Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. эпидемиология. патогенез 10
1.1.1. Механизмы развития ХТЭЛГ 12
1.1.2. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов малого круга кровообращения при ХТЭЛГ 14
1.1.3. Молекулярные механизмы развития ХТЭЛГ. Точки воздействия патогенетической терапии 16
1.2. Диагностика ХТЭЛГ 19
1.3. Инвазивное лечение ХТЭЛГ 26
1.3.1. Современные подходы к выполнению ТЛА 26
1.3.2. Показания и противопоказания к ТЛА 28
1.4. Заключение 30
Глава II. Материалы и методы 31
2.1. Структура исследования 31
2.1.1. Общие характеристики включенных пациентов 32
2.1.1.2. Клиническая характеристика группы контроля (только ЛАГ-специфическая терапия) 40
2.2 Методы исследования 41
2.2.1. Клинические методы исследования 42
2.2.2. Лабораторные анализы 42
2.2.3. Инструментальные методы исследования 43
2.3. Статистический анализ 49
Глава III. Результаты 51
3.1. Общие результаты транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий у больных хронической тромбоэмболической легочной гипертензией 51
3.1.1. Отдаленные результаты лечения ХТЭЛГ транслюминальной баллонной ангиопластикой легочных артерий 56
3.2. Результаты лечения ХТЭЛГ только ЛАГ-специфическими препаратами 65
3.3. Сравнение трех методов лечения неоперабельной ХТЭЛГ 66
3.4. Результаты ТЛА у больных с разным типом поражения легочных артерий 70
3.5. Ремоделирование правых отделов сердца в отдаленные сроки после ТЛА 73
3.5.1. Динамика Эхо-Кг показателей после процедура ТЛА 73
3.5.2. Динамика ЭКГ-показателей после процедура ТЛА 77
Глава IV. Обсуждение 80
Заключение 91
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Приложение 94
Клинический случай №1. 94
Клинический случай №2 97
Список литературы 99
- Диагностика ХТЭЛГ
- Общие характеристики включенных пациентов
- Отдаленные результаты лечения ХТЭЛГ транслюминальной баллонной ангиопластикой легочных артерий
- Динамика ЭКГ-показателей после процедура ТЛА
Диагностика ХТЭЛГ
С начала 60-х годов ХХ в. и по сегодняшний день «золотым стандартом» лечения ХТЭЛГ остается операция двусторонней тромбэндартерэктомии из ветвей легочной артерии (ТЭЭ) [43].
В классическом виде операция ТЭЭ из легочных артерий проводится с использованием аппарата искусственного кровообращения в условиях глубокой гипотермии и кардиоплегии. Целью операции является удаление тромботического материала вместе с интимо-медиальным слоем. Известно, что эффективность оперативного вмешательства, помимо структуры удаляемого субстрата, напрямую зависит от опыта и квалификации оперирующей бригады.
К наиболее опасным осложнениям операции является легочное кровотечение, летальность при котором достигает 50%. Чаще всего причина кровотечения - перфорация ЛА или выраженное пропотевание крови через сосудистую стенку Для остановки такого кровотечения используют эндобронхиальную окклюзию или прямое пережатие сосуда. В случае выраженного кровотечения производят резекцию соответствующих сегментов легкого и вено-артериальную экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО). Спустя несколько суток после оперативного вмешательства развивается адаптация легочного капиллярного русла к новым условиям гемодинамики и риск реперфузионного повреждения значительно уменьшается.
Восстановление больных после операции легочной ТЭЭ занимает минимум 3-6 месяцев. В свою очередь давление в легочной артерии продолжает снижаться в течение полугода после операции, что имеет связь с ремоделированием правых камер сердца и легочных сосудов. Летальность в стационаре при проведении ТЭЭ по данным экспертных по легочной гипертензии центров составляет 1-5%, а выживаемость пациентов к 10-му году после операции ТЭЭ, составляет 75-85% и, в последующем, существенно не отличается от популяционных показателей [44, 45]. По данным Lewczuk J. et al. двухлетняя выживаемость больных с ХТЭЛГ при срДЛА более 30 мм рт. ст., при отсутствии хирургического лечения, составляет 12% [46].
