Введение к работе
Актуальность темы.
J начала. 70-:с годов а клинической практик- стали широко использовался две группы новыд гипотензивных средств - блокатзры бета-адренорецептсрсв и антагонисты кальдия. Применение данных препаратов показало их высокую гипотензивную эффективность, хс-рсаг/хз переносимость,-
Хспользозание бета-блокаторов снизило общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, число случаен мозгового инсульта и повторного инфаркта миокарда /А. Д. Ку -стерсва я др. ,1386-, В. И. Мзтелипа, 1988/. 3 эксперименте получены весьма обнаде.тавахщие данные я о блокатсрах кальциевых каналов, однако пека эпидемиологические исследования не подтвердили их существенного злияиия на указанные показатели /С. Ю. Марцевич. 1390/. Данные препараты все шисе используются для монстералпн и первой ступени лечения артериальной гипгртс-гпг, отодвигая кг дтссой план другие зятигипертенбйзные средства.
3 спетэ выдвинутой и а Пзстнозым .я С Н. Орловым /1975, :Q8S, .G8"/ конійпігли о первичней гипертензии как патологии клеточных мембран представляется важным изучение воздействия .данных sts-пасатез яа сеяевнъа ззенья патегенеза гипертонической 'слезки на
ЧОЛеКуЛЯрНО-КЛЯТОЧНСМ 7РОВНЄ. СССЙГ-8 ЕНИМЗНИЄ ПРИВЛекаЛТ TZ'fZZS.
Злс-кзтсрсз кзльциезых каналов з связи с их полежительныч зли -зием на прсцс-ссы клеточного метаболизма .и возможными актиатерс-генными свойствами. Несмотря на широкое применение бета-олс::зтс-роз и антагонистов кальция, зездействие данных препарател на состояние клеточных мембран - активный .транспорт исноз, -Зсссс-лн-лидкьй состав, уровень холестерина -, реологические показ-згглн креви у больных гипертонической болезньа изучены недостатечке.
Длйгёйвениасованньй подход к лечения предполагает знание ос.:-' 'энное??;* ^ембсанньсс карулеииа и клеточного метаболизма .теп раз-л;гчк:-д: стадия*: заболевании, а так жз зырзженксстч данных кяп?"'1-'1>:и 7 "ісльньс-: "азлнчных оегиснев стогны.
':v,ecr::{ згідній а —ісоксй гасггрсстсакеннсота зотэсиальн.-:'
- 4 - .-.-
чески отсутствуют сведения об оооОенносгях мембранных нарушений у мигрировавших е районы Тюменского Севера больных гипертонической болезнью к их зависимости ст длительности "полярного" стажа.
Необходимость разработки социальных и лечебных мероприятий по охране здоровья населения, переселившегося в районы освоения новых месторождении нефти и газа Тюмєнсіюй области, определяют важность данной задачи.
Еедь работы: 'Педью настоящего исследования явилось сравнительное изучение структурно-фуккшіоналіной оргаякзашж клзгошшх мембран у больных пограничной артериальной гипертонией к гипертонической болезнью, проживающих в районах Крайнего Севера и Юга Тюменской облаетк к возможность коррекции выявленных нарушений бета-блокаторсм анаприлином и антагонистами кальция кориьфаром к кардклом.
В задачи нашего исследования входило: 1. Изучить ь сравнительном аспекте активность фзрментов трансмембранного транспорта ионов, электролитный гомеостаз клеток, лкпкдный состаЕ клеточных мзмэран, деформируемость эритроцитов у больных ЛАГ и Гі>. проживающих в районах Крайнего Севера и Юга Тюменской области .
~. Остановить выраженность мембранных нарушений у больных ТВ районов Крайнего Севера в зависимости от длительности "полярного "стажа к еыявкть наиболее чувствительные и рано реаги-рушиэ на экстремальные условия СеЕера биохимические тесты, г. изучить клиническую эффективность антагонистов кальция ко-ркнеара и кардила у больных начальным! стадиями ГБ .в зависимости от типов гемодинамики. . .
4. изучить по указанным выше тестам мембоавопротекторное действие коринфапа и кардила б сравнении с анаприлином у больных ТВ.
