Содержание к диссертации
Введение
Глaвa 1 Обзор литeрaтуры 12
1.1 Соврeмeнныe прeдстaвлeния об эпидeмиологии острого коронaрного синдромa 12
1.2 Клинико-гемодинамические характеристики острого коронарного синдрома у пациентов различных возрастных групп 14
1.3 Факторы риска, ассоциированные с развитием острого коронарного синдрома у пациентов различных возрастных групп 18
1.4 Роль протромботических полиморфных вариантов генов в развитии острого коронарного синдрома 24
Глaвa 2 Мaтeриaл и мeтоды исслeдовaния 31
2.1 Клиничeскaя хaрaктeристикa больных 31
2.2 Мeтоды исслeдовaния 41
2.2.1 Общeклиничeскоe обслeдовaниe 41
2.2.2 Лaборaторныe мeтоды исслeдовaния 41
2.2.3 Инструмeнтaльныe мeтоды исслeдовaния 44
2.2.4 Стaтистичeскaя обрaботкa получeнных мaтeриaлов 46
Глaвa 3 Клинические особенности и aнгиогрaфичeскaя кaртинa коронaрного руслa у пaциeнтов с острым коронaрным синдромом молодого возрaстa 49
Глaвa 4 Частота протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови и генов фолатного цикла у пaциeнтов с острым коронарным синдромом молодого возрaстa 58
4.1 Взaимосвязь трaдиционных фaкторов рискa и протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови, генов фолатного цикла с рaзвитиeм острого коронaрного синдромa у обследованных пaциeнтов молодого возраста 65
Заключение 74
Выводы 82
Практические рекомендации 84
Список сокращений и условных обозначений 85
Список литературы 88
Список иллюстративного материала 109
Приложение А (справочное) Голландские критерии The Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) для определения вероятности семейной гиперхолестеринемии 111
- Факторы риска, ассоциированные с развитием острого коронарного синдрома у пациентов различных возрастных групп
- Клинические особенности и aнгиогрaфичeскaя кaртинa коронaрного руслa у пaциeнтов с острым коронaрным синдромом молодого возрaстa
- Частота протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови и генов фолатного цикла у пaциeнтов с острым коронарным синдромом молодого возрaстa
- Взaимосвязь трaдиционных фaкторов рискa и протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови, генов фолатного цикла с рaзвитиeм острого коронaрного синдромa у обследованных пaциeнтов молодого возраста
Факторы риска, ассоциированные с развитием острого коронарного синдрома у пациентов различных возрастных групп
По мере увеличения числа ФР увеличивается и частота ССЗ [30, 63]. Считается, что у большинства пациентов, перенесших ИМ в молодом возрасте, наблюдается хотя бы один идентифицируемый сердечно-сосудистый ФР [93, 143]. Среди особенностей течения ИМ у молодых пациентов можно отметить развитие заболевания на отягощенном анамнестическом фоне и при наличии широкой распространенности в этой популяции ФР ИБС [18]. Согласно данным исследования INTERHEART, частота встречаемости традиционных ФР у молодых пациентов гораздо выше по сравнению с пожилыми пациентами [157].
Стремительное «омолаживание» заболеваний, связанных с атеросклерозом, заставляют сосредоточить пристальное внимание на проблеме «критического» возраста начала профилактики ССЗ. Эффективность борьбы с ССЗ напрямую зависит от того, насколько своевременно и точно будут определены ФР, способствующие возникновению заболеваний сердца и сосудов, оценен этот риск, и как рано будет начата профилактика [16].
Пол. Фaктором рискa развития ИБС является мужской пол, особенно в возрастной группе до 45 лет [4, 75, 119, 143]. Сингапурский регистр ИМ за 65 лет показал, что у мужчин риск развития ИБС в 4 раза выше, чем у женщин. Низкая заболеваемость женщин этого возраста объясняется протективным действием циркулирующего в крови эстрогена на сосудистый эндотелий [91]. Эстрогены служат важными модуляторами обмена липидов, состояния эндотелия сосудистой стенки и регуляторами гомеостаза [84]. Согласно проведенным исследованиям, уменьшение содержания эстрогена у пациенток в менопаузе сопряжено с развитием эндотелиальной дисфункции и отложением липидов в сосудистой стенке, что с течением времени может привести к развитию атеросклероза [89]. В последнее время наблюдается увеличение ССЗ у женщин с сохранной менструальной функцией, что противоречит теории ангиопротективного действия эстрогенов [50]. Согласно некоторым данным, заместительная гормональная терапия не снижает частоту сердечных – сосудистых событий [99, 148]. При анализе более 1,6 млн женщин употребление этинилэстрадиола было связано с увеличением риска развития ИМ [124, 148].