Учитывая технические особенности операции, показатель смертности в центре, где проводятся подобного рода вмешательства, не должен превышать 5% [45-47]. К сожалению, не только не соответствие с точки зрения оснащенности и профессионализма специалистов центра, является ограничением для проведения оперативного лечения. Так данные международного регистра показали, что только 63% пациентов с ХТЭЛГ признаются операбельными [48], оставшиеся 37% имеют неоперабельную форму, что чаще всего связано с дистальным типом поражения легочных артерий и с тяжелой сопутствующей патологией [2, 49].
Freed et al. в своем исследовании показали, что даже после успешной ТЭЭ у 17-31% пациентов в последующем сохраняется резидуальная легочная гипертензия, которая требует дополнительного лечения [43].
Высокий уровень смертности больных с ХТЭЛГ признанных неоперабельными и стремительное, на тот момент, развитие эндоваскулярных методов лечения привели к появлению нового альтернативного метода лечения ХТЭЛГ – транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий.
В 1988 году Voorburg et. al. впервые доложили об эффективном эндоваскулярном вмешательстве на легочных артериях у больного 30-ти лет с ХТЭЛГ. После поэтапной ангиопластики легочных артерий отмечалось снижение срДЛА с 46 до 35 мм рт.ст. В последующем, к данном методу лечения вернулись лишь в 2001 году Feinstein et al. Исследователи продемонстрировали хорошие результаты в улучшении гемодинамических параметров и функционального статуса у 18 пациентов с ХТЭЛГ. Однако, количество жизнеугрожающих осложнений, таких как: реперфузионный отек легких, который развился у 11-ти из 18-ти больных, перфорация легочной артерии, приведшая к летальному исходу, не позволили методу, на тот момент, внедрится в повседневную клиническую практику. Спустя 10 лет японские ученые вновь возродили данный метод лечения, усовершенствовав технику выполнения процедуры, разработав целый алгоритм подготовки больных перед эндоваскулярным лечением [50, 51, 52].
С 2015 года Европейским обществом кардиологов и Европейским респираторным обществом транслюминальная баллонная ангиопластика легочных артерий (ТЛА) при дистальном типе поражения введена в структуру алгоритма лечения ХТЭЛГ, с классом рекомендаций IIb. На сегодняшний день во всем мире ежегодно выполняется большое количество эндоваскулярных вмешательств на легочных артериях. Список наиболее крупных исследований в период с 2001 по 2017 года представлен в таблице 2 [53].
Общие характеристики включенных пациентов
В исследование включено 44 пациента с установленным мультидисциплинарной комиссией диагнозом неоперабельной формы ХТЭЛГ, среди них 33 женщины (82,5%) и 11 мужчин (17,5%) в возрасте от 21 до 78 лет медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль) - 56,0 [47; 63,5] лет. Функциональный класс согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) у 13 пациентов был определен как IV (30%), у 24 как III (54%) и у 7 как II (16%).
Из 44 включенных пациентов 27 получали терапию варфарином и 17 пациентов принимали новые пероральные антикоагулянты (НОАК). Тридцать четыре пациента (77%) принимали диуретическую терапию петлевыми диуретиками и 29 пациентов (66%) получали дополнительно терапию блокаторами минералокортикоидных рецепторов.
Из 44 пациентов 13 (30%) получали ритмурежающую терапию, из них 5 пациентов (12%) блокаторами кальциевых каналов, 5 пациентов (12%) б-блокаторами, 3 пациентов (7%) терапию ингибиторами If-каналов синусного узла. Подробнее сопутствующая симптоматическая и антикоагулянтная терапии представлены в Таблице 6.