Научная новизна. Б настоящей работе впервые проведено сгавнительно? исследование . структурно - функциональной организации клеточных мэмо-,ран больных начальными стадиями гипертонической болезни районов Крайнего Севера к .Юга Тюменсгаэй области. Установлено насастанк^ мгмйоанных нарушений с увеличением длительности "полятаогс'-ста-jua к жх.наибольшая выраженность при г,роке проживания ь района;;
Тюменского Севера более Ю лет. Выявлены наиболее чувствительные и рано реагирующие на экстремальные условия. Севера биохимические- тесты. Впервые проведено сравнительное изучение клинической эйфективности антагонистов кальшія коринфара я кардилз у больных начальными стадиями заболевания с различными типами гемодинамики. Получены данные об активировании сишато - адренадогой системы под влиянием терапии кар-дилсм у части больных с гиперкинетическим типсм циркуляции. Установлены отличия между коринфаром и кардилсм з активиру-яцем воздействии на симпатическую нервную систему. Проведено сравнительное исследование мембранопротекторпого действия коринфара , кардила,аяаприлинз. Подучены новые-данные о молекулярно - клеточном механизме действия антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью .
Практическая ценность работы.
Полученные данные о более зыраденных мембранных нарушениях у больных ГВ,мигрировавших в районы Крайнего Севеоа Тюменской. '' области, и их нарастание с увеличением длительности "полярного" стала указывают на необходимость разработки и проведения социальных и лечебных мероприятия, направленных на лредупрезсдение ^регрессирования заболевания.
Изучение особенностей гемодиначичесгсих реакций у Сольны:: начальными стадиями ГБ под влиянием коринфара я кардила позволяло уточнить показания к их назначению, при различных типах гз-мо динамики.
Расширены представления о фармакологических свойствах кардила .коринфара , анаприлина. - Уточнен мехзнизм действия" антагонистов кальция на молекулярно - клеточном уровне у больных ГЗ.
На. зашиту выносятся следующие положения: 1. 7 лиц, мигрировавших б районы Крайнего Севера, кембрачные нарушения при гипертонической болезни по сравнению с пашентаїяі Юга Тюменской области выше к нарастают с увеличением, сроісз "по -лярного" стала. При эток* в струтсгурпо-Функниоиальнок ссстсяігкі -оитвонитарных мембран по исследуемым параметрам здесозыо д;пп -летели,южных и северных районов области - ае гтмект стаечтпеякыл: .".'Тличий. гаоме содержания холеотерикг. 3. іТроЕииаемость эритрошшшкых мембран для калыпи, нссл.з деланная с по;,юк&аз метода взаимодействия флюоресцентного зонда і'лостстсаіппсзша с клеточными мембоанзми больных ПА? л Г";
нарастает по мере прогрессирсваний заболевания. 4. Назначение, антагонистов кальция ' корипфара икардила должно проводяться дифференцированно, с учетом исходного типа гемодинамики. Коринфар в дозе 30 мг е сутки оказывает активирующее воздействие на симпато-адренадовую систему у всех больных на -чальныда стадиями ГБ , протекающей с гиперкинетическим типом кровообращения и части пациентов с эукинетичесчим характером циркуляции. Кардкл активирует симпатическую нервную систему лишь у части пациентов с г'йперкйнётичесгаш характером гемодинамики. Отличия -между корйнфаром икардилом в активирующем воздействии на симпатическую нервную систему касаются не только выраженности явлений гиперсимпатикотснии, 'но и вовлеченности в реакцию артериального давления и пульса
5. Выраженность мембранблротектЬрнбго эффекта антагонистов кальция коринфара-и кардила в отношении зритроцктарных мембран значительно выше, чем бета-блбкатора анаприлина.
Основными ' составляющими стабилизирующего действия коринфа-ра и кардила на биоиембраны являются: снижение проницаемости мембран для кальция, "нормализация" процессов активного транспорта ионов и положительные :сдвиги в электролитном гомеостазе клетбк, снижение интенсивности процессов пере-кисного окисления лийидбв, повышение содержания в мембранах кислых фосфоляпидов, связывающих кальций цитозоля.
Апробация работы. ' .
Результаты работы используются , в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами б "курса и с клиническим}! ординаторами на кафедре Тюменского государственного медицинского института.
Материалы диссертации доложены на Всесоюзной научно -
практической конференции ''.Мэдицикские,социальные,экологические
проблемы при добыче .переработке, транспортировке газа" / На
дым, 1981/ и краевой конференции " Актуальные проблемы кардиоло
гии на Дальнем Востоке". .