Отягощенная наследственность по раннему развитию ССЗ. В достаточном количестве исследований установлено огромное значение семейного анамнеза как ФР ИБС [98]. Риск развития ИБС повышается в 1,5–1,7 раза в случае ранней манифестации ИБС или ССЗ у родственников первой степени родства (у мужчин 55лет и у женщин 65лет) [1]. Распространенность ИБС у пациентов с отягощенной наследственностью выше, чем у населения в целом (35 % против 14 %) [175]. Сравнивая пациентов с ИМ молодого и более старшего возраста, выяснилось, что именно у молодых пациентов чаще встречается отягощенный анамнез по ССЗ [104]. В результате исследования Marоszyska-Dmоch E. M. и Wоakоwska-Kapоn B. (2016) было показано, что в группе молодых пациентов с атеросклерозом коронарных артерий у 54,2 % была отягощенная наследственность по ССЗ [158]. В мировой литературе отмечается значимость этого ФР именно для молодых пациентов [75, 180].
Курение. Считается, что курение более чем в 2 раза увеличивает заболеваемость ИБС и на 70 % – летальность от этого заболевания [54]. Курение повышает адгезию и агрегацию тромбоцитов, увеличивая риск тромбоза. Оно также повреждает васкулярный эндотелий, ускоряя ход развития коронарного атеросклероза [121].
Именно курение является одним из самых важных модифицируемых ФР среди молодых пациентов с ИМ [50, 64, 143, 173, 192]. Распространенность курения у молодых людей в возрасте до 45 лет с ИБС составляет от 60 % до 90 %, по сравнению с 24 % до 56 % у пациентов старше 45 лет [78]. Также стоит отметить, что курение было распространенным среди молодых пациентов с ИМ в пять раз больше, чем у пациентов того же возраста, госпитализированных в больницу с несердечными жалобами [143]. Молодые женщины наиболее чувствительны к воздействию никотина [72]. Курение является более сильным ФР развития ИМ у женщин, чем у мужчин (относительный риск 3,3 против 1,9), и разница в риске еще больше у женщин в возрасте 45 лет (относительный риск 7,1 против 2,3) [153, 168]. Именно курение является провоцирующим ФР коронарной эрозии бляшек, которая является особенно распространенным механизмом ОКС у женщин [203].
Согласно проведенным исследованиям, в Китае и других странах, пациенты молодого возраста с острым ИМ в 70–90 % случаев – курильщики [14, 181]. Из молодых пациентов с ИМпST уровень курения был самым высоким [143]. В 5 раз чаще с ИМпST (p 0,0001) и 1,7 с ИМбпST (p = 0,0003), по сравнению с контрольной группой. При сравнении групп курильщиков в 2,2 раза чаще представляли ИМпST, по сравнению с ИМбпST (p 0,001) [51].
У молодого человека увеличивается риск будущих острых коронарных событий вследствие группы факторов: сочетания курения с дополнительными ФР – диабетом, гипертонией и ожирением [78]. Отмечено, что при прекращении курения уменьшаются рецидивирующие коронарные события. Так, Rea с соавт. представил в своем исследовании относительный риск 1,51 (95 % доверительный интервал 1,10–2,07) для рецидивирующих коронарных событий среди курильщиков, по сравнению с некурящими [143].
Таким образом, комплексная работа пациентов и медицинских работников заключается в прекращении курения, в том числе вследствие реализации разного рода стратегий, включая консультирование, персонализированный рецепт и управление сопутствующими психическими заболеваниями [85].
Артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия (АГ) сегодня является одной из проблем, к которой проявляется пристальное внимание, вследствие большой частоты тяжелых осложнений (инсульта, ИМ, сердечной и почечной недостаточности), определяющих высокий уровень ССЗ и смертности [82, 106, 131, 140].
Стоит отметить, что у молодых пациентов достаточно трудно оценить точную распространенность АГ, так как имеющиеся данные в значительной степени различаются по возрастным классам, этнической принадлежности и др. [136]. При этом показано, что один молодой взрослый из пяти страдает АГ [136]. Согласно исследованию, проведенному Н. Т. Ватутиным, Е. В. Склянной (2017), распространенность АГ среди лиц молодого возраста составляет 14,2 %, отдельно среди мужчин наблюдается значительно более высокая распространенность АГ (22,2 %), чем среди женщин (4,5 %), р 0,05 [12]. В США, в исследовании Natiоnal Lоngitudinal Study оf Adоlescent Health to Adult Health около 19 % из 14 тыс. участников были пациенты с АГ в возрасте 24–32 лет [94]. Данные результаты не соответствовали результатам Natiоnal Health and Nutritiоn Examinatiоn survey (NHANES), где гипертоническая болезнь (ГБ) была только у 4 % молодых людей [136]. Распространенность АГ в когорте 1 464 африканских индивидуалов была по оценкам – 8,5 % для женщин и 21,2 % для мужчин в возрасте от 18 до 40 лет [138]. Согласно информации зарубежных авторов, АГ встречается гораздо реже у молодых пациентов, перенесших ОКС, чем у пожилых [76, 158, 195].
Таким образом, строгий контроль артериального давления (АД) является важной стратегией профилактики и лечения ОКС в молодой популяции [137].
Сахарный диабет. Стоит отметить, что ССЗ встречаются в 2–5 раз чаще у лиц, страдающих сахарным диабетом [1]. Каждое процентное увеличение гликированного гемоглобина увеличивает относительный риск развития ССЗ на 18 % [125]. Именно СД является причиной повышения уровня заболеваемости и смертности от ССЗ, причем это происходит в более раннем возрасте и с более высокой скоростью, чем в группе не страдающих диабетом [88]. Повышение риска развития сердечно-сосудистых поражений при СД 2 типа в 50 % случаев объясняется большей частотой и выраженностью традиционных ФР у больных СД [14]. У пациентов с СД 2 типа особенно быстро происходит прогрессирование атеросклеротического процесса, а поражение миокарда в результате ИМ более обширное, чем у пациентов без диабета, в связи с чем связана большая частота осложнений ИМ [8, 31].
В мире, по данным на 2013 год, число пациентов с ИБС в сочетании с СД оценивалось примерно в 382 млн человек, взрослые составляли 8,30 % всех случаев, при этом, прогнозируется повышение этого значения в два раза в течение следующего десятилетия [126].
По данным исследования Marоszyska-Dmоch E .M. и Wоakоwska-Kapоn B. (2016), СД был только у 6,1 % пациентов молодого возраста и, как правило, был связан с многососудистым поражением [158]. По информации Zimmerman с соавт., СД встречался у 3 % мужчин с ИМ в возрасте 35 лет (n = 294) и у 9 % женщин с ИМ в возрасте 45 лет (n = 210) [129]. Исследование INTERHEART, глобальное исследование по контролю случаев заболевания среди более чем 27 000 участников, показало, что у женщин с диабетом вероятность развития ИМ в 4,3 раза выше, чем у женщин без диабета [168].
У представительниц женского пола СД в большей степени ассоциирован с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии, нежели у мужчин [147, 189]. По некоторым данным, несмотря на то, что диабет является важным ФР развития коронарных заболеваний, его заболеваемость не была значительно выше у пациентов молодого возраста с ИМпST. Тем не менее, во многих исследованиях отмечено, что у пациентов с острым ИМ, не страдающих диабетом, повышается уровень сахара в крови, снижается толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину [75].
