ и систематический обзор 22 перекрестных исследований, выполненный P. Landsbergis [167], подтвердил гипотезу о том, что психоэмоциональное напряжение на рабочем месте связано с повышением АД. Согласно полученным данным, однократное воздействие стрессового фактора на рабочем месте ассоциировалось с повышенными уровнями систолического и диастолического АД в рабочее время. При ощущении рабочего напряжения в течение нескольких лет у обследуемых наблюдали повышение систолического АД на 11 мм рт. ст., а диастолического на 7 мм рт. ст. по сравнению с сопоставимыми по возрасту людьми, не испытывающими стресс на работе. В другом исследовании было показано, что психоэмоциональное напряжение на работе ассоциировалось с нарушением нормальных суточных ритмов АД. Мужчины, испытывающие высокое напряжение на рабочем месте, имели достоверно меньшую степень снижения систолического АД в период ночного сна по сравнению с теми, кто не испытывал рабочего напряжения [234].
Суточное мониторирование артериального давления и ЭКГ
Всем пациентам проводили холтеровское мониторирование ЭКГ с анализом ВСР и СМАД с помощью системы комбинированного холтеровского мониторинга ЭКГ и АД «КардиоСенс АД» (Украина). Данный комплекс состоял из одного комбинированного регистратора ЭКГ и АД и программы анализа, установленной на персональном компьютере. Сохранение записи ЭКГ и АД и её передача для анализа на компьютер производилось с помощью съёмной карты памяти формата SD. Контроль наложения электродов, качества записи ЭКГ, измерения АД и программирование регистратора производились дистанционно по радиоинтерфейсу Bluetooth.
Исследование проводили в течение 24 часов, при этом пациенты вели привычный для себя образ жизни. Пациентам предлагали вести дневник мониторного наблюдения, в котором отмечались основные действия, эмоциональные и физические нагрузки, отдых, сон, приём пищи, лекарственных препаратов, а также жалобы, с указанием времени всех событий.
Запись и анализ электрокардиосигнала производились в трёх отведениях ЭКГ с использованием 5-ти электродного кабеля отведений.
Заключение по холтеровскому мониторированию ЭКГ включало определение водителя ритма, описание нарушений ритма и проводимости, эпизодов тахи- и брадикардии, ишемических изменений сегмента ST.
При дифференциации нормальных комплексов QRS от артефактов и комплексов желудочкового происхождения применяли «коэффициент ширины», являющийся соотношением площади комплекса к длине его контура. Экстрасистолы выявляли с помощью «коэффициента преждевременности», представляющего собой отношение разности базового интервала RR и предэкстрасистолического интервала RR к базовому интервалу RR. Если данный показатель был более 20%, то сокращения считались преждевременными.
С целью оценки функционального состояния регуляторных систем организма и определения типа вегетативной регуляции всем пациентам проводили анализ ВСР. Данная методика основана на измерении временных интервалов между интервалами RR, построении рядов кардиоинтервалов и последующего анализа полученных числовых рядов различными математическими методами.
При анализе холтеровского мониторирования ЭКГ выполняли оценку следующих показателей ВСР: SDNN (мс) – стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов; SDNNi (мс) – среднее стандартное отклонение кардиоинтервалов за 5-минутные периоды записи; RMSSD (мс) – квадратный корень суммы разностей последовательного ряда кардиоинтервалов; NN50 – количество пар последовательных интервалов NN, различающихся более, чем на 50 мс, полученное за весь период записи; pNN50 (%) - число пар кардиоинтервалов с разностью более 50 мс в % к общему числу кардиоинтервалов в массиве; CV - коэффициент вариации полного массива кардиоинтервалов; SI (у.е.) - индекс напряжения регуляторных систем, вычислялся на основании анализа графика распределения кардионтервалов -вариационной пульсограммы [1].
При проведении СМАД регистрация показателей происходила в дневное время (период бодрствования) с 7.00 до 23.00 часов каждые 15 минут и в ночное время (период сна) с 23.00 до 7.00 часов каждые 30 минут.
При этом анализировали следующие измеряемые и вычисляемые параметры АД:
— средние показатели САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время;
— степень ночного снижения АД - отношение разницы средних дневных и ночных показателей АД к дневному среднему АД (СрАД), выраженное в процентах:
Показатель степени ночного снижения АД рассчитывался отдельно для САД и ДАД. Нормальным считалось ночное снижение давления на 10-20%.