Объем к структура диссертации.
Диссертация изложена на 172 страницах машинописи, состоит -із введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов,практических рекомендаций v списка литературы, включающего 166-отечественных и 110 иностранных источников,-.работа содержит 38-таблиц-и в'рисунков.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ШЗЛЕДОЕАШЯ: исследования проведены у 168 больных мужского пела з возрасте от 14 до 45 лет без избыточней массы тела и сопутствуешь заболеваний. Среди обследованных больных ПаГ я TS :яитеди шжгс районов Темєнской области составили 121 человек, 36 - пациенты, проживавшие в условиях Крайнего Сэвэра области и приравненной :<: ним местности. Группы больных были сопоставимы по возрасту я длительности заболевания. В группу сравнения допито 11 лаииеятея ЕРГ. В контрольную группу включены здорезые лица соответстзупп?-го возраста, проживающие в г. Тюмени и районах Ксайкего Сапера "?і--ласти / 30 и 16 человек соответственно/. Достоверных отличий э длительности " полярного " стала среди больных северных оайонсн области и лиц контроля не установлено. Обследование я лечение проходило з условиях стационара - а отделении артериальной гипертонии НИИ клинической и профилактической.кардиологии СО 4УН
С ідельа исключения симптоматического генеза артериальной гипертонии / АГ/ проводили обследозание по 3-хптупенчатсй о.семе. рекомендованной ВКНЗГ АШ СССР / 1978/. Исследовали показатели периферического кровообращения с номолъв ультразвукового мотелі определяли тип гемодинамики. Диагноз ВРГ аеркющисиван :ши .::: ведении рєнтгенконтрастной аортогрзі-.йл.
3 перзые 2- 3 дня пребывания з отаижшаое ссльнке т i::z:"-. -ли лекарственных средств. 5 згет 2ер:тод проводили селеклилк *е_л:.-сбеледовкие зациеятез и исследование исходных показателей ;jt;»":--"гря м ф;пкітии клеточных мембран. .Чрсвь забирали из лсктезон -1---'ї!.і тгрсч натощак.
- в -
А. Н., 1989 /; исследование интенсивности перекисного окисления лшидов по содержанию диеновьа конмпгатов /Стальная И. Д. ,1977/; определение индекса деформируемости эритроцитов / ВДЭ / по методу Федоровой З.Д. и соавт. /1989 /; исследование кинетики Езаиюдействия мембран эритроцитов с флюоресцентным вондом хлор-тетрациклином / Владюииров IUA., Добрецов Г. Е., 1980; Чучалин, 1985 / на флюориметре Виан - ISO. О вязкости клеточных мембран судили по соотношению суммарных 'фосфолипидов к холестерину. Рассчитывали показатель процессов эстерификации холестерина био-меыбран / по отношению уровни эфкров холестерина к холестерину/, отражающей один из механизмов удаления холестерина из клетки / jaokson, Qotto, І976 /.
В последующий период проводили монотерапию одним из изучаемых препаратов - коринфаром, кардилом или анаприлином - в течение S-x недель б среднем. Коринфзр /производство ГДР/ в дозе 30 мг в сутки был назначен 40 больным, в суточной дозе 15 мг - 7 пациента:.!. Терапию кардилом / производство Финляндия / получали 45 человек в дозе 180 и 360 ыг в сутки. Лечение индивидуально подобранной дозой / 80- 160 мг / анаприлкна проведено 107 пациентам ПАТ и ГБ / 36 і и 71 больному северных и южных районов области соответственно / и 11 больным ВРГ. Эффективность данных лекарственных средств оценивали в сравнении с препаратом плаце-Do, курс лечения которым проведен 14 пациентам. '
Результаты обработаны статистически на ЭВМ с-расчетом средней арифметической, ее ошибки, критериев достоверности по Отывдекту, коэффициента корреляции, уравнения регрессии.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ КЛЕТОЧНЫХ ЫЕЫБРАН У ВОЛЬНЫХ НАГ К ГБ РАЙОНОВ КРАЙНЕГО СЕВЕРА ОБЛАСТК.