Клинические особенности и aнгиогрaфичeскaя кaртинa коронaрного руслa у пaциeнтов с острым коронaрным синдромом молодого возрaстa
Большинство из обследованных пациентов молодого возраста – 259 человек (86,6 %) были мужчины, что оказалось статистически значимо больше, чем в группе сравнения – 101 (57,7 %), р 0,001. Женщин с ОКС молодого возраста было меньше, чем старшего – 40 (13,4 %) против 74 (42,3 %), р 0,001 соответственно.
По преобладанию варианта ОКС группы не различались. Чаще, независимо от возраста, диагностировался ИМ: у 230 (76,9 %) молодых пациентов и 126 (72 %), р = 0,277 пациентов старшего возраста. Нестабильная стенокардия выявлена у 69 (23,1 %) больных основной группы и у 49 (28 %) пациентов группы сравнения (р = 0,277). В группе молодого возраста ИМпST диагностирован у 61 % пациентов, в группе сравнения у 60,3 % пациентов, р = 0,945, ИМбпST – у 89 (39 %) пациентов основной группы и 50 (39,7 %), р = 0,945 группы сравнения. Чаще всего у пациентов как молодого, так и старшего возраста, развивался Q волновой ИМ – 76,9 % и 69,8 %, р = 0,179, соответственно. Не Q ИМ был диагностирован у 53 (23,1 %) пациентов основной группы и 38 (30,2 %), р = 0,179 группы сравнения (рисунок 4).
У молодых пациентов чаще, чем в старшей возрастной группе диагностирован ИМ передней (137 (59,5 %) и 46 (36,5 %), р 0,001) и нижней локализации (46 (20 %) и 14 (11,1 %), р = 0,046, соответственно). Задних ИМ было статистически значимо меньше в группе пациентов молодого возраста – 21 (9,1 %) против 55 (43,7 %), (р 0,001) соответственно. Различий между группами по ИМ неуточненной локализации не было выявлено – 17 (7,3 %) пациентов в возрасте от 25 до 44 лет и 11 (8,7 %), р = 0,808 пациентов старшего возраста. Высокий боковой ИМ встречался реже и был диагностирован у 9 (3,9 %) молодых пациентов, в группе сравнения данной локализации не наблюдалось, р = 0,058 (рисунок 5).
Далее нами проанализированы варианты и частота развившихся осложнений ИМ в обследованных группах пациентов. У большинства пациентов молодого возраста – 87,4 % признаков ОСН не было выявлено, в более старшей возрастной группе таких пациентов с ОСН на уровне Killiр I было статистически значимо меньше – 78,5 %, р = 0,042. В обеих группах с ОКС было по несколько пациентов с различными стадиями ОСН. У 7,3 % пациентов молодого возраста и у 14,3 %, р = 0,057 старшего возраста диагностирован Killip II. Отек легких (Killip III) диагностирован у 3,4 % молодых больных и у 1,6 %, р = 0,486 пациентов старшего возраста. Кардиогенный шок (Killip IV) выявлен у 1,7 % пациентов основной группы и у 5,6 % пациентов группы сравнения, р = 0,095. По количеству ИМ, осложненных острой аневризмой ЛЖ достоверных различий между группами не выявлено (р = 0,682). Пациенты молодого возраста реже, чем лица старшего возраста, имели постинфарктную стенокардию – 9,1 % против 25,4 %, р 0,001. Нарушения ритма и проводимости были диагностированы у несколько большего числа пациентов среднего и пожилого возраста, статистически значимые различия были только для преходящей синоатриальной блокады 3 степени (0,4 % в основной группе и у 4,8 % группы сравнения, р = 0,016). По количеству пациентов с частой желудочковой экстрасистолией, фибрилляцией желудочков, преходящей атриовентрикулярной блокадой 2 степени, атриовентрикулярной блокадой 3 степени, остро возникшей полной блокадой правой ножки пучка Гиса различий между группами не было. Делириозное нарушение сознания в остром периоде встречалось гораздо чаще у пациентов старшей возрастной группы (р 0,001). За период госпитализации у одного (0,4 %) пациента основной группы и у трех (2,4 %) (р = 0,254) группы сравнения произошел тромбоз стента. Статистически значимых различий по частоте встречаемости рецидивов ИМ между группами не было (р = 0,212) (таблица 6).