Эндоваскулярное лечение ХТЭЛГ было выполнено 22 пациентам с неоперабельной ХТЭЛГ, как без опыта приема ЛАГ-специфической терапии, так и принимающим однокомпонентную ЛАГ-специфическую терапию на момент включения в исследование, с функциональным классом III-IV (по классификации ВОЗ), признаками правожелудочковой недостаточности, повышением уровня BNP более 50 нг/л, сниженной дистанцией в Т6МХ менее 400 метров, что согласно адаптированной шкале стратификации риска при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) требовало назначения или усиления патогенетической терапии. Без коррекции назначенной ранее терапии пациентам было проведено 6 [5; 8] этапов ТЛА, с интервалом 3-4 недели. Всем пациентам данной группы исходно, через 2 месяца после окончательной ТЛА, а затем через 6 месяцев (амбулаторный визит) и через 18 [12; 18] месяцев (отдаленный период) проводилась оценка клинического статуса, взяты клинический и биохимический анализы крови, выполнено инструментальное обследование для оценки динамики давления в легочной артерии, структурно-функциональных изменений правых отделов сердца. Катетеризация правых отделов сердца с определением гемодинамических параметров, с одновременным выполнением ангиопульмонографии, проводилась исходно и в отдаленном периоде (через 18 [12; 18] месяцев).
Во время амбулаторного визита, всем пациентам был оценен риск летальности в течение 1-го года, с применением адаптированной шкалы стратификации риска при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) Таблица 7 [1]. При наличии признаков правожелудочковой сердечной недостаточности, прогрессировании одышки, появлении эпизодов синкопе, установлении функционального класса III-IV (ВОЗ), снижении пройденной дистанции в Т6МХ 400-165 метров и менее, повышении уровня BNP 50-300 нг/л и более, увеличении размеров ПП 18-26 см2 и более по данным Эхо-Кг, наличии плеврального выпота, пациентам была инициирована или усилена ранее назначенная ЛАГ- специфическая терапия.
По результатам амбулаторного визита пациенты были разделены на две группы: «Группа ТЛА без ЛАГ-специфической терапии» и «Группа комбинированного лечения» (ТЛА в сочетании с ЛАГ-специфической терапией) согласно дизайну исследования (Рисунок 4).
Пациенты «Группы ТЛА без ЛАГ-специфической терапии» на момент включения в исследование не имели опыта приема патогенетической терапии и по результатам амбулаторного визита (через 6 месяцев после заключительной ТЛА) не имели показаний для ее назначения. Лечение неоперабельной ХТЭЛГ данной группе больных проводилось только методом ТЛА.
Пациенты «Группы комбинированного лечения» на момент включения в исследование уже получали патогенетическое медикаментозное лечение ЛГ, но функциональный класс и гемодинамические показатели требовали усиления проводимой терапии. Одиннадцать из пациентов (84%) принимали в качестве патогенетического препарата ингибитор ФЭС 5 типа, 1 пациент (8%) принимал стимулятор растворимой гуанилатциклазы и 1 пациент (8%) получал терапию простаноидами (Рисунок 5). На фоне продолжения приема ЛАГ-специфической терапии им были проведены серии ТЛА с интервалом 3-4 недели.
В данную группу также были переведены пациенты из «Группы ТЛА без ЛАГ специфической терапии», которые по завершению всех этапов ТЛА, при амбулаторном визите по клиническому статусу, результатам клинико-инструментальных исследований имели высокий риск летального исхода, согласно адаптированной шкале стратификации риска при ЛАГ и нуждались в подборе ЛАГ- специфической терапии.
Отдаленные результаты лечения ХТЭЛГ транслюминальной баллонной ангиопластикой легочных артерий
Отдаленные результаты ангиопластики легочных артерий оценивались через 18 [12; 18] месяцев после завершающей ангиопластики легочной артерии.
Следует отметить, что 50% пациентов, на момент включения в исследование имели функциональный класс III, у 68% пациентов среднее ДЛА превышало 45 мм рт. ст., а у 31% пациентов ЛСС превышало 1100 дин c/см5 . Все эти данные указывают на тяжелый статус включенных в исследование пациентов.