Анализ клинического течения заболевания у пациентов южных и северных районов области не выявил существенных различий по.длительности заболевания, уровню АД при кризах, наличию органных поражений / изменений на глазном дне и гипертрофии левого желудочка по данным ультразвукового исследования /, толерантности к физической нагрузке при велоэргоыетрической пробе.
Наибольшее число случаев развития АГ у мигрировавших в ра-йоіш Крайнего Севера населения зарегистрировано в период от Б до 10 лет - 17 / 58,61 /, несколько меньшее - при сроке более 10
- 9 -ї&т - 10 / 34,5 X /.
Сравнительный анализ структуры и функции клеточных мембран здоровых лиц-жителей южных и северных районов области- кз выявил отличил исследуемых показателей, кроме содержания з клеточных мембранах ХС,уровень которого был визе в группе "северных" здоровых лиц /1,05± 0,07 и 1,30* 0.10 ммоль/л соответственно,Р<0,05/.
Перелет из северных Б южные районы в пределах области не влиял на активность ферментов трансмембранного транспорта ионов. Активность транспортных АТФаз после перелета составила / п~ 5/: ЫгС- 1С- АТФазы - 7,70 і 0,59; Mj**- АТФазы - 12,60± 3,07; Са"-- АТФазы - 22,40 ± 3,04 мкмоль Рн час на 1 мл эритроцитов.
Основные показатели стрясено-функционального состояния клеточных мембран здоровых лиц, жителей гояъи райоиоз области.в зависимости от возраста представлены в таблице 1.
таб. 1. Показатели струтаурио-функдаонгльяого состояния клеточных чсембг ран здоровых лиц з зависимости ст возраста.
исследуемые возрастные группы показатель достав.
яараметры_ _ различий ,' Р /
зсзраст 24,5 ± 1,27 38,0 і 0,98 < 0,001
АТФазы / >жмолъ Рн час на 1 мл зр. / :
Ка'Ч'Г-АТФзза 8.25 ± 0,37
.».%"'- АТХаза 13,37 ± 1,93
Са"^- АТФзза 13,92 і 1,33
И23 / ?. / 37,90 ± 0,55
Са / ммсль/л/ 0,053 + 0,005
Ж / таль/л/ 0,940 і 0,090
ЗЛ: /ммоль/л/ 0.153 і G-03Q_
Иг таблицы следует, что основные показатели ыембраятах тестов здоровых лиц обеих возрастных групп нэ имела существенных стхїчий.
исследование мембранных тестов у Сольных ЇІАГ к ГБ, лро.тизахжих в шных райсах области, а сравнении со. здоровыми лицами этой ;кг местности установило наличие отклонений почтя по всем исследуемым параметрам / таб.' 2. / : снижение ак-гиенссти Ма"- Х*"- АТФазы при всех стадиях заболевания '?< 0.СС1 /, поЕыкэяке аістявностн \н?^ ~ АТФазы пои ГЕ 11
таб.-: 2. Некоторые показатели структурно - функционального состояния клеточных мембран больных П&Г и ГБ южных районов области..
а так же тенденцию к повышению Са - АТФазы при данной стадии заболевания,' накопление в клетках натрия и кальция / Р < 0,05 / и обеднение их калием / Р< 0,05 /, снижение способности эритроцитов к деформации / Р< 0,05 /, накопление в мембранах .диеновых кснъюгатов /Р<. 0,05 при ГБ 11 /, дзмененкя в липидном составе клеточных мембран - тенденцию к снижению: .содержания 5ЭА и накоплению ХС / Р< 0,С5 при ГБ 1 и ТВ 11 / , повышение вязкости эритро-цитаряых мембран / снижение отношения суммарных йхэсфолк-пвдов к холестерину / и индекса эстерификаши холестерина /с 0,14 до О, IS /. - Установлено укорочение периода достижения временного пика и значительное повышение интенсивности флюоресценции зонда хлортетрациклина при взаимодействии его с зритроцитарными мембранами больных, что отражает каруше-
ниє проницаемости клеточных мембран' для кальция, нарастающее по мере прогрессировали заболевания / рис. 1 /
У "сезераых" больных выявлены более выраженные изменения исследуемых показателей / рис. 2/. Наиболее чузстзиталькіллі и рано реагирутаими тестам:!, характер из уюштми процессы адаптации к экстремальным условиям Севера на клеточном урочне ,являются Ма^1 - ?.т- АТ-5-аза и мембранные фосфолкпис!.
io±
У I
Рис.1. Показатели кинетики -взаимодействия
зонда хдортетрациклина с эритроцитарными мембранами здоровых лиц /1 /, больных ДАТ /2 /, ГБ 1 / 2 / и ГВЦ У 4 / .