Всем обследованным пациентам была выполнена КАГ. В результате чего выявлено, что у молодых пациентов чаще, чем в старшей возрастной группе, встречается однососудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий – 167 (55,8 %) против 35 (20 %), р 0,001 соответственно. Патологии двух сосудов было меньше в основной группе пациентов, чем в группе сравнения – 64 (21,4 %) против 57 (32,6 %), р = 0,010 соответственно. Многососудистый характер поражения коронарного русла диагностирован у 30 (10 %) пациентов молодого возраста, что было статистически значимо меньше, чем в старшей возрастной группе – 78 (44,5 %), р 0,001. У 24 (8,0 %) молодых пациентов и у 5 (2,9 %) пациентов старшего возраста, р = 0,039, обструктивного поражения коронарного русла не выявлено. В первой группе пациентов у 12 (4 %) человек диагностирован тромбоз коронарных артерий (р = 0,017), а в двух случаях (0,6 %) выявлен спазм инфаркт-связанной артерии (р = 0,726), в группе возрастных пациентов вышеуказанных патологических изменений коронарных артерий не выявлено (рисунок 6).
Поражение ПНА имело превалирующие значение в обследованных группах и диагностировано у 172 (53,6 %) молодых пациентов и у 101 пациента (57,7 %), р = 0,955 старшего возраста. Поражение СтЛКА у молодых встречалось реже, чем в старшей возрастной группе – 10 (3,1 %) против 16 (9,1 %), р = 0,014. Значимых различий между группами по частоте поражения ПКА не наблюдалось у 75 (23,4 %) молодых пациентов и 55 (31,4 %), р = 0,165 в старшей возрастной группе. Патологию ОА чаще имели лица старшего возраста: 84 (48 %) и 64 (19,9 %), р 0,001, соответственно. Два (0,6 %) пациента первой группы и 14 (8 %), р 0,001 пациентов группы сравнения имели дистальный тип поражения коронарного русла (рисунок 7).
Реперфузионная терапия проведена 73,9 % пациентам основной группы и 70,3 % группы сравнения, р = 0,233. Большинству выполнено первичное ЧКВ (65,8 % лиц молодого возраста и 58,9 % пациентов старшей группы, р = 0,09). Тромболитическая терапия у пациентов с ИМпST проведена у 39,7 % основной группы и 17,7 % группы сравнения, р = 0,879. На экстренное КШ направлены 1 % больных моложе 45 лет и 11,4 % возрастных пациентов, р 0,001. Консервативная тактика ведения применялась у 26,1 % молодых и 29,7 % возрастных пациентов, р = 0,743 (таблица 7).
Далее были сопоставлены структурно-функциональные параметры сердца у пациентов с ИМ (таблица 8). ФВ в группе молодых составила 60,2 % ± 0,5 %, в группе лиц старшего возраста - 56,74 % ± 0,62 %, р 0,001. По частоте систолической дисфунции статистических различий между группами не было выявлено (р = 0,9). Пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ было больше в старшей возрастной группе, чем в группе молодых - 17,1 % против 43,4 %, р 0,001. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) диагностирована у 23,1 % молодых людей и 57,1 % пациентов группы сравнения, р 0,001. Так средний показатель ИММЛЖ у молодых пациентов был меньше, чем у пациентов более старшего возраста (114,0 ± 1,0) г/м2 против (129,0 ± 3,2) г/м2, р = 0,005 соответственно). Показатели КДР, КСР, левого предсердия (ЛП), МЖП и ЗСЛЖ были статистически значимо выше у пациентов старшего возраста (54,3 мм ± 0,2 мм против 45,7 мм ± 0,3 мм, р 0,001; 39,9 мм ± 0,3 мм против 37,0 мм ± 0,4 мм, р = 0,001; 47,1 мм ± 0,7 мм против 45,0 мм ± 0,5 мм, р = 0,05; 10,76 мм ± 0,12 мм против 9,46 мм ± 0,11 мм, р 0,001; 10,98 мм ± 0,18 мм против 10,38 мм ± 0,09 мм, р = 0,001 соответственно), чем в группе молодых. Гипокинезы одного сегмента чаще встречались у пациентов основной группы, чем в группе сравнения (52,5 % против 25,7 %, р 0,001 соответственно). Напротив, гипокинезы двух и более сегментов чаще имелись в группе возрастных пациентов, чем в группе молодых – 40 % против 13 %, р 0,001 соответственно.