В зависимости от величины ночного снижения АД выделяли следующие типы суточных профилей:
1) dipper (10-20%) - физиологическое снижение АД в ночное время;
2) non-dipper (0-10%) - недостаточное снижение АД в ночное время;
3) over-dipper( 20%) - чрезмерное снижение АД в ночное время;
4) night-peaker ( 0%) - повышение АД в ночное время.
— величину утреннего подъёма САД и ДАД - разница между максимальным и минимальным значением АД в период с 4.00 по 10.00 часов утра;
— скорость утреннего подъёма САД и ДАД - определяли, как отношение разницы между максимальным и минимальным значением АД в период с 4.00 по 10.00 часов утра к промежутку времени, в течение которого произошёл прирост;
— индекс времени - процент времени, в течение которого АД превышало границу гипертензии (днём - 135/85 мм рт. ст., ночью - 120/70 мм рт. ст.);
— вариабельность (ВАР) САД и ДАД - величина стандартного отклонения от среднего значения вышеуказанных показателей для данного периода (день, ночь, сутки);
— максимальные и минимальные значения САД и ДАД для конкретного временного периода (день, ночь, сутки).
Характеристика психоэмоционального статуса и уровня физической активности у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением
С целью оценки психоэмоционального состояния всем включенным в исследование пациентам определяли ППН, согласно опроснику PSM-25 Лемура-Тесье-Филлиона, а также уровень РТ и ЛТ, с помощью шкалы Спилбергера-Ханина.
При анализе полученных данных было выявлено, что у пациентов с АГ (1-я и 2-я группы) ППН, уровень РТ и ЛТ достоверно превышали таковые в контрольной группе. При этом значимых различий по данным показателям между группой пациентов, страдающих АГ в сочетании с ожирением, и группой пациентов с АГ без ожирения установлено не было. Результаты психологического тестирования обследованных пациентов представлены в таблице 3.1.
Анализируя данные, полученные в ходе тестирования по шкале тревожности Спилбергера-Ханина, в обследуемых группах наблюдалось следующее распределение: в 1-ой группе у 25 % опрошенных лиц установлен высокий уровень РТ, у 52,7 % пациентов установлен высокий уровень ЛТ; во 2-ой группе – высокий уровень РТ и ЛТ выявлен у 27,5 % и 57,5 % пациентов соответственно. Таким образом, в обеих группах с АГ уровень ЛТ преобладал над уровнем РТ, что указывало на большую склонность пациентов к состоянию тревожности и беспокойства в целом, а не в момент проведения настоящего исследования.
По результатам шкалы PSM-25 каждая из вышеуказанных групп была разделена на 3 подгруппы (терцили) в зависимости от уровня ППН при этом терциль 1 соответствовал минимальным значениям ППН, терциль 2 – средним, терциль 3 – максимальным значениям ППН (таблица 3.2).
В ходе исследования уровня ФА, согласно опроснику IPAQ, в обеих группах с АГ были выделены пациенты, имеющие недостаточный уровень ФА, что отображено на рисунке 3.1. На основании результатов опросника каждая обследованная группа была разделена на 2 подгруппы. Так, среди пациентов 1-й группы 39 % лиц имели достаточный уровень ФА и составили подгруппу 1 а (n=14), 61 % лиц, имевших недостаточную ФА, составили подгруппу 1 б (n=22). Во 2-й группе 42,5 % пациентов с достаточным уровнем ФА вошли в подгруппу 2 а (n=17), 57,5 % лиц с гиподинамией были включены в подгруппу 2 б (n=23). Значимых различий по уровню ФА в обследуемых группах выявлено не было.
При оценке результатов психологических опросников было выявлено, что в подгруппах пациентов с гиподинамией наблюдались достоверно более высокие показатели психоэмоционального напряжения по сравнению с физически активными пациентами. Так, в подгруппе 1 б средний уровень ЛТ составил 44,6±1,1 балла, РТ – 42,1±0,9 балла, ППН – 145,7±1,8 балла, что достоверно превышало аналогичные показатели в подгруппе 1 а, где средний уровень ЛТ был равен 40,3±1,6 балла, р=0,036; РТ – 36,9±1,2 балла, р=0,003; ППН – 139,0±1,7 балла, р=0,006. В подгруппе 2 б также установлены значимые различия средних уровней ЛТ – 47,3±0,9 балла и РТ – 43,5±0,8 балла, ППН – 147,5±1,6 балла по сравнению с подгруппой 2 а, где ЛТ составила 41,8±1,0 балла, р=0,0004; РТ – 39,5±0,8 балла, р=0,003; ППН – 137,7±2,0 балла, р=0,0002. Полученные результаты представлены на рисунке 3.2.