эр-
мкмольРниас/лгл эр.
-ІЗ.
0І5-
1_ Са
ммоль/а
ГВ1 гьі
2L
45..
А. г5-
/
ХС-
., ММОДЬ/л
ПАГ
! Й
т pL
(15
к:
IIS-
ФЭА
МГ ГБІ г
ЭХС-
И
Щ-
/7ЛГ /Г ОТ
г^Н
І
-і
Риє. 2. Нарушения мембранных тестов у осльекс ІЙГ л ГЗ кккых и северных районов Тюменской области. Густые столбики - липня группа голышх, ззигри-ховашше - северная / среднее + свайка среднегс/ * - Р< Q.C5
.- iv
КС
к
ФЭА.
./«ДЗ-
ж
Рис. 3. Мембранные нарушения у больных ТВ 1 районов Крайнего Севера в зависимости от длительности " полярного" стажа / среднее + ошибка среднего/. Ш оси ординат - изменение показателей в процентах. Пустые фигуры - группа больных с "полярным" стажем менее 10 лет, заштрихованные - с длитель -1 ностыз "северного" стажа более 10 лет. * - Р < 0,05
- 15 -мембранных нарушений с узэличениеы "полярного" стажа и их наибольшая вьрадекность при длительности прожяь-лия на Севере области более 10 лег подтверждает литературные сообщения / Л. С. Поликарпов, 1931 / о данном сроке как периоде срыва адаптационных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы и требуют проведения социальных и лечебных мероприятий по ограничению прогрессировали ГЕ.
Особенности структурно-функционального состояния клеточных
мембран у больных вазоренальясп гипертонией.
Больные ЕРГ имели свои особенности структуры и функции клеточных мембран, отличные от нарушений, свойственных больным ГЗ : не менялась активность м/- и Са -ATФаз, не было изменено содержание натрия я ізлия'в клетках, отклонения з уровне внутриклеточного кальция не были столь выраженными / С,С79± О, СИ ммодь/л, Р=0,С5 в сравнении с контролем /, выявлено снижение содержания фссфатпдилхсдпна в сравнении с контролем / 0,48±С.С4;' :мздь/л, ?< О,Go /.
Однонаправленные для ГБ и ВРГ изменения установлены для "а -К^-АТФаза и тссфаттаилэтаноламина, однако их ньяраженность была существенно выле при симптоматической гипертонии / активность Иа-?-к?4эаы составила 3,01 t О, 9 мкмоль Ря час /мл зр. , Р< 0,001, уровень <5ЭА - 0,3d і 0,04 кмодь/д, Р< 0,05 з сравнении С КОНТрОЛЭй/.
Содержание диеновых копьитатоз а клеточных мембранах соответствовало уровнэ, характерному для больных ГЕ Л / S5.75±a.43 иі-сль/л, Р-0. С5/.
Проницаемость мембран для кальция изменялась в меньшей степени, чем при ГБ / интенсивность флюоресценции составила -. 1,05 усл.' ед. , период достижения временного пика - 13 ми аут /.
.-16-к разнонаправленной реакции пульса.
' таб. 3. Клиническая эффективность коринфара и кардила при однократном
-. призме.
препарат САД/ДАД /ммртст/ ЧСС /уд. в мин/
до приема после приема до приема после приема
кориЕфар_ 1бг,3±4,0 п= 13 110,0±1,9
кардил _іБ5,7і2,8 п= 15- 102,3*1,6
Побочные эффекты в Екде головных болей отмечали значительно чаще при использовании коринфара / в 46,2 и 20% соответственно /. Анализ клинической эффективности препаратов при длительном лечении / рис. 4 / установил высокую гипотензивную эффективность всех 3 препаратов. Лечение препаратом ллацебо не вызывало изменения АД и ЧСС.