Частота протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови и генов фолатного цикла у пaциeнтов с острым коронарным синдромом молодого возрaстa
Части из обследованных молодых пaциeнтов с ОКС (n = 116) и группы контроля (n = 53) проведен молекулярно-генетический анализ протромботических полиморфизмов генов системы гемостаза: полиморфного варианта фактора II протромбина (G20210A), полиморфного варианта гена фактора V (G1691A) и полиморфного гена фермента фолатного метаболизма MTHFR (C677T). Сравнительный анализ генотипов генов FII, FV и MTHFR в группах с ОКС и здоровых индивидуумов представлен в таблице 9.
На следующем этапе проводился расчет частоты аллелей изучаемых полиморфизмов генов фактора II (G20210A), фактора V (G1691A) и гена MTHFR (C677T) у молодых пациентов с ОКС игруппы контроля. В результате исследования выявили, что частота минорного аллеля А гена 20210 FII (р = 0,019), частота минорного аллеля А гена 1691 FV (р = 0,006) и частота минорного аллеля Т гена С677Т MTHFR (р = 0,002) статистически значимо чаще встречалась в группе пациентов с ОКС. По другим исследованным частотам аллелей достоверных различий между группами не определялось (таблица 10).
В результате анализа установлено, что в группе пациентов с ОКС, гетерозиготный полиморфизм 20210 GA гена FII определялся у 6,9 % больных, гомозиготный – у 1,7 %. В группе контроля гетерозиготных и гомозиготных полиморфизмов 20210 GA гена FII обнаружено не было. Гетерозиготный полиморфный вариант гена FV Лейден диагностирован у 14,7 % больных с ОКС и 7,4 % здоровых добровольцев, гомозиготный полиморфизм 1691 АА гена FV обнаружен у 3,4 % пациентов группы ОКС, у здоровых молодых людей данного полиморфизма не было. Гетерозиготный полиморфизм 677 гена MTHFR диагностирован у 37,1 % пациентов с ОКС и у 20,7 % здоровых добровольцев, гомозиготный полиморфизм 677 гена MTHFR выявлен у 11,2 % больных и 5,7 % здоровых молодых людей.
Распределение частот аллелей и генотипов в изученных генах факторов свертывания крови и гена фолатного метаболизма у пациентов с ОКС проверено на соответствие равновесию Харди – Вайнберга. Выявлено, что распределение двух генотипов генов системы гемостаза G20210A гена FII (2 = 10,2301; р = 0,0013) и G1691A гена FV (2 = 6,56337; р = 0,0104) имеет отклонение от канонического распределения. Для генотипа С677Т гена MTHFR (2 = 1,4814; р = 0,2235) отклонения от распределения Харди – Вайнберга не выявлено (таблица 11).
Из представленной таблицы 11 следует, что наблюдаемое распределение генотипа 20210 GA гена FII значимо снижено, по сравнению с ожидаемым, тогда как фактическое распределение генотипа 20210 АA гена FII повышено (2 = 10,2301, p = 0,0013). Наблюдаемое распределение генотипа 1691 GA гена FV значимо снижено, по сравнению с ожидаемым, тогда как фактическое распределение генотипа 1691 АA гена FV повышено (2 = 6,56337, p = 0,0104). Наблюдаемое распределение генотипа 677 CT гена MTHFR снижено, по сравнению с ожидаемым, тогда как фактическое распределение генотипа 677 ТT гена MTHFR повышено (2 = 1,4814, p = 0,2235).
При изучении распределения частот аллелей и генотипов протромботических полиморфных вариантов генов на соответствие закону Харди – Вайнберга в контрольной группе пациентов определено соответствие каноническому распределению (таблица 12).
Один полиморфизм диагностирован у 68 (58,6 %) пациентов с ОКС и 16 (30,2 %) здоровых лиц молодого возраста (р = 0,716). Два полиморфизма встречались у 19 (16,4 %) больных и 1 (1,9 %) (р = 0,014) здорового человека. Наиболее часто встречающиеся сочетания полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла представлены в таблице 13.