При анализе данных выявлено достоверное улучшение всех гемодинамических и функциональных показателей через 2 месяца после окончательной процедуры ТЛА с сохранением достигнутых результатов в отдаленном периоде. Так медиана СДЛА исходно составляла 83,0 [73,2; 91,5] мм рт .ст., после серий ТЛА она снизилась до 55,0 [48,2; 69,6] мм рт. ст., а по прошествии 1 года незначительно выросла и составила 65,0 [53,5; 76,2] мм рт. ст. (р 0,001). Статистически значимым была разница СДЛА до проведения вмешательства со значениями после ТЛА (через 2 месяца) (р 0,001) и по прошествии одного года (в отдаленном периоде) (р=0,002), разницы между показателями после операции и в отдаленном периоде выявлено не было (р=0,4). Аналогичная картина была в показателях среднего ДЛА, ДДЛА, ЛСС, давления в ПП, дистанции в Т6МХ, уровню BNP и сатурации артериальной крови. Несмотря на прослеживающуюся положительную динамику, достоверной разницы в таких значимых показателях как уровень сатурации венозной крови и СИ выявлено не было (р=0,08; р=0,4), соответственно [78]. Подробная динамика основных гемодинамических и функциональных показателей представлена в таблице 12, рисунок 9.
При сравнении гемодинамических и клинических показателей через 2 месяца после окончательной ТЛА и данных амбулаторного визита - через 6 месяцев после завершающей ангиопластики легочной артерий, у 3 пациентов, которые ранее не получали патогенетическое лечение, отмечалось значимое ухудшение основных гемодинамических показателей (p 0,05), в связи с чем им была инициирована ЛАГ-специфическая терапия. В последующем, данные пациенты были переведены в группу комбинированного лечения, согласно дизайну исследования. Данные 3-х пациентов, которым по результатам амбулаторного визита была инициирована патогенетическая терапия ЛАГ представлены в Таблице 13.
Следует отметить, что у всех 3-х пациентов наблюдался хороший гемодинамический и функциональный ответ на вмешательство при оценке основных параметров через 2 месяца после заключительной ТЛА.
Детальное изучение историй болезни каждого пациента выявило, что пациент 1 длительное время (10 лет) страдал ХОБЛ на фоне длительного стажа курения. Других отличительных признаков не было.
Пациент 2 к амбулаторному визиту имел обострение ИБС, что потребовало проведения эндоваскулярного лечения крупной огибающей артерии. Также следует отметить, что у данного пациента присутствовал диагноз ХОБЛ на фоне профессионального заболевания (пневмокониоз).
Пациент 3 не имел какой-либо сопутствующей патологии или анатомо-физиологических особенностей, но отличался более выраженным поражением сосудов легких (в общей сложности 29 сегментарных и субсегментарных поражений), при медиане для общей группы 19 [14,0; 25,8]. При таком поражении пациенту были выполнены стандартные 6 этапов ТЛА с восстановлением кровотока в 8 сегментарных артериях.
Всем 3-м пациентам по результатам амбулаторного визита была инициирована ЛАГ- специфическая терапия. Оставшиеся пациенты (6 из 9) 67% продолжили наблюдение без сопутствующей ЛАГ-специфической терапии до наступления отдаленной точки.
При проведении корреляционного анализа выявлено, что изменения всех гемодинамических параметров имели сильные корреляции между собой. Помимо этого выявлены сильные корреляции между количеством пораженных артерий до ТЛА и степенью изменения СДЛА, срДЛА, ЛСС и сатурации артериальной крови (r=0,63; r=0,66; r=0,66; r=0,7), соответственно. Эти результаты свидетельствуют о влиянии исходного количества пораженных артерий на степень снижения основных гемодинамических показателей.
Такие же связи были показаны для значений Т6МХ и давления в ПП, изменения уровня BNP и дистанции в Т6МХ. Следует отметить, что все эти показатели в той или иной степени являются отражением функционального статуса пациента и выявленная связь вполне логична.
Тем не менее, многофакторный анализ значимых факторов, прогнозирующих эффективность вмешательства не выявил [78]. Подробно, корреляции между гемодинамическими и клиническими показателями представлены в таблице 14.