Наибольшие отличия в выраженности реакции'.АД и ЧСС на прием препаратов были свойственны больным ЇІАГ. В отношении систолического АД более высокая эффективность 'установлена для', анаприлина, каименьсая для-коринфара, . кардил занимал промежуточное положение. В отношении дпастслического АД закономерность была обратной: у больных ПАГ коринфзр вызывал значительное учашениє' ЧСС / Р< 0.С5 /, анаприлик урежал ЧСС, кардил практически не менял частоту пульса. .Данную особенность препаратов -можно объяснить рагдичньм их воздействием-на тонус симпатической нервной системи. .Увеличение минутного объема за счет тахикардии, вызываемой ікфинфзрои, может обусловливать повышение систолического АД и коалировать первичный эффект препарата. ..'.
Степень активирования симп'ато-адреналовой системы-различалась у отдельных больных и зависила от исходного типа.гемодинамики. Установлена высокая эффективность коринфара у больных всех стадий заболевании, протекающего с гипокинетическим типом кровообращения, и кардила - при гиг.о- и зукинетичёском характере циркуляции.--.Коринфар в дозе .30 мг в сутки вызывал активирование сишатоадреналоЕОй системы в виде повышения систоліпеского АД до 140-160 ш рт ст у б /502 / -,, тахикардии до 90- 120 ударов в
70 80 SO 400 4/0 420 130 440 150 iSO 490 D<
Г I 1 1 1 і 1" nil і і і ^«-v
60 w SO 90
I I 1 1—f
ШШШЙШШ
tO-
K>ff-
5 л
у///її//////Ж?Ш<* h
т/)ж//?ш%г
%.:*.
mw///#m&
^
нЭ' ' "О11 2
ъ$ш
*л
МШ///М
w//w#mF*
Ш?/Ыр-
ъ
Н> -Ф-ч
W/////////'W4h *
3—і
^7^//777777777^
Рис. 4. Динамика АД и пульса под влиянием лечения корин-фаром / і /, кардилом / 2 /, анаприлином / 3 / и плацебо / 4 /.
Пустые фкг:,фы - показателя so лечения, заштрихо -ванные - после лечения / среднее + ошибка среднего/ . Р с.0,05 .' .
- 18 -млн. У 12 / 100 X / пациентов с гиперкинетическим типом гемсди -яамикн и 3 / 37,4%/ больных с эукинетическиы характером кровообращения.
У части пациентов / 7- 41,2Х / начальных сталий заболевания, имеющих гиперкияетичеекий тип циркуляции, наблюдай! явления гиперсиуііатшютонім в виде тахикардии и. при лечении капди-лом. Повышения систолического АД как проявления гипереимпатяко-тонии под влиянием кардила не выявлено.
Таким образом, при* подборе антагонистов кальцій для длительного лечения необходимо учитывать исходный тип гемодинамики, а так яз реакции АЛ и пульса при однократном приеме препарата.
Чрезмерное активирование симпато-адреналовой системы при лечении коринфарсм в-дозе 30 мг в сутки у больных начальными стадиями заболевания с гипер- и эукиаетичзским типом циркуляции свидетельствует с нецелесообразности назначения этим пациентам данной дозы препарата. Доза кориифара 15 мг в сутки оказывала у этой группы больных достаточный гипотензивный эффект, не вызывая явлений гишрсимпатикотснии / наблюдали снижение систолического АД на 8,9 X - со 135,7 ± 5,7 до 123,6 і 3,2 мм рт ст, диастоллческсго - на 14,1 X - с 90,7 і 3,9 до 77,9 і 3,1 мм рт ст и незначительную реакцию пульса - увеличение на 3 % - с 77,7 ± 3,3 до 0,0 ±2,3 уд. в -мин.' /.
Необходимость в комбинированной гипотэнзивней терапии при
лечении коринфаром возникла у 3 / 7,5 X /, кардилом .- у 4
/ 8,9 % /, анаярилином - у 12 / 12,2 У, / больных ГБ. Доза кар
дила 360 мг в сутки использована для стабилизации АД на уровне
"норма " у 9 / 89,2 % / лиц. Нормализацию АД на етке ионотерапии
ачалрилкнем наблюдали только у 3 / 27,3 Z/ больных ВРГ. Пяти
/ 62,5 X' / пациентам для стабилизации АД была назначена комби
нация 2-х препаратов, двум /25 X / - 3-х и 1 / 12,5 Z /- 4-х
гипотензивных средств. . '
- 19-4', 5 7./,
Наряду с изучением клинической эффективности препаратов ' проведено исследование стабилизирухщих свойств данных лекарст -
ЕЄНКНХ СреДСТВ 3 ОТНОШеНИИ 5И0М8МбрЗЛ.