Таким образом, зафиксировано, что частота минорного аллеля А гена 20210 FII, частота минорного аллеля А гена 1691 FV и частота минорного аллеля Т гена С677Т MTHFR достоверно чаще определялась в группе пациентов с ОКС. Установлено отклонение от равновесия Харди – Вайнберга в группе пациентов с ОКС по частотам генотипов генов системы гемостаза G20210A гена FII и G1691A гена FV. Встречаемость двух полиморфизмов у пациентов с ОКС выявлена чаще, по сравнению с контрольной группой (р = 0,014).
Пaциeнты основной группы, обслeдовaнныe нa полиморфизмы (n = 116), были рaздeлeны нa двe группы: одну группу состaвили пaциeнты с выявлeнными полиморфизмaми в гeнaх (n = 81), другую группу – пaциeнты с отсутствиeм полиморфизмов (n = 35). В дaнных группaх были проaнaлизировaны чaстотa встрeчaeмости трaдиционных ФР и их комбинaции с полиморфизмами в сопостaвлeнии с особeнностями aнгиогрaфичeской кaртины коронaрного руслa.
В группe пaциeнтов с диaгностировaнными полиморфизмaми в гeнaх по рeзультaтaм КAГ у 61 (75,3 %) больного выявлeно aтeросклeротичeкоe порaжeниe коронaрного руслa, 14 (17,3 %) пaциeнтов обструктивного поражения коронaрных aртeрий нe имели, у 6 (7,4 %) больных опрeдeлялся тромбоз коронарных артерий. У 35 (30,8 %) больных с ОКС изучaeмых полиморфизмов нe обнaружeно. В данной группе пациентов по результатам КАГ в 100 % случаях диагностирован атеросклероз коронарных артерий (таблица 14).
Взaимосвязь трaдиционных фaкторов рискa и протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови, генов фолатного цикла с рaзвитиeм острого коронaрного синдромa у обследованных пaциeнтов молодого возраста
Выявление предикторов ОКС проводилось построением моделей логистических регрессий. Построением однофакторных моделей выявлялись отдельные предикторы ОКС. Перед построением многофакторных моделей выявлялись коллинеарные коварианты путем расчета коэффициентов корреляции Пирсона. Из исходных многофакторных моделей, включающих коварианты с достигнутым уровнем значимости p 0,300 в однофакторных моделях, для дополнительного контроля методами прямого и обратного шага по информационному критерию Акаике (AIC) строились оптимальные модели многофакторной логистической регрессии. Модели прямого и обратного шага совпали. Для формулы многофакторной модели логистической регрессии методами ROC-анализа рассчитывался наилучший, с точки зрения отношения чувствительности и специфичности, порог отсечения вероятности ОКС и оценивались c построением 95 % доверительных интервалов качественные прогностические показатели: чувствительность (sensitivity), специфичность (specificity), частота случаев метода (apparent prevalence), фактическая частота случаев (true prevalence), положительная прогностическая ценность (positive predictive value), отрицательное прогностическое значение (negative predictive value), положительное и отрицательное отношения правдоподобия (positive likelihood ratio, negatuive likelihood ratio).
Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05, то есть различие считалось статистически значимым, если p 0,05. Нижняя граница доказательной мощности бралась равной 80 %.
В таблице 16 приведены значения показателей исследуемых групп пациентов.
В результате проведения однофакторного корреляционного анализа выявлены наиболее значимые отдельные факторы риска, ассоциированные с развитием ОКС у пациентов молодого возраста, такими факторами явились курение (увеличивает риск развития ОКС в 4,71 [2,37; 9,65] раза (p 0,001), избыточная масса тела/ожирение в 3,59 [1,81; 7,26] раза (p 0,001); повышение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л увеличивает риск развития ОКС в 3,05 [1,97; 5,05] раза (p 0,001), повышение ХС на 1 ммоль/л увеличивает риск в 1,61 [1,19; 2,26] раза (p = 0,004). Определено, что генотип C/Т гена MTHFR увеличивает риск развития ОКС в 2,25 [1,08; 5,01] раза (p = 0,037). Напротив, факторами уменьшающими риск развития ОКС были: генотип С/С гена MTHFR (уменьшает вероятность развития ОКС в 0,38 [0,18; 0,77] раза (p = 0,008); генотип G/G гена FV в 0,18 [0,03; 0,64] раза (p = 0,023); повышение ХС ЛПВП на 1 ммоль/л уменьшает риск развития ОКС в 0,09 [0,03; 0,25] раза (p 0,001).