Согласно полученным результатам, недостаточная ФА у пациентов с АГ, независимо от наличия либо отсутствия ожирения, сопровождалась ухудшением психоэмоционального состояния, что проявлялось достоверно более высоким ППН, а также повышением уровней РТ и ЛТ по сравнению с пациентами, имеющими достаточный уровень ФА. Данное обстоятельство свидетельствует в пользу неблагоприятного действия гиподинамии и подтверждает общепризнанную теорию о том, что регулярные физические упражнения обладают защитным эффектом, снижая восприимчивость к стрессу, укрепляя эмоциональное благополучие и уменьшая симптомы тревоги и депрессии [141].
Следующим этапом исследования явилось проведение корреляционного анализа с целью изучения взаимосвязи уровня ФА пациентов с их психоэмоциональным статусом. В исследуемых группах были обнаружены во всех случаях обратные корреляционные связи уровня ФА с РТ и ЛТ, а также с ППН, что представлено в таблице 3.3. Однако, уровня статистической значимости эти связи достигали в нескольких случаях: в 1-ой группе определялась обратная корреляционная взаимосвязь уровня ФА с уровнем РТ (p=0,04), во 2-ой группе – ФА с ЛТ (p=0,02) и ФА с ППН (р=0,006).
Таким образом, установленные корреляционные связи указывают на то, что недостаточная ФА у пациентов с АГ ассоциируется с повышенным психоэмоциональным напряжением и тревожностью.
Оценка риска неблагоприятного течения артериальной гипертензии у пациентов с высоким уровнем тревожности и эффективность применения тенотена у данной категории пациентов
Среди всех пациентов с АГ (n=76), согласно шкале Спилбергера-Ханина, высокий уровень ( 45 баллов) ЛТ и РТ был установлен у 42 человек (из них РТ – 20 человек, ЛТ – 42 человека), низкий и средний уровень ( 45 баллов) ЛТ определён у 34 человек, РТ – у 56 человек.
При высоком уровне РТ доля лиц с повышенной вариабельностью ДАД в дневное время превышала долю лиц с повышенной вариабельностью ДАД при низком и среднем уровне РТ на 45% (р=0,0013), статистически значимых различий по вариабельности САД не наблюдалось. Также не было выявлено достоверных различий по степени ночного снижения АД у пациентов с разным уровнем РТ. При этом, установлены значимые различия по ВСР, так среди пациентов с высоким уровнем РТ, снижение SDNNi в дневное время было выявлено у 70% лиц, со средним/низким уровнем РТ – у 21% лиц (р=0,0003). Данные представлены в таблице 3.14.
Уровень ЛТ имел гораздо большее влияние на показатели суточного профиля АД и на ВСР. Так доля лиц с повышенной вариабельностью САД в дневное и ночное время была выше на 45% и 28% соответственно у пациентов с высоким уровнем ЛТ по сравнению с пациентами со средним/низким уровнем ЛТ (p 0,01). Среди пациентов с высоким уровнем ЛТ наблюдалось повышение вариабельности ДАД в дневное время на 55% (р 0,01). Более того, при высоком уровне ЛТ на 42% чаще выявлена недостаточная степень ночного снижения САД (р=0,0003) и на 31% чаще – ДАД (р=0,017). Также наблюдались значимые различия по ВСР, так среди пациентов с высоким уровнем ЛТ, снижение SDNNi в дневное время было выявлено у 48% лиц, со средним/низким уровнем ЛТ – у 18% лиц (р=0,012). Данные представлены в таблице 3.15.