Исследование влияния анаприлкна на структурно-функцпопаль-кое состояние клеточных мембран устанг ::ло слабое мембран, протекторное действие препарата, у ( ..ьных ПАГ, ГБ НРГ. Под Елиянием терапии анаприлином снила.. ..:ь интенсивность п оцес-сое перекисного окисления липидов /уменьшалось солерхзние ГЛЄ-новух конъюгатов, Р< 0,05 при ГБ II / и удлинялся период достижения временного пика при взаимодействии Флюоресцентного зонда хлортетрациклина с клеточными мембранами. Динамики других показателей не виявлено.
Терапия препаратом плацебо не меняла показатели исследуемых
тестов. '
При анализе мембраностабклизирующих свойств антагонистов
кальция выявлено высокое протекторное действие коркнфара и карди-
ла /рис. 5,6,7,8/.-. Оба препарата повышали активность №а+-К+-АТ<&зы
до уровня контроля /?< 0,05 /, снижали активность Мд -АТФззы
при ГБ II / Р< 0,05 /, активность Са *-АТФазы при ГЕ II имела .
тенденцию к снижению,вызывали положительные сдвиги в электро
литном гомеостазе клеток ' , улучшали способность
эритроцитов к деформации / Р< 0,05 /, снижали вязкость клеточных
мембран /повышалось отношение ФЛ/ХС с 1,3 - 1,4 до 1,6- 1,7 /,
уменьшали интенсивность процессов перекисного окисления лилидов
/снижали уровень ДК,Р< О,05 при ГБ II/ и уменьшали проницаемость
зритроцитарных мембран для кальция/ выявлено снижение интенсив
ности флюоресценции и более позднее достижение временного пика,
рис. 9 /.
Разнонаправленные изменения выявлены только в отношении показателя процессов зстерификашш холестерина клеточных мембран при ГБ II : корккфар повышал данный псиззтель / с 0,19 до С,21 /, кардил снижал его / о 0,18 до 0,16 /. Представленные результаты позволяют предполагать наличие антиатерогенных свойств при длительном лечении только у коркнфара. В отношении остальных мембранных тестов з&іект препаратов был равнозначным.
йоринфар в дозе 15 иг в сутки оказывал такое же коррегиру-ющее воздействие из активность ї.'а''-К+-А?їазьі / повидал с 5,02+ 0,23 до 7,53 ± 0,20 мкмоль ?н час / мл эр. , Р< 0,05 /
9 *
Ж 9
/8 /5
/2
20-to-
- g
;ШГ FBI Г52
й-
J-
* X
r
I.
ь±
Рис.5. Динашіка активности ферментов трансмембранного транспорта ионов и деформируемости эритрощггов под влиянием коринфара.
Пустые столбики - показатели до леченая, заштрихованные - после лэчэния. * - Р < 0,05
Рис.6, Динамика. .активности ферментов трансмембранного транспорта ионов, деформируемости эритроцитов и содержания диеновых іюьпгатов под влиянием кардила. Пустые столбики - показатели до лечения, заштрихованные - после лечения. * - Р < 0,05
50 2Q
F1AF Гбі Щ
*-* 60\
щ f
HMOAbfA
V-
" ммаи/л ГВЦ
/si
ЛАГ FBI ГВЦ. '
х,
Q$
а.
Рис. 7. Динамика внутриклеточных злектрсиштов под вллянизи корннфара.
Пустые столбики - показатели до лечения, заетрихо-ааяпые - после лечения. ' * - ?< 0,05
— 23 -
MMQAb/Л
%
, La
-ммоль/л Г6І
Рис. 8.
Динамика внутриклеточных электролитов под влиянием кардана.
Істотне столбики - показатели до лечения, заштрихованные -
после лечения.
* - ? < 0,05
/о
сч 1
-?с7
-ГО
і"
Г6 л
.2
А. ' / х3 ^
/ #
/ / ./ /
і > і, Ч
;' /, //
20 JO '8РШІЇМ-/
Рис. 9. Динамика взаимодействия флюоресцентного зонда хдортетрацикшга с мембранами эдоровых лиц / 1 /, больных разных стадий заболевания /2-показатели да лечения/,прк терапии корикфаром /3/ и кардихом /4/
и ИЛЗ / повышал до 35,52 ± 0,75 I , Р< 0,05 /. как
и в суточной доге 30 иг в сутки. Следовательно,
коринфар б лозе 15 мг в сутки у больных начальным!! стадиями заболевания с эу- и гиперкинетическкм типом гемодинамики нормализовал АД, не вызывал явлений гкперскмпзтикстснкн, обладал ме'м'-ранспротекторным действием.
Проведенное исследование установи. высокий ме.торан протекторный зф&экт антагонистов кальция. ;ледует отметить, vo наряду с изменением проницаемости мембран для кальция аіггкгкрог.а-нис Ка*-к*-АТС-азы следует считать сенэьным в механизме действии данных препаратов, т.к. оно ведет к яэлохктелькым сдвигам г электролитном гомеостазе натрия я калия. .
-К - А?азы. Выявленные карукния структурно-функциональней организации клеточньх меморан свидетельствуют о недостаточности механизмов адаптации г. экстремальным условиям Севера.
3. Проницаемость, зритрсцитарных мембран для кальция,исследованная с помощью метода взаимодействия флшресцектнеге зонда хлэртетраиккдкна с. клеточными мембранами Сольных НАГ и ГБ, нарастает по маре прогрессирсвания габолеканнл.
поркдаєтическйм типом циркуляции. Огличия мелду гсорикфаром її кардилом з акгивируивзы воздействии на симпатическую керняую систему касается не только выраженности явлений гиперсі?.г.-«-г.ко-тоніга, но и вовлеченности в реакцию артериального давления и пульса.
5. Антагонисты кальция ксриифар и кардил обладают высоким
мембраяопротекторкьм действием. Установлен примерно рзвноокач-
аый стайилисируюгап эффект препаратов в отнесении биомекй^ан.
йзлекулярно-клеточный механизм действия ксрігн^ара и кардила ос:юван на изменении проницаемости клеточных мембран для гіаль-ция; " нормализации " процессов активного транспорта ненов и положительных сдвигах в электролитном гомеостазе клеток; снижении интенсивности процессов пирекксного окисления дипидов ; увеличении калъцийсзязнзиндей способности плазматических мембран в результате псаызения уровня кислых фссзхздапклов / фссфатадітлз-гз-яслаыина /.
Снижение проницаемости мембран для кальция и активирование Ма"-й+ -АТФазы является основными составлявши мембранопротек-торного действия коринфара и кардила, т. к. ведут к лололитэлъ-ньм сдвигам з электролитном гомеостазе кальция, калил и натрия.
6. Еьизлэн слабый стабилизирующих эффект анаприлнка в от
ношении эритроцнтарных мембран у сольных ГБ.
Анаприлин показан пациентам гипертонической болезнью есєх тилов гемодинамики. У больных с гиперкинетическим ТИПОМ КрОЕО-сбращэния средством выоора следует считать анаприлин.
Следует проводить тщательное наблюдение и лечение сольних гипертонической болезнью с длительностью "полярного" стала более 10 лет. Пациентам, проживащим в -'пионах Крайнего Севера Тюменской области, уже на начальних кадиях заболевания показано назначение мембранопротекторов.
-г* -
Список сокращений AI' - артериальная гипертония АД - артериальное давление AR - антагонисты кальция ВРГ - вааоренальная гипертония ГБ - гипертоническая бодеввь ГБ I - гипертоническая болезнь I стадия ГВ II- гипертоническая оолвбнь II стадия ДАД - диагголичэсков артериальное давление Дл - диеновые конъггаты ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов К - внутриклеточный калий Л(83С - диасфэс^атидилходин
$&* - Af їазз - магнии зависшая аденозинтрифосфатаза На.*- внутриклеточный натрий
Haf- Kr~ ATSaaa - натрий - калий зависимая аденоаинтри-фосфатаза
ПАТ - пограничная артериальная гипертония Са - ATteaa - кальций зависимая аденозинтрифосфатааа Са - внутриклеточная кальций САД- систолическое артериальное давление 0Ш- сфинтомиелин Ш - фосфолнпяды 4С - фосфатидплсэрин ФХ - фосфатидилхазин *КЭА - фосфатнднлэтаноламин Ж? - холестерин