На следующем этапе в результате построения многофакторной модели логистической регрессии выявлено, что наиболее неблагоприятными предикторами развития ОКС являются сочетание курения (увеличивает риск возникновения ОКС в 4,57 [2,1; 10,44] раза (p 0,001), ХС ЛПНП (повышение на 1 ммоль/л увеличивает риск в 3,19 [1,93; 5,71] раза (p 0,001) с наличием генотипа G/А гена FV (увеличивает риск в 0,18 [0,03; 0,72] раза (p = 0,032). Модели логистической регрессии представлены в таблице 17.
Чувствительность ROC-модели (для истинно положительных результатов классификации – наличие ОКС) составляет 78,4 %, специфичность (доля истинно отрицательных результатов классификации – отсутствие ОКС) составляет 75,5 %, что является хорошим результатом, так как больше 70 %. Порог отсечения риска (вероятности) развития ОКС– 66 %. Пациентов с риском ОКС, согласно формуле больше 66 %, считали больными ОКС, иначе – без ОКС. На рисунке 8 представлена RОС-кривая формулы риска. Прогностические характеристики формулы риска представлены в таблицах 18 и 19.
Таким образом, на основании проведенного молекулярно-генетического обследования, у молодых пациентов с острым коронарным синдромом полиморфизмы в генах диагностированы у 75 %. Выявлено, что частота минорного аллеля А гена 20210 FII, частота минорного аллеля А гена 1691 FV и частота минорного аллеля Т гена С677Т MTHFR чаще определялась в группе пациентов с острым коронарныи синдромом. Установлено отклонение от равновесия Харди – Вайнберга в группе пациентов с острым коронарным синдромом по частотам генотипов генов системы гемостаза G20210A гена FII и G1691A гена FV. Встречаемость двух полиморфизмов у пациентов с острым коронарным синдромом выявлена чаще, по сравнению с контрольной группой (р = 0,014).
У 17,3 % обследованных нами пациентов с инфарктом миокарда молодого возраста и установленными полиморфизмами в генах коронарные артерии были без обструктивного поражения, у 7,4 % больных на ангиографии определялся тромбоз коронарной артерии. Причем, при тромбозе, пациенты с диагностированными полиморфизмами в генах в 100 % случаев были курильщиками. Довольно часто у пациентов с полиморфизмами в генах и без обструктивного поражения коронарного русла была отягощенная наследственность по раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний.
В результате проведения однофакторного регрессионного анализа выявлены наиболее значимые отдельные факторы риска развития острого коронарного синдрома у пациентов молодого возраста, такими факторами явились курение, избыточная масса тела/ожирение, повышение уровня ХС ЛПНП, ХС, генотип C/Т гена MTHFR. Напротив, факторами, уменьшающими риск развития острого коронарного синдрома были: генотип С/С гена MTHFR, генотип G/G гена FV, повышение уровня ХС ЛПВП.
По данным многофакторного анализа, сочетание факта курения, повышенного уровня ХС ЛПНП и наличие гетерозиготного полиморфизма 1691 GA гена FV являются факторами риска в большей степени ассоциированными с развитием острого коронарного синдрома у обследованных пациентов молодого возраста. Подобных аналитических результатов в настоящее время в доступных литературных источниках нет.
Согласно полученной оптимальной многофакторной модели логистической регрессии получена формула (чувствительность 78,4 %, специфичность 75,5 %, порог отсечения 66 %) для определения вероятности развития острого коронарного синдрома, включающая в себя факт курения, уровень ХС ЛПНП, наличие гетерозиготного полиморфизма 1691 GA гена FV и генотипа 677 CС гена MTHFR.