Динамика ЭКГ-показателей после процедура ТЛА
Помимо Эхо-Кг для оценки состояния правых камер сердца нами изучались результаты проведенной до и после ТЛА стандартной ЭКГ. Проводилась оценка следующих показателей: амплитуды зубцов R и S в отведениях V1, V5 и V6, амплитуда зубца P в отведении II, направленность и амплитуда зубца T в отведениях V1, V2 и V3, а также ЧСС и направленность ЭОС. Отдельно фиксировались такие показатели как: амплитуда зубца P в отведении II2,5мВ, зубца R в отведении V17мм, зубца S в отведении V12мм, зубца R в отведении V55мм, зубца S в отведении V57мм, отношение R/S в отведении V11, отношение R/S в отведении V51, амплитуда R в отведении avR 4мм, сумма амплитуды зубца R в отведении V1 и зубца S в отведении V510мм [79].
Изменения всех гемодинамических и функциональных показателей коррелировали с параметрами ЭКГ. Так улучшение среднего ДЛА сопровождалось уменьшением амплитуды зубца R в отведении V1 и уменьшением амплитуды зубца S в отведении V5. Также нормализация среднего ДЛА сопровождалась уменьшением ширины комплекса QRS и амплитуды зубца Р в отведении II [79].
Изменения функционального статуса пациентов коррелировали с уменьшением ЧСС и уменьшением ширины комплекса QRS. А в свою очередь улучшение СВ сопровождались уменьшением амплитуд зубца Р в отведении II и зубца S в отведении V5. Все выявленные достоверные корреляции представлены в Таблице 22.
В отдаленном периоде (спустя 18 [12; 18] месяцев после последней ТЛА) уменьшение суммы амплитуд зубцов R V1 и зубца S в V5 были индикаторами более высокого функционального статуса. При разделении пациентов на группы, у которых не нормализовалась и нормализовалась сумма амплитуд зубцов R V1 и S в V5 было показано, что у последних регистрируется достоверно большее снижение функционального класса (p=0,04) и достоверно более низкая одышка по шкале Борга (p=0,03) [79]. На Рисунке 15 показана динамика ЭКГ-показателей, характеризующих состояние правых камер сердца, до и через 18 [12; 18] месяцев после завершающей ТЛА.
Лечение неоперабельной ХТЭЛГ сложная, как для современного здравоохранения, так и для самого пациента задача. Развитие рефрактерной правожелудочковой хронической сердечной недостаточности неизбежная участь пациентов с высокой легочной гипертензией не получающих должного своевременного лечения.
Известно, что при неоперабельной ХТЭЛГ, которая встречается в 37% случаев, проведение радикального хирургического лечения – ТЭЭ технически не представляется возможным.
Большим скачком в лечении пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ стала разработка эффективных патогенетических препаратов, которые увеличивают выживаемость и замедляют прогрессирование заболевания, но в связи с отсутствием воздействия на первопричину прогрессирование заболевание более замедленно, но все же происходит. Также стоит отметить, что стоимость патогенетических препаратов, а также стационарное лечение пациентов в декомпенсацией сердечной недостаточность являются большим экономическим бременем для государства.
В 2013 году по результатам научных трудов японских ученых, в арсенале врачей занимающихся лечением пациентов с ХТЭЛГ появился новый метод лечения – транслюминальная баллонная ангиопластика легочных артерий. Однако из-за большого количества жизнеугрожающих осложнений на этапе разработки метода, внедрение его в повседневную практику произошло лишь в 2015 году.
В настоящей работе оценивались отдаленные результаты 100 транслюминальных баллонных легочных ангиопластик на 171 легочной артерии у 22 больных с неоперабельной формой ХТЭЛГ [78].
Нельзя не отметить, что анализ всех включенных пациентов на генетически обусловленную склонность к гиперкоагуляции выявил в той или иной степени значимые тромбофилии. Вмешательство показало высокий профиль безопасности и значимую гемодинамическую и функциональную эффективность (достоверное улучшение гемодинамического и функционального статуса больных, как непосредственно после вмешательства, так и в отдаленном периоде).