При установлении относительного риска (ОР) ухудшения суточной динамики АД и ВСР при высоком уровне тревожности определялись следующие особенности. ОР снижения ВСР у пациентов с высоким уровнем РТ был выше в 3,27 раза, границы доверительного интервала (ДИ): [1,19; 8,98], с высоким уровнем ЛТ – выше в 2,70 раза, ДИ: [1,21; 6,03] по сравнению с пациентами со средним/низким уровнем РТ и ЛТ. ОР выявления повышенной вариабельности ДАД был выше в 2,47 раза у пациентов с высоким уровнем РТ, ДИ: [1,54; 3,95], в 5,67 раза – с высоким уровнем ЛТ, ДИ: [2,17; 14,79], по сравнению с пациентами с уровнем РТ и ЛТ 45 баллов. ОР повышения вариабельности САД был выше в 2,08 раза, ДИ: [1,00; 4,34] только у пациентов с высокой ЛТ. Также у пациентов с высоким уровнем ЛТ возрастал ОР появления недостаточной степени ночного снижения САД в 1,94 раза, ДИ: [1,31; 2,89], и ДАД в 2,02 раза, ДИ: [1,13; 3,64].
Следовательно, исследование уровня тревожности, позволяет оценить риск возникновения патологической суточной динамики АД, а также снижения ВСР, что может быть использовано при прогнозировании сердечнососудистых событий в будущем.
Учитывая выявленное в ходе исследования неблагоприятное влияние высокого уровня тревожности на суточный профиль АД и ВСР, заключительным этапом работы явилась оценка эффективности анксиолитической терапии в комбинации со стандартной антигипертензивной терапией с целью нормализации психоэмоционального фона у пациентов с высоким уровнем тревожности и изучения её действия на суточные параметры АД и ВСР.
Пациенты, имеющие высокую степень ЛТ и РТ ( 45 баллов) – 42 человека, были распределены случайным образом на основную группу (n=21) и группу сравнения (n=21). В основной группе к традиционной антигипертензивной терапии в схему лечения был добавлен анксиолитический препарат тенотен по 3 мг 3 раза в день. Выбор данного препарата был обусловлен тем, что, по данным ряда исследований, тенотен не уступал по противотревожному эффекту традиционным бензодиазепинам, при этом не вызывая таких побочных эффектов, как дневная сонливость, заторможенность, мышечная слабость и зависимость. Пациенты группы сравнения получали только стандартные антигипертензивные препараты. Период лечения составил 3 месяца. На момент начала исследования основная группа и группа сравнения были сопоставимы по возрасту, весу, уровню «офисного» АД и назначенной антигипертензивной терапии, а также достоверно не различались ни по показателям суточного мониторирования ЭКГ и АД, ни по показателям ППН, РТ и ЛТ.
Повторный анализ показателей суточного мониторирования ЭКГ и АД, оценка уровней ППН, РТ и ЛТ у пациентов основной группы и группы сравнения был проведен через 3 месяца лечения по указанным выше схемам.
На фоне проведенной терапии наблюдали положительный клинический эффект, более выраженный в основной группе, который проявлялся в уменьшении уровня тревожности и психической напряженности. При анализе результатов психологических опросников у пациентов, прошедших курс терапии тенотеном в дополнение к антигипертензивному лечению, по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную антигипертензивную терапию, были выявлены значимые различия (таблица 3.16). Так, согласно опроснику PSM-25, средний ППН в основной группе составил 119,67±3,26 балла, что было достоверно ниже аналогичного показателя группы сравнения (145,14±1,34 балла, при р=0,0016). Уровень РТ и ЛТ также был достоверно ниже в основной группе (31,95±0,96 балла и 33,29±1,04 балла соответственно), чем в группе сравнения (42,19±1,07 балла и 45,38±0,82 балла, при р 0,01).
При оценке параметров суточного профиля АД в данных группах пациентов также были выявлены определенные особенности (таблица 3.17). На фоне назначенной терапии как в основной группе, так и в группе сравнения наблюдалась положительная динамика по суточным параметрам АД. В основной группе целевой уровень АД был достигнут у 18 (86%) пациентов, в группе сравнения – у 17 (81%) пациентов. Значимых различий по среднесуточным, дневным и ночным значениям САД и ДАД после проведенного лечения в представленных группах не наблюдалось. При этом в основной группе были установлены достоверно более низкие показатели вариабельности САД в дневное время (13,62±0,36 мм рт. ст.) и ночное время (11,93±0,35 мм рт. ст.), чем в группе сравнения, где вариабельность САД в дневное и ночное время составила 15,35±0,36 мм рт. ст., р=0,002 и 13,21±0,43 мм рт. ст., р=0,03 соответственно, а также достоверные различия вариабельности ДАД в дневное время в основной группе (12,36±0,33 мм рт. ст.) и в группе сравнения (13,62±0,48 мм рт. ст., р=0,04). Значимых различий по вариабельности ДАД в ночное время выявлено